Раздел медицины:
Онкология

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

2313 0
О гормональной регуляции простаты известно уже более 100 лет, начиная с классических работ А.Т. Cabot (1896) и W, White (1904), а гормональное лечение рака простаты проводится уже более 60 лет благодаря результатам, полученным С.В. Huggins и Ch. Hodges (1941).

Факты, обнаруженные этими и последующими авторами, легли в основу концепции, согласно которой тестостерон долгие годы рассматривался как «топливо для опухоли», и направили урологию в сторону применения кастрации, что отразилось в развитии андрогенной депривации с целью лечения рака предстательной железы (РПЖ).

Гормональная терапия является паллиативным лечением и позволяет добиться объективного и субъективного ответа у 60-80% всех первичных пациентов.

Однако гормональная чувствительность опухоли сохраняется в течение 18-24 мес и рано или поздно практически у всех пациентов развивается резистентность к гормональной терапии, продолжительность жизни при этом составляет от 7 до 16 мес.

Традиционно считалось, что у больного имеется гормонорезистентный рак простаты (ГРРП), если у него наблюдается клиническая прогрессия или повышение простатспецифического антигена (ПСА) при адекватной андрогенной депривации (АД). Однако более обоснованно говорить о гормонорезистентности можно лишь в том случае, когда опухоль не реагирует на гормональную терапию II линии (отмену антиандрогенов, антиандрогены II линии, эстрогены, кетоконазол и т.п.) в течение 4 нед. За годы клинических испытаний была выработана серия согласованных критериев, которые помогли стандартизировать концепцию ГРРП.

В настоящее время прогрессия во время гормональной терапии признается при возникновении новых метастазов в кости, мягкие ткани или лимфатические узлы и также гормон рефрактерности определяется при:

• Кастрационный уровень тестостерона в сыворотке крови (<1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).

• Три последовательных повышения уровня ПСА, определенных с разницей минимум в 1 нед, из них 2 повышения на 50% выше надира, с последним уровнем ПСА >2 нг/мл.

• Отмена антиандрогенов или по крайней мере одна иная модификация гормонального лечения в течение 4 нед.

• Продолжающийся рост уровня ПСА, несмотря на последующие модификации гормонального лечения.

Гормонорезистентный рак простаты имеет значительную гетерогенность, что делает необходимым оценивать прогностические факторы для разделения пациентов на группы риска. Это позволяет выбрать наиболее подходящее лечение для каждого больного, что особенно важно в связи с постоянным ростом количества терапевтических подходов. По данным ряда современных авторов, применимы несколько прогностических показателей: уровень активности пациента по шкале ECOG, уровень гемоглобина, лактатдегидрогеназа, уровень простатспецифического антигена, снижение массы тела, количество костных метастазов и маркеры нейроэндокринной дифференцировки.

Уровень активности пациента

Наиболее широко используемыми шкалами для оценки активности пациента является шкала ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) с оценками от 0 до 5 (где 0 — наилучший показатель активности) и шкала Карновского (Karnofsky) с оценками от 0 до 100% (где 100% — наилучший уровень здоровья). Самый плохой прогноз наблюдается у больных ГРРП при ECOG <2 или Karnofsky <80%. Недостаток оценки активности заключается в ее субъективности.

Гемоглобин

Несмотря на то что при гормональной терапии часто происходит снижение гемоглобина на 15%, уровни его менее 100-120 г/л статистически значимо связаны с плохим прогнозом. Снижение гемоглобина ниже 120 г/л, сочетающееся с уровнем ПСА выше 100 нг/мл, коррелирует с плохой выживаемостью. Низкий уровень гемоглобина также является значимым прогностическим фактором, если он сочетается с низкой оценкой по шкале ECOG. Негативное влияние снижения гемоглобина связано с влиянием костных метастазов на костный мозг, а степень анемии приблизительно соответствует объему метастатического поражения костей.

Лактатдегидрогеназа

Фермент лактатдегидрогеназа (ЛДГ) синтезируется в различных органах и тканях, главным образом печенью. Считается маркером висцеральных метастазов и повышается при возникновении очагов (и не только в печени). Повышение уровня ЛДГ связано с плохим прогнозом.

Уровень ПСА

В настоящее время не существует единого мнения о прогностической значимости уровня ПСА при ГРРП. Показано, что экспрессия ПСА у пациентов с ГРРП ниже, чем у больных с гормоночувствительной опухолью, и не коррелирует с уровнем клеточной пролиферации. Попытки определить уровень ПСА, связанный с плохим прогнозом, не увенчались успехом. Тем не менее пациенты с ГРРП и уровнем ПСА выше 100-150 нг/мл показывают худшую выживаемость, и этот показатель еще хуже, если такой уровень сочетается со снижением гемоглобина менее 120 г/л. Также было показано, что время удвоения простатспецифического антигена более 80 дней ассоциируется с лучшим лечебным эффектом.

Снижение массы тела также изучалось некоторыми исследователями, однако дискриминационный уровень этого показателя пока не определен.

Определение количества костных метастазов, остеосцинтиграфии или уровня щелочной фосфатазы также представляет определенный интерес в качестве оценки распространенности заболевания, однако трудно сделать какие-либо определенные выводы из-за большой разнородности изучаемых переменных.

Также были неоднократно описаны молекулярные факторы риска, такие, например, как маркеры нейроэндокринной дифференцировки, которые связаны со способностью андроген-независимого роста опухоли.

Кроме того, было показано, что повышение экспрессии андрогенного рецептора в биоптатах простаты пациентов с прогрессией заболевания связано с лучшим ответом на лечение препаратами II линии.

Оценка эффективности лечения ГРРП

Классические критерии частоты полного ответа, частичного ответа, стабилизации заболевания и прогрессирования плохо применимы при ГРРП. Дело в том, что от 80 до 90% пациентов с ГРРП не имеют очагов, которые могут быть измерены в двух направлениях существующими диагностическими тестами. Наиболее частые костные метастазы также не всегда могут быть подсчитаны.

Кроме того, субъективность интерпретации данных исследований привела к тому, что костные метастазы не приняты в качестве показателя степени клинической эффективности терапии. Эти особенности ГРРП делают необходимым использование в качестве показателей эффективности лечения уровень ПСА, симптомы заболевания и, если есть такая возможность, измерение метастатических очагов.

Изменения уровня ПСА

Лучшая выживаемость наблюдается у больных ГРРП со снижением в результате лечения уровня ПСА до 50% наибольшего наблюдаемого уровня. Такое снижение ПСА на 50% от наибольшего наблюдаемого уровня в настоящее время считается критерием для ответа при сохранении этого уровня в течение 4 нед после первой регистрации. Несмотря на это, роль ПСА как маркера регрессии пока остается спорной.

В исследованиях пациентов с ГРРП и возможностью измерения метастазов снижение ПСА на 50% и больше коррелировало с частотой уменьшения измеряемых метастазов лишь в 68% случаев. Следовательно, снижение ПСА не всегда сопровождается уменьшением активности опухоли. Общепризнано тем не менее, что уменьшение уровня простатспецифического антигена сочетается с некоторыми биологическими эффектами и представляется полезным использование этого показателя для оценки эффективности новых препаратов.

Уменьшение размеров измеряемых метастазов

Измеряемые метастазы — те, которые могут быть определены традиционными рентгенологическими методами. Полный ответ (регрессия) на лечение определяется полным исчезновением оцениваемых очагов. Частичный ответ определяется как уменьшение по меньшей мере на 30% суммы первоначальных наибольших диаметров измеряемых метастазов, а прогрессия — как увеличение указанных показателей на 20% и более или появление новых.

Кроме появления новых измеряемых метастатических очагов, в последних исследованиях прогрессирование заболевания было определено как увеличение ПСА на 25% долечебного уровня (но не менее чем до 5 нг/мл). а для больных с уменьшением ПСА в течение лечения — как увеличение на 25% выше достигнутого наименьшего уровня (однако также не менее чем до 5 нг/мл).

Если повышение уровня ПСА наблюдается у больного во время гормональной терапии, необходимо убедиться, что тестостерон сыворотки крови находится на кастрационном уровне. Однако, несмотря на проведенную орхидэктомию, до 11% пациентов имеют уровни тестостерона выше необходимого.

Качество жизни

Улучшение показателя качества жизни с контролированием боли и симптомов приобретает большое значение при лечении ГРРП. Основными инструментами, используемыми для оценки изменений в качестве жизни, являются опросники.

Вопрос, который необходимо решить при лечении ГРРП, — нужно ли продолжать гормональную терапию? Большинство авторов рекомендуют продолжать андрогенную депривацию, несмотря на относительно незначительные преимущества такого лечения. Их мнение основано на том факте, что. как было показано, назначение андрогенов пациентам с метастатическим РПЖ стимулирует рост опухоли. Прекращение андрогенной депривации у больных ГРРП могло бы индуцировать рост опухоли из-за возможного присутствия в ней сохранившихся гормоночувствительных клеток. Будущие исследования должны ответить на этот вопрос, поскольку он имеет важное экономическое значение.

Гормональная терапия II линии

Отмена антиандрогенов

Как правило, большинство пациентов с ГРРП получали антиандрогены или в составе максимальной андрогенной блокады (МАБ: медикаментозная или хирургическая кастрация + антиандроген), или вслед за монотерапией (МТ: медикаментозная или хирургическая кастрация без применения антиандрогенов). В настоящее время считается, что первым шагом у больных с повышением уровня ПСА на фоне андрогенной депривации, включающей антиандрогены, является их отмена.

Этот маневр вызывает снижение уровня ПСА более чем на 50% у 11-40% пациентов, причем этот эффект сохраняется в течение 4-6 мес. Такое снижение уровня ПСА иногда сопровождается субъективным и симптоматическим улучшением. Эффект отмены антиандрогенов (OA) первоначально отмечен для флутамида, однако позже также был описан для бикалутамида, нилутамида, мегестрола ацетата и даже для диэтилстилбестрола.

Длительность предшествующей андрогенной депривации представляется наиболее полезным показателем, предсказывающим ответ на этот способ лечения, хотя описан эффект у пациентов, получавших антиандрогены в течение всего лишь 2 мес. Трудно предположить реальную эффективность OA при лечении ГРРП, поскольку разные исследования включали различные режимы андрогенной депривации, что вносит путаницу в оценку. Не доказано, что OA увеличивает выживаемость и, судя по всем)', она не может служить прогностическим фактором дня прогнозирования ответа на другие последующие режимы гормональной терапии.

Однако при прогрессировании ГРРП после андрогенной депривации должна быть осуществлена попытка OA. Это должно быть выполнено в первую очередь, чтобы не затушевать эффективность последующей лекарственной терапии. Представляется, что механизм, ответственный за этот феномен, — появление мутаций андрогенного рецептора, что приводит к извращению их действия: антиандрогены начинают стимулировать рецепторы вместо их блокировки.

Отсроченная терапия антиандрогенами

Пациенты с распространенным раком предстательной железы, который прогрессирует на фоне кастрации, могут выиграть от назначения антиандрогенов. Значимое уменьшение уровня ПСА происходит в более чем 50% случаев, а симптоматическое улучшение наблюдается у 23% больных. Ответ на отмену антиандрогенов после того, как они использовались в качестве препаратов II линии, всегда хуже, чем в тех случаях, когда они применялись изначально.

Смена антиандрогенов

Несмотря на сходство антиандрогенов, было доказано, что они могут действовать различно на уровне андрогенного рецептора. Это может быть причиной отсутствия перекрестной резистентности и привести к эффективности замены антиандрогенов. Показано, что высокая доза бикалутамида (150-200 мг/сут) вызывает снижение ПСА у 22-38% больных, особенно у тех, кто прежде получал флутамид.

При этом не было отмечено уменьшения опухолевых очагов, но получен явный симптоматический эффект (снижение боли). Ответа не было в случае когда бикалутамид назначался после двух и более различных режимов гормональной терапии. Лечение переносилось хорошо, наиболее частыми побочными эффектами были приливы и гинекомастия. При использовании мегестрола ацетата в качестве второго препарата выраженный эффект получить не удалось.

Ингибиторы андрогенов надпочечников

Давно доказано, что почти 10% циркулирующих андрогенов выделяются надпочечниками. При развитии гормональной резистентности некоторые клетки опухоли могут остаться чувствительными к небольшим дозам андрогенов и, следовательно, воздействие на них может принести клиническую пользу. Аминоглютетимид, кетоконазол и кортикостероиды — наиболее широко применяемые препараты.


Аминоглютетимид действует блокируя гидроксилирование стероидов, что приводит к функциональной адреналэктомии. Назначается в дозах 1000-1700 мг 1 раз в сутки вместе с кортикостероидами для предотвращения надпочечниковой недостаточности. Данные исследований показали снижение уровня ПСА более чем на 50% у 48% пациентов, получавших такое лечение после OA, и у 65% больных при назначении этой комбинации одновременно с отменой антиандрогенов. Использование этого препарата ограничено неблагоприятными эффектами, наиболее частые из них: ортостатическая гипотензия. утомляемость, атаксия и кожная сыпь.

Кетоконазол — имидазол с противогрибковым и антиандрогенным эффектом. Он блокирует цитохром Р-450, что подавляет выработку стероидов в надпочечниках и яичках. Эффекты кетоконазола обратимы и зависят от дозы. Назначается per os в дозе 400 мг 3 раза в сутки. Рекомендуется использовать в комбинации с преднизолоном (10 мг/сут) или гидрокортизоном (20-30 мг/сут), чтобы предотвратить надпочечниковую недостаточность. Снижение ПСА более чем на 50% наблюдалось у 27-60% пациентов, получавших высокие дозы кетоконазола параллельно с отменой антиандрогенов.

Средняя длительность регрессии составила от 3,5 до 5 мес. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота и рвота, наблюдавшиеся у 15-27% пациентов и обычно легко купируемые. Иногда во время лечения встречается преходящее повышение печеночных ферментов. Препарат должен назначаться совместно с антацидами, Н2-блокаторами или ингибиторами ионной помпы.

Наблюдались хороший эффект и низкая токсичность при назначении в половинной дозе (200 мг 3 раза в сутки). В недавнем исследовании у 44% из 79 больных с длительным периодом наблюдения получено снижение простатспецифического антигена более чем на 75%. Пациенты без метастазов или с небольшим метастатическим поражением иногда получают длительную ремиссию (от 17 мес до 7 лет).

Кортикостероиды подавляют выработку адренокортикотропного гормона (АКТГ) в гипофизе, что вызывает снижение секреции стероидов в надпочечниках. Они использовались в течение десятилетий как паллиативная мера. Низкие дозы преднизолона (7,5-15 мг/сут) уменьшают боль и улучшают качество жизни у 40-50% пациентов. Кортикостероиды приводят к увеличению массы тела, повышению аппетита и общего самочувствия. У 15-35% пациентов с ГРРП, получавших лечение преднизолоном (по 7,5-15 мг/сут) или гидрокортизоном (по 30-40 мг/сут). отмечено значимое снижение ПСА. Этот ответ должен быть принят во внимание при оценке эффективности лекарств, назначаемых одновременно с кортикостероидами.

Эстрогены тормозят выработку гонадотропинов гипофиза, надпочечниковых андрогенов, а также обладают цитотоксической активностью. Низкие дозы диэтилстилбестрола (1 мг/сут) вызывают значимое снижение ПСА у 43% пациентов, которые потерпели неудач}7 при первичной гормональной терапии. Более высокие дозы неоправданны из-за высокой частоты нежелательных эффектов, главным образом сердечно-сосудистых.

При пероральном приеме фосфэстрола (диэтилстилбестрол дифосфонат) в дозе 100 мг 3 раза в сутки снижение ПСА наблюдалось у 75-80% пациентов, средняя длительность ремиссии составила 7 мес. Субъективное улучшение и значимое снижение ПСА наблюдались у 30% пациентов в исследованиях, использовавших внутривенный путь введения фосфэстрола в дозах 1 г/сут в течение 5-7 дней.

Другие исследователи не подтвердили эти данные и выступают против этого метода лечения из-за выраженных побочных эффектов и небольшой клинической эффективности. Основной недостаток эстрогенов заключается в их сердечно-сосудистой токсичности (8-12% осложнений), которая иногда достаточно серьезна и может быть уменьшена, но не исчезает при низких дозах. Осложнения чаще встречаются у пациентов старше 75 лет, больных с избыточной массой тела и сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Эстрогены при пероральном приеме попадают в печень и вызывают уменьшение синтеза антитромбина с увеличением выработки фактора VII, что вызывает гиперкоагуляцию. Парентеральное назначение эстрогенов, вероятно, препятствует прохождению препаратов через печень. Одно исследование показало снижение побочных эффектов при внутримышечных инъекциях эстрогенов.

Одним из самых сложных вопросов является определение роли гормональной терапии препаратами II линии. Прежде недостаток клинических испытаний, демонстрирующих, что химиотерапия улучшает выживаемость пациентов с ГРРП, объяснялся использованием гормонотерапии препаратами II линии. Они применялись у пациентов с биохимическими признаками прогрессирования после OA и незначительной симптоматикой. Когда эти препараты не оправдали возложенных на них надежд, была пересмотрена роль химиотерапии.

Химиотерапия при ГРРП

Исторически было установлено, что рак простаты является химиорезистент-ным. Это препятствовало разработке химиотерапии, поскольку связанная с ней токсичность не считалась оправданной. Yagoda и соавт. в обзоре 26 публикаций 1988-1991 гг. о химиотерапии при раке простаты обнаружили частоту объективного ответа всего 8,7% без улучшения выживаемости.

Однако в 1996 г. FDA (Федеральное управление лекарственных препаратов и продуктов питания США) одобрило для паллиативного лечения ГРРП комбинацию препаратов митоксантрон + преднизолон. Митоксантрон (по 12 мг/м2 каждые 3 нед) в комбинации с преднизолоном (10 мг/сут) показывали значимое преимущество в облегчении симптомов над монотерапией преднизолоном.

Уменьшение боли и отсутствие необходимости увеличивать дозу анальгетиков наблюдались у 29% пациентов, получавших митоксантрон, против 12% получавших преднизолон (р <0,0001). Длительность субъективного эффекта была также более продолжительной в группе получавших митоксантрон (43 нед против 18 нед: р <0,0001). Лечение хорошо переносилось, но не было получено доказательств улучшения выживаемости. Основанное только на этих скудных результатах, сочетание митоксантрона с преднизолоном до последнего времени считалось стандартной схемой лечения пациентов с ГРРП.

Еще один из первых препаратов, одобренных FDA (1981) для лечения ГРРП, — эстрамустин — часто использовался в монотерапии. Этот препарат блокирует митоз, подавляя полимеризацию микротрубочек, но в отличие от классических цитостатиков не вызывает гематологической токсичности. Хотя некоторые исследования показали частоту объективного ответа 37-67%. этот препарат считается недостаточно эффективным в монотерапии.

Интерес к химиотерапии рака простаты постепенно возрастал после 1990-х годов в результате появления новых сведений о биологии этой опухоли. Так, было показано, что онкоген bcl-2 играет важную роль в механизмах клеточной пролиферации при андроген-независимой опухоли. Этот онкоген прогрессивно усиливается при возникновении гормональной рефрактерности и также связан с тубулярными механизмами устойчивости.

Было предположено, что цитостатики, которые действуют на этом уровне (как эстрамустин), могут быть активны при ГРРП. Цитостатиками, подавляющими полимеризацию микротрубочек и использованными в небольших испытаниях II фазы в комбинации с эстрамустином, были винбластин и винорелъбин, которые уже значительно превзошли эффективность митоксантрона в монотерапии.

Следующий значимый этап в лечении ГРРП начался с использованием таксонов. Таксаны — последнее поколение цитостатиков, разработанное в 1980-х и испытанное клинически при раке молочной железы и яичников в начале 1990-х годов. Эти препараты также действуют на уровне микротрубочек и вызывают апоптоз, индуцируя фосфориляцию bcl-2.

Представитель этой группы, паклитаксел, вызывает снижение ПСА у 39% больных, но имеет высокую токсичность. Доцетаксел (Таксотер) — второе поколение таксанов — разработан практически параллельно с паклитакселом, в различных исследованиях показывал уменьшение простатспецифического антигена у 38-48% пациентов, с медианой выживаемости 9-18 мес и приемлемой токсичностью. Комбинация этих двух препаратов с эстрамустином показала большую эффективность по сравнению с монотерапией в исследованиях II фазы.

Следующий шаг должен был сравнивать эти цитостатики с наиболее эффективным препаратом, существовавшим до этого — митоксантроном. Были проведены два крупных исследования III фазы, в которых митоксантрон сравнивался с доцетакселом: одно американское (SWOG 9916) и второе — канадско-европейское (TAX 327).

В исследовании SWOG 9916 770 пациентов с метастатическим ГРРП были рандомизированы и получали доцетаксел (по 60 мг/м2 каждые 3 нед) + эстрамустин (по 280 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 1-5 дней) или митоксантрон (12 мг/м2 каждые 3 нед) + преднизолон (по 5 мг 2 раза в сутки, длительно). Хороший общий статус (ECOG 0-1) имели 90% пациентов. Только у 18% пациентов наблюдалась прогрессия в виде повышения простатспецифического антигена.

Частота снижения ПСА на 50% и более была выше среди больных, получавших доцетаксел + эстрамустин, по сравнению с группой митоксантрона (50 и 27% соответственно: р <0,001). Медиана времени до прогрессирования и частота регрессии в первой группе также были выше, чем во второй (6,3 и 3,2 мес, 17 и 11% соответственно). Медиана общей продолжительности жизни оказалась значимо больше в группе принимавших доцетаксел (17,5 и 15,6 мес; р=0,02).

Рандомизированное исследование III фазы TAX 327 включало 1006 больных ГРРП. Сравнивались группы пациентов, получавших лечение доцетакселом по двум схемам (75 мг/м2 каждые 3 нед или 30 мг/м2 еженедельно) или митоксантроном в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед, в сочетании с преднизолоном (10 мг/сут) во всех группах. Медиана продолжительности жизни (19,2 и 16,3 мес, HR = 0,79, p=0,004 соответственно), частота снижения ПСА и частота паллиативного ответа с улучшением качества жизни были статистически выше в группах получавших доцетаксел каждые 3 нед по сравнению с митоксантроном.

Больные, прожившие более 3 лет, превалировали в группе доцетаксела по сравнению с группой митоксантрона (18,6% против 13,5%), У пациентов из группы приема доцетаксела также зарегистрирован лучший ответ на лечение в сравнении с митоксантроном, проявляющийся снижением уровня ПСА >50% (45% против 32%; р <0,001), снижением болевого синдрома (35% против 22%; р=0,01) и улучшением качества жизни (22% против 13%; р=0,009).

На основании этих исследований в настоящее время схема доцетаксел + преднизолон является стандартом в лечении метастатического гормонорезистентного рака простаты.

Химиотерапия II линии

До настоящего времени пациенты с метастатическими ГРРП, прогрессирующими после лечения доцетаксел содержащими режимами, имели лимитирующие возможности. Лечение II линии больных метастатическим ГРРП являлось неудовлетворительной медицинской потребностью до появления нового препарата кабазитаксел. Кабазитаксел относится к группе таксанов, и он показал высокую активность в доцетаксел-резистентных опухолевых моделях.

В открытом международном многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы TROPIC участвовали 755 пациентов из 26 стран, включая Россию. В исследовании сравнивался кабазитаксел (25 мг/м2 каждые 3 нед) с митоксантроном в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед, в сочетании с преднизолоном (10 мг/сут) во всех группах. В группе с кабазитакселом отмечалось снижение смерти на 30% (HR = 0,70; р <0,0001). Медиана общей выживаемости составила 15,1 и 12,7 мес соответственно.

Кабазитаксел достоверно увеличил медиану общей выживаемости, объективный ответ (14,4% против 4,4%, р=0,0005) и время до прогрессирования (2.8 против 1,4 мес, р <0,0001) и снижал уровни ПСА >50% (39,2% против 17,8%; р <0,0002). Выигрыш выживаемости был достоверен среди всех подгрупп. В настоящее время кабазитаксел включен в рекомендации Европейской ассоциации урологов как препарат II линии химиотерапии ГРРП.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории