Раздел медицины:
Онкология

Гормональное и паллиативное лечение больных метастатическим раком предстательной железы

1093 0

Гормонотерапия рака предстательной железы: обоснование, варианты

Рак простаты — гормонально зависимая опухоль.

Гормональная терапия является первичным методом лечения больных, которым невозможно провести радикальное местное лечение, т.е. операцию или облучение.

Нормальные и малигнизированные клетки простаты чувствительны к андрогенам.

Huggius и Hodges впервые показали, что кастрация и введение эстрогенов способны воздействовать на эти клетки. В организме два основных источника андрогенов: яички, которые продуцируют тестостерон (95% всех андрогенов), и надпочечники, продуцирующие дегидроандростерон, дегидроандростерона сульфат и андростендион (рис. 1.63).

onkurl_1.63.jpg
Рис. 1.63. Механизм гормональной регуляции нормальных и опухолевых клеток предстательной железы

Работу яичек и надпочечников контролирует передняя доля гипофиза (аденогипофиз). Лютеинизирующий гормон (ЛГ) стимулирует продукцию тестостерона в яичках. Секреция ЛГ контролируется гипоталамусом при помощи рилизинг-гормона ЛГ (ЛГРГ). Продукция ЛГРГ носит пульсирующий характер и зависит от уровня тестостерона в крови (механизм обратной связи).

Специфические рецепторы андрогена находятся на поверхности нормальных и раковых клеток простаты, они способствуют внедрению тестостерона в клетку. Далее тестостерон трансформируется в дегидротестостерон (ДГТ), который уже является активной формой гормона, он проникает в ядро клетки, где индуцирует процессы ее пролиферации.

Основные пути андрогенной блокады:

• хирургическое удаление органов, продуцирующих гормоны (яички);
• прерывание гипоталамо-гипофизарно-гонадных связей с целью уменьшения тестикулярной секреции андрогенов;
• создание прямой конкуренции действию андрогенов на уровне андрогеновых рецепторов.

Гормональная терапия может осуществляться через любой из этих механизмов и, как правило, включает в себя двустороннюю орхидэктомию, введение эстрогенов, агонистов ЛГРГ, антиандрогенов и антагонистов ЛГРГ.

Основой гормональной терапии I линии является кастрация, которая может быть двух видов: хирургическая (орхидэктомия) и медикаментозная (введение агонистов ЛГРГ), при этом двусторонняя орхидэктомия считается «золотым стандартом» в лечении метастатической формы рака простаты.

Таким образом достаточно быстро достигается гипогонадное состояние. Однако кастрация неизбежно приводит к снижению качества жизни, так как происходит потеря либидо, развитие импотенции, появление приливов, повышение температуры. Поздние отсроченные осложнения могут включать в себя остеопороз, анемию и даже снижение интеллекта. Другие проявления токсичности показаны в таблице 1.44.

Таблица 1.44. Гормональная терапия рака простаты: механизм действия и побочные эффекты

onkurl_t1.44.jpg

Агонисты ЛГРГ воздействуют на гипофизарные ЛГРГ-рецепторы, что приводит к блокаде процессов синтеза ЛГ и тестостерона. Для большинства пациентов такой вид кастрации является более приемлемым, так как действие агонистов ЛГРГ обратимо. Обычно все агонисты ЛГРГ выпускаются в виде депо-формы и вводятся подкожно через 1,3 или 6 мес. Следует отметить, что не во всех европейских странах разрешена к применению депо-форма бусерелина.

При введении агонистов ЛГРГ кастрационный уровень тестостерона достигается приблизительно через 4 нед, однако первоначально отмечается резкое повышение уровня ЛГ и, соответственно, тестостерона. Все это может привести к усилению болевого синдрома и. что более важно, к быстрому росту опухоли («синдром вспышки»), а также к развитию синдрома острой задержки мочи и компрессии спинного мозга. Эти осложнения предотвратимы путем назначения за 15 дней до первой инъекции препаратов из группы антиандрогенов.

Механизм действия антиандрогенов основан на блокаде андрогеновых рецепторов. Эти препараты, как правило, выпускаются в таблетированной форме. Как показано в табл. 1.44, в зависимости от химической структуры они подразделяются на 2 группы: стероидные и нестероидные.

Стероидные антиандрогены (ципротерона ацетат) дополнительно к своим анти-андрогенным свойствам обладают протеста генной активностью, в связи с чем они блокируют секрецию ЛГ и продукцию тестостерона. Однако они гепатотоксичны. им свойственны такие побочные эффекты, как потеря либидо, импотенция, повышение уровня липопротеидов, сердечно-сосудистые нарушения.

В отличие от стероидных нестероидные антиандрогены являются чистыми антиандрогенами, они не блокируют синтез тестостерона, поэтому у пациента сохраняется половое влечение и сексуальная активность. Монотерапия антиандрогенами из нестероидной группы даже приводит к повышению уровня тестостерона, однако уровень этого гормона в большинстве случаев остается в пределах физиологической нормы. Нестероидные антиандрогены могут явиться причиной развития гинекомастии и болей в области груди. При проведении нескольких сравнительных исследований по трем препаратам этой группы выявлено, что бикалутамид лучше переносится, чем флутамид или нилутамид, особенно что касается диареи, признаков гепатотоксичности, непереносимости алкоголя и светосумеречной адаптации.

Различные исследования были проведены для изучения вопроса о необходимости приема антиандрогенов на фоне хирургической или медикаментозной кастрации. В работе Intergroup в США было выполнено сравнение двух методов гормональной супрессии: одной группе пациентов вводился только лепролид, второй — комбинация лепролида и флутамида. Полученные данные продемонстрировали значительное увеличение безрецидивной и медианы общей выживаемости в случае проведения максимальной андрогенной блокады (МАБ). К сожалению, в других крупных исследованиях аналогичных результатов не выявлено. При проведении метаанализа продемонстрировать какого-либо значительного влияния максимальной андрогенной блокады на выживаемость не удалось, Поэтому МАБ на данный момент не. может быть рекомендована в качестве стандартного лечения метастатической формы рака простаты.

Эстрогены вызывают медикаментозную кастрацию путем снижения секреции гипоталамусом ЛГРГ, в связи с чем происходит уменьшение синтеза ЛГ и тестостерона. Однако пероральные эстрогены, такие как диэтилстильбэстрол, являются причиной сердечно-сосудистых, тромбоэмболических осложнений и даже смертности и при наличии менее токсичных препаратов не используются в качестве I линии гормональной терапии.

Сердечно-сосудистые осложнения развиваются в результате влияния пероральных эстрогенов на процессы синтеза факторов свертывания в печени. Однако при парентеральном введении эстрогенов этого можно избежать и таким образом уменьшить риск появления сердечно-сосудистых осложнений. В данном случае речь идет о внутримышечном введении полиэстрола фосфата. В то же время терапия препаратами этой группы может стать причиной развития болезненной гинекомастии и других признаков феминизации.

Интересно, что препараты следующей группы, антагонисты ЛГРГ. на сегодняшний день находятся в стадии III фазы исследования. Они напрямую ингибируют действие ЛГРГ и при этом не стимулируют ЛГРГ-рецепторы. Таким образом, они способствуют более быстрому падению уровня ЛГ и тестостерона, чем агонисты ЛГРГ, и не вызывают эффекта «вспышки». Токсические реакции этих двух групп препаратов похожи, но при лечении агонистами ЛГРГ не получено еще долгосрочных результатов, чтобы сделать окончательные выводы. Было проведено несколько исследований, где сравнивались результаты гормонотерапии (табл. 1.45).

Таблица 1.45. Результаты сравнительных исследований по гормонотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты

onkurl_t1.45.jpg

Верокласт

Верокласт (золедроновая кислота) относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на костную ткань — подавляет резорбцию кости, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к. минерализованной костной ткани. Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование минерализацию и механические свойства кости.

У больных раком предстательной железы и с другими солидными опухолями с метастатическим поражением костей золедроновая кислота предотвращает развитие патологических переломов, компрессий спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии, оперативных вмешательствах, уменьшает опухолевую гиперкалыдйемию. Препарат способен сдерживать прогрёссирова-ние болевого синдрома.

Показания:

гиперкальциемия, метастатическое поражение костей при злокачественных солидных опухолях, миеломная болезнь.

Способ применения и дозы:

внутривенно капельно, не менее 15 мин 4 мг каждые 3-4 нед.

Билумид (бикалутамид)

Бикалутамид представляет собой рацемическую смесь с нестероидной антиандрогенной активностью преимущественно (К)-энантиомера, не обладает иной эндокринной активностью. Бикалутамид связывается со свободными или нормальными андрогенными рецепторами и, не активируя экспрессию генов, подавляет стимулирующее влияние андроге-нов. Результатом этого является регрессия новообразования предстательной железы.

Показания: 

• распространенный рак предстательной железы в сочетании с применением аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией; 

• локализованный рак предстательной железы у пациентов, не подвергнувшихся радикальной простатэктомии или радиотерапии;

• местно-распространенный рак предстательной железы в качестве монотерапии или в качестве адъювантной терапии в сочетании с радикальной простатэк-томией или радиохирургией; 

• местно-распространенный, неметастатический рак предстательной железы, в случаях когда другие методы лечения не подходят или неприемлемы. Способ применения и дозы: для лечения распространенного рака предстательной железы в сочетании с аналогами ЛГРГ или хирургической кастрацией бикалутамид принимают по 50 мг 1 раз в сутки. Лечение бикалутамидом следует начинать одновременно с началом приема аналога ЛГРГ или хирургической кастрацией.

Для лечения местно-распространенного неметастатического рака предстательной железы взрослые и пожилые мужчины принимают по 150 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии.

Бикалутамид следует принимать продолжительно, как минимум в течение 2 лет, или до прогрессирования заболевания.

У больных с нарушением функции печени и почек коррекция дозы не требуется.

Данные по выживаемости в проведенных исследованиях показывают, что агонист ЛГРГ — гозерелин обладает сравнимой эффективностью с орхидэкто-мией и парентеральное введение эстрогенов так же. результативно, как и мак-симальная андрогенная блокада. При изучении эффективности антиандрогена бикалутамида и результатов кастрации не получено значительных отличий в выживаемости. Однако прием бикалутамида имеет значительные преимущества перед кастрацией в плане физических возможностей пациента и его сексуальной активности.

В 27 рандомизированных исследованиях проводилось сравнение максимальной ндрогенной блокады и разных видов кастрации (хирургической и медикаментозной), Метаанализ этих работ показал небольшое преимущество МАБ при оценке общей 5-летней выживаемости (25,4% против 23,6%). Есть предположение, что при использовании нестероидных антиандрогенов различия в выживаемости больше.

Решение о типе и времени начала гормональной терапии необходимо принимать совместно с пациентом, который должен иметь полную информацию о каждом варианте лечения, при этом следует соблюсти баланс между эффективностью терапии и качеством жизни.

Больным, находящимся на симптоматическом лечении, и тем, у кого имеется риск развития компрессии спинного мозга, лучше всего выполнить двустороннюю орхидэктомию для получения более быстрого эффекта. Другим пациентам с метастатической формой заболевания можно предложить выбор между выполнением билатеральной орхидэктомии и введением агонистов ЛГРГ.

Тем из них, кто остановил свой выбор на агонистах ЛГРГ, необходимо за 2-3 нед до начала лечения назначить антиандрогены. Рекомендуется начинать гормональную терапию сразу с момента диагностики диссеминированной стадии, а также при переводе пациента на симптоматическую терапию.

Если больного волнует вопрос о влиянии кастрации на сексуальную активность, можно предложить ему прием бикалутамида по 150 мг в день в монотерапии, так как различия в уровне выживаемости при сравнении с результатами кастрации незначительны. Также рассматривается вопрос о прерывистом режиме приема гормональных препаратов для того, чтобы уменьшить уровень побочных явлений и, соответственно, снизить их влияние на качество жизни. Однако такой подход к терапии еще находится в стадии изучения и данные по выживаемости III фазы исследований еще не получены.

Для пациентов с местно-распространенной формой заболевания влияние лечения на качество жизни является довольно важным вопросом, так как терапия может продлиться несколько лет. В связи с этим бикалутамид в дозе 150 мг в день может стать достаточно привлекательной альтернативой кастрации, особенно для мужчин, остающихся сексуально и физически активными.

У большинства больных, которым проводится гормональная терапия I линии, рано или поздно будет выявлено прогрессирование. При диссеминированной форме заболевания прогрессирование, как правило, регистрируется через 18-24 мес после начала лечения. Чаще всего порядок назначения гормональных препаратов при прогрессировании на фоне I линии гормональной терапии следующий: антиандрогены, ингибиторы ароматаз и эстрогены. Уровень ответа терапии II линии достаточно низок и составляет 10-20%.

Следует отметить, что симптоматический эффект можно получить на фоне приема эстрогенов даже в том случае, если пациенту уже проведено несколько линий гормональной терапии. Наиболее вероятно, что прогноз при проведении II линии лечения неблагоприятный, регистрируется кратковременный ответ (<6 мес). Часто в такой ситуации развивается гормонорезистентное заболевание, и на сегодняшний день опыт продолжения гормональной терапии у таких больных невелик.

По имеющимся наблюдениям отмечено, что невозможно пока добиться увеличения выживаемости на этой стадии заболевания. В нескольких работах изучалось влияние методов лечения на выживаемость, но увеличения выживаемости не было получено ни в одном из них. Можно даже сказать, что лечение имеет симптоматический (паллиативный) характер. Как правило, тактика лечения строится на основе имеющейся симптоматики, В табл. 1.46 представлены симптомы и методы их купирования. 

Таблица 1.46. Симптомы, характерные для метастатической формы рака простаты

onkurl_t1.46.jpg

Дистанционная и системная лучевая терапия, паллиативные хирургические вмешательства

Боли являются наиболее часто встречающимся симптомом при метастатической форме рака предстательной железы. Они могут носить центральный и периферический характер. На фоне приема анальгетиков используют специфические методы лечения: дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) и радиофармакотерапию (РФТ).

Дистанционная лучевая терапия эффективна при купировании местных (локальных) болей, уровень эффективности составляет около 80%. При этом облучение может быть однократное, разовая доза облучения (РОД) в этом случае составляет 3 Гр, возможно лечение коротким курсом в течение 2 нед, при этом совокупная доза облучения (СОД) равна 20 Гр, или 3-недельным курсом (СОД — 30 Гр). При наличии множественного метастатического поражения костей проведение локальной терапии менее эффективно.

Проводилось изучение еще одного вида ДЛТ, так называемое облучение широким полем. Такой вид терапии иногда может быть вариантом лечения определенной категории больных с некупирующимся болевым синдромом. В одном коллаборативном исследовании облучали верхнюю и нижнюю половины туловища — СОД 6 и 8 Гр соответственно. Полное отсутствие болей было выявлено у 30% больных, уменьшение болей — у 50%, отсутствие изменений болевого синдрома — у 20%.

В 80% случаев эффект от терапии был получен в течение 1 нед, а средняя продолжительность эффекта составила 3 мес. У 35% пациентов отмечено появление токсических реакций в виде тошноты, рвоты и диареи разных степеней тяжести. У 15% ш них токсичность была расценена как крайне тяжелая или угрожающая жизни. Гематологическая токсичность крайне тяжелой степени была выявлена у 9% больных. Таким образом, такой вид лучевой терапии находится в стадии изучения и еще не может быть рекомендован для применения в клинической практике.

Для купирования болей при множественных метастазах в кости имеется радиофармакологический метод лечения — использование бета-эмиссионного изотопа хлорида стронция-89 (метастрона). Стронций-89 следует по биологическому пути преобразования кальция в организме, период его полужизни составляет 50,5 дня. Проходя через всю костную систему человека, он накапливается в местах повышенной минеральной плотности, что характерно для остеобластических метастазов.

В опубликованных результатах большого количества исследований было показано, что стронций-89 достаточно хорошо переносится и способствует коррекции болевого синдрома у 78% пациентов. Например, в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании, в которое было включено 32 пациента с метастатическим поражением костей, полное исчезновение болей наблюдалось только после введения стронция-89.

В другом исследовании показано, что у 55% больных отмечается уменьшение болей на 50%. В исследовании, проведенном в Великобритании, приняли участие 284 пациента с болями при костных метастазах. Все они были рандомизированы в две группы, в одной из которых проводилось местное облучение, в другой — облучение по методике широкого поля; далее одним больным вводился стронций-89, другим выполнялась паллиативная ДЛТ. Уровень эффективности проведенного лечения был приблизительно одинаков, однако при введении стронция у пациентов реже отмечалось появление новых болевых очагов в костях.

Токсические реакции на фоне стронция-89 в основном проявляются в виде гематологической токсичности средней степени тяжести (тромбоцитопения). Уровень тромбоцитов может снижаться на 24-70%. Отмечается дозозависимость тромбоцитарного надира, обычно он регистрируется на 5-7-й неделе после введения препарата. Приблизительно в это же время выявляется появление лейкоцитарного надира.

Около 90% стронция-89 выводится через почки, оставшаяся часть проходит через печень и выделяется с желчью. В связи с вышесказанным надо с особым вниманием относиться к пациентам с почечной недостаточностью. Моча пациентов должна подвергаться специальной обработке, так как она является радиоактивной.

Показания к применению стронция-89 у пациентов с костными метастазами:

• наличие множественных костных метастазов и наличие диффузных болей;
• количество лейкоцитов >4000/мм3 и тромбоцитов >100 000/ммч;
• ожидаемая продолжительность жизни >3 мес;
• отсутствие каких-либо изменений на фоне гормональной терапии или химиотерапии в течение 30 дней.

Как правило, уменьшение болей уже отмечается на 1-2-й неделе после введения препарата, реже на 4-й неделе и далее. Если после первой инъекции препарата не выявлено эффективности, то, скорее всего, повторное его введение также будет неэффективным.

Приблизительно у 80% больных, у которых было отмечено уменьшение болевого синдрома на фоне стронция-89, длительность эффекта сохраняется 3 мес и более, после чего может потребоваться применение очередной дозы препарата. Следует подчеркнуть, что этот метод лечения используется только в случае наличия диффузных костных болей в метастатических очагах, подтвержденных при остеосцинтиграфии.

Метастатическое поражение позвоночника наблюдается у 80% больных, из них у 6% отмечено появление достаточно серьезного осложнения — компрессии спинного мозга. Для нее свойственны следующие симптомы: локальные боли с характерной иррадиацией, нарушение чувствительности, признаки компрессии нервных окончаний в области ног, иногда параплегия. Лечение достаточно сложное.

Риск развития компрессии спинного мозга можно оценить при помощи магниторезонансной томографии (МРТ). Лучевая терапия эффективна для купирования болевого синдрома, но может также помочь и в предотвращении развития компрессионного синдрома. Хирургическое вмешательство, как правило, малоэффективно, так как успех от выполнения ламинэктомии кратковременен, а более обширная операция невозможна из-за наличия множественного метастатического поражения позвоночника.

Еще одно осложнение метастатической формы рака предстательной железы связано с компрессией мочевыводящих путей. Этот симптом часто возникает у пациентов, не получавших ранее специфической локальной терапии, отмечено его появление после проведения ДЛТ, реже после простатэктомии. При возникновении задержки мочи необходимо проведение трансуретральной резекции простаты.

При прорастании опухолью мочепузырного треугольника и при распространении ее вокруг мочеточников возникает большой риск развития обструкции мочевых путей, иногда можно отметить появление одностороннего или двустороннего гидронефроза. также появляется риск развития почечной недостаточности. Наличие подобных изменений является показанием для дренирования мочевых путей.

Поражение головного мозга в 7% случаев может быть одним из вариантов метастазирования рака простаты. Чаще всего метастазы локализуются в дуральной оболочке. Подозрение на метастатическое поражение головного мозга может появиться при наличии одного или комплекса синдромов: синдрома яремного отверстия (боли в области затылка, уха и плеча), мозжечкового синдрома (головные боли и паралич области VI-XII нервов), синдрома кавернозного синуса (паралич области II-VI пары нервов, офтальмоплегия, онемение лица), орбитального синдрома (боли и экзофтальм) и подбородочной нейропатии.

Для некоторых пациентов также может быть характерен энцефалопатический синдром. Диагноз, как правило, можно подтвердить при помощи МРТ. Для купирования вышеописанных симптомов обычно применяют ДЛТ. Следует помнить, что необходимо провести дифференциальный диагноз с метастатическим поражением головного мозга и цереброваскулярными нарушениями, которые характерны для пожилых пациентов.

При поражении костного мозга может развиться панцитопения (чаще всего анемия и тромбоцитопения). Эти изменения требуют активного лечения при помощи гемостимулирующей терапии, химиотерапии и/или эстрогенов. Также можно отметить появление внутрисосудистой коагулопатии. Ее признаками являются тромбоцитопения, снижение уровня факторов свертываемости (II и VII), повышение уровня D-димеров, распад фибрина и появление шизоцитов.

Вышеописанные изменения выявляются на биохимическом уровне, специфических клинических проявлений не существует, При появлении геморрагии проводится терапия гепарином, трансфузия тромбоцитарной массы, а также специфическое лечение (эстрогены, такие как фосфестрола фосфат, в низких или высоких дозировках; химиотерапия). Как правило, прогноз неблагоприятный.

Таким образом, рассмотрев часто встречаемые проявления метастатической формы рака предстательной железы, можно сказать, что медиана выживаемости таких пациентов невелика и составляет 3 года, при этом в течение 1-го года отмечается появление гормонорезистентного заболевания. Показано, что раннее начало гормональной терапии может способствовать некоторому увеличению выживаемости.

Общая схема лечения таких больных основана на следующих принципах:

• при выявлении метастазов рака простаты рекомендуется раннее начало гормональной терапии. Ее можно проводить путем хирургической или медикаментозной кастрации;

• для оценки выраженности паллиативного эффекта терапии необходимо использовать болевую и анальгетические шкалы, а также следует оценивать качество жизни больных;

• после окончания I линии гормональной терапии и переводе пациента на последующие линии лечения (гормональная терапия II и III линий, химиотерапия, радиофармакотерапия) оценка эффективности лечения может быть основана на клинических проявлениях заболевания;

• терапия локальных проблем (обструкция мочевыводящих путей, переломы, компрессионный синдром) должна проводиться в зависимости от сложившейся ситуации.

Больные должны быть тщательно обследованы перед тем, как на консилиуме будет решен вопрос о методах предлагаемого лечения.

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Как уже отмечалось выше, у пациентов через некоторый промежуток времени отмечается появление гормонорезистентной формы заболевания. Наличие гормонорезистентного рака предстательной железы (ГP-РПЖ) определяется по продолжению роста простатспецифического антигена (ПСА) на фоне адекватной андрогенной блокады при наличии кастрационного уровня тестостерона.

• Кассационный уровень тестостерона в сыворотке крови (<1,7 нмоль/л или 50 нг/дл).

• Три последовательных повышения уровня ПСА, определенных с разницей минимум в 1 нед, из них 2 повышения на 50% выше надира, с последним уровнем простатспецифического антигена >2 нг/мл.

• Отмена антиандрогенов или по крайней мере одна иная модификация гормонального лечения в течение 4 нед.

• Продолжающийся рост уровня простатспецифического антигена несмотря на последующие модификации гормонального лечения.

На сегодняшний день ГР-РПЖ является гетерогенным заболеванием, включающим различные группы пациентов. Следует отметить, что за последние десятилетия изменилось наше представление о времени развития ГР-РПЖ. В «предПСА эру» наличие ГР-РПЖ у большинства больных определялось по появлению костно-метастатических болей, а в наши дни можно выявить асимптомиую форму заболевания только по повышению уровня ПСА. Эти изменения способствовали увеличению медианы выживаемости, теперь от момента диагностики до момента смерти проходит не 6-9, а 12-16 мес.

Октреотид-депо (ЗАО «Фарм-Синтез»), лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения 10, 20, 30 мг. Аналог соматостатина пролонгированного действия, обеспечивающий улучшение качества жизни, пациентов с гормоно- и химиорезистентным раком предстательной железы.

Доказанная эффективность в 85% случаев применения комбинированной терапии при лечении больных гРПЖ (октреотид-депо 20 мг 1 раз в 28 дней, при недостаточном снижении уровня ПСА — повышение дозы до 30, 40 мг 1 раз в 28 дней + дексаметазон) на фоне хирургической или медикаментозной кастрации: 

• ремиссия заболевания у 63% пациентов с гРПЖ (IV стадия);
• снижение уровня ПСА в 2 раза и более в 55% случаев;
• снижение болевого синдрома (уровень индекса боли Колемана в 2.4 раза);
• хороший профиль переносимости терапии.

Понимание механизмов андроген-независимости, развивающихся при раке простаты, остается неполным. Скорее всего, андрогенная блокада не оказывает влияния на андроген-независимые клетки, они продолжают расти, делиться и в конечном итоге занимают большую часть опухоли.

Изменения в подаче нормальных андрогенных сигналов, возможно, играют центральную роль в патогенезе андроген-независимого рака простаты. Резистентность к гормонам может развиваться через мутации рецепторов андрогена. Как правило, они выявляются в какой-то одной субпопуляции опухолевых клеток, и это дает основание предположить, что подобные изменения не характерны для всего спектра андроген-независимых клеток.

Также было выявлено, что наиболее часто мутации гена опухолевой супрессии р53 наблюдают при андроген-независимом раке простаты. Обнаружение гиперэкспрессии белков bcl-2 и р53 в тканях опухоли говорит о более агрессивном течении заболевания. Аутокринная стимуляция совместно с эпидермальными факторами роста может играть важную роль в процессах нерегулируемого роста опухоли.

Потенциально возможными подходами к терапии являются вторичная гормональная терапия, иммунотерапия, химиотерапия, блокирование процессов инвазии и метастазирования, ингибирование и/или блокада рецепторов факторов роста или их синтеза, а также блокада процессов неоангиогенеза.

При появлении гормонорезистентной формы заболевания большинство авторов рекомендуют продолжить проведение гормонотерапии, а именно андрогенной блокады, основываясь па данных, полученных Manni и соавт. Они продемонстрировали значительное снижение выживаемости у пациентов, которым был прекращен этот вид лечения. Однако недавно были опубликованы результаты двух исследований, в которых было получено минимальное увеличение выживаемости у больных, находящихся на лечении аналогами ЛГРГ на фоне химиотерапии.

Поэтому в настоящее время рабочая группа по ПСА рекомендует приостановить прием антиандрогенов и проведение II линии гормональной терапии за 4-6 нед до начала химиотерапии, так как в этот период может начать действовать «синдром отмены». Таким образом, очевидно, что ясности в этом вопросе до сих пор не существует. Учитывая наличие разноречивых данных, необходимо проведение рандомизированных исследований.

Химиотерапию при ГР-РПЖ как в монотерапии, так и в комбинации стали изучать с начала 1970-х годов, полученные результаты были неутешительны, так как при низкой эффективности был получен высокий уровень токсичности. Yagoda и Petrylak проанализировали результаты 26 исследований, проведенных с 1988 по 1991 г. и выявили, что общая эффективность лечения составила только 8,7%, при этом не отмечено увеличения уровня выживаемости.

На сегодняшний день появились новые препараты и комбинации, ведется изучение их применения при гормонорезистентной форме рака простаты. С учетом вышесказанного необходимо более активно интегрировать химиотерапию в схему лечения ГР-РПЖ после прогрессирования на фоне приема антиандрогенов и других гормональных препаратов.

Эстрамустина фосфат в монотерапии демонстрирует средний уровень эффективности — приблизительно 20%. Как было показано на преклинической стадии исследования, эстрамустин фосфат деполимеризует цитоплазматические микротрубочки и микрофиламенты, прикрепляется к микротубулиновым белкам, блокирует действие Р-гликопротеинов и таким образом нарушает работу матрицы ядра.

Он также демонстрирует дополнительный противоопухолевый эффект при комбинации с винка-алкалоидами, таксанами, полиподофилотоксинами. Количество клинических исследований по изучению комбинаций эстрамустина фосфата с винбластином, этопозидом, паклитакселом и доцетакселом продолжает увеличиваться. Hudes и соавт. была проведена III фаза рандомизированного исследования по сравнению эффективности винбластина в монотерапии и комбинации эстрамустина фосфат + винбластин (EMP/VBL).

Отмечено статистически значимое увеличение времени до прогрессирования (3.7 мес против 2,2 мес) и большее количество случаев снижения уровня ПСА >50% (25% против 5,2%) в группе EMP/VBL, однако медианы выживаемости в двух группах значительно не отличались (VBL — 9,2 мес, EMP/VBL — 11,9 мес).


Проявления гематологической токсичности в виде 3-4-й степени гранулоцито-пении наиболее часто встречаются в группе приема винорельбина (27,8% против 10%), в то время как проявления негематологической токсичности в виде тошноты (27 и 7%) и отеков ног (11 и 3%) чаще встречались в группе с комбинированной схемой лечения.

В исследовании EORTC также проводилось сравнение двух режимов лечения — эстрамустина фосфата (ЕМР) в монотерапии и комбинации эстрамустина фосфата и винорельбина (EMP/VBL). При сравнении с предыдущим исследованием был получен более низкий уровень эффективности, медиана выживаемости у 92 пациентов с ГР-РПЖ составила 46,6 и 93,5 нед соответственно. В заключение следует отметить, что комбинированная терапия эстрамустин фосфат + винорельбин увеличивает время до прогрессирования на 6 нед, однако не влияет на общую выживаемость.

Основанием для применения комбинации эстрамустина с таксанами послужила гипотеза о большей блокаде функции микротрубочек, что должно повлечь за собой увеличение эффекта цитотоксичности.

Паклитаксел в дозе 120 мг/м2 в течение 96 ч в комбинации с эстрамустином в дозе 600 мг/м2 в день способствует снижению уровня ПСА более чем на 50% у 65% пациентов, общий объективный эффект равнялся 44%, однако медиана выживаемости составила всего лишь 7 мес. При изучении комбинации этопозид/ эстрамустин/паклитаксел отмечается уровень ответа 45%, а снижение уровня ПСА более чем на 50% выявлено у 65% больных. При этом медиана выживаемости увеличилась до 12,8 мес. Основными проявлениями токсичности у много леченных пациентов были лейкопения 4-й степени и анемия у 8 (20%) больных.

У пациентов с химиотерапией I линии проводилось изучение эффективности схемы эстрамустин/доцетаксел в двух исследованиях I фазы. Patrylak и соавт. выявили, что максимально толерантной дозой (МТД) для мало леченных больных является доза доцетаксела — 70 мг/м2 и эстрамустина — 840 мг/м2 в день, для много леченных пациентов МТД доцетаксела составляет 60 мг/м2. Проведение химиотерапии по вышеуказанной схеме способствует 50% снижению уровня ПСА более чем у 70% мало леченных и у 50% много леченных больных. Медиана выживаемости всех больных составила 22,8 мес, особых различий между- группами не получено.

Закончены исследования II фазы по изучению комбинации эстрамустин/доцетаксел. В 32-84% случаев наблюдалось снижение уровня ПСА более чем на 50%, при этом медиана продолжительности надира ПСА составила 22 нед. Дозолимитирующей токсичностью стала 3-4-я степень гематологической токсичности, развившаяся у 13-42% пациентов, у 3 (5,5%) из них была зарегистрирована смерть, связанная с лечением.

Следовательно, можно сказать, что комбинация эстрамустина с таксанами является достаточно эффективной, развившиеся на фоне лечения побочные реакции допустимы и носят обратимый характер. Для подтверждения полученных результатов необходимо провести рандомизированное клиническое исследование I и II фазы (важно, что все приводимые данные получены при изучении оригинального препарата Таксотер (доцетаксел), и не могут быть напрямую экстраполированы на его генерики или другие таксаны).

Таутакс (доцетаксел) — противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает фазу митоза и межфазные процессы в опухолевых клетках.

Показания:

• местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве 1-й линии терапии и в качестве 2-й линии в монотерапии или в комбинации с капецитабином); 

• неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве 2-й линии;

• метастатический рак яичников (терапия 2-й линии);

• метастатический плоскоклеточный рак мягких тканей головы и шеи (терапия 2-й линии); .

• гормонорефрактерный рак предстательной железы.

Способ применения и дозы: в качестве химиотерапии гормонорефрактерного рака предстательной железы Таутакс назначается в дозе 75 мг/м21 раз в 3 нед с обязательной премедикацией преднизолоном.

Антрациклины — следующая группа препаратов, о которых нужно упомянуть в связи с гормонорезистентным раком предстательной железы. В монотерапии при данной форме заболевания они изучались достаточно широко, при этом общая эффективность составила 0-33%.

У большинства препаратов выявлен значимый паллиативный эффект, однако уровень объективных ответов низок. Несмотря на это, продолжается проведение монотерапии доксорубицоном, также он используется во многих схемах лечения, например доксорубицин/5-фторурацил/митомицин: доксорубицин/кетоконазол; доксорубицин/кетоконазол/эстрамустин/ винбластин (табл. 1.47). 

Таблица 1.47. Химиотерапия на основе антрациклинов при ГР-РПЖ

onkurl_t1.47.jpg
Примечание: CDDP - иисплатин; 5-FU — 5-фторурацил; ЕМР — эстрамустина фосфат; [1] — ответившие/не ответившие на лечение; [2] — у пациентов со снижением уровня ПСА >50% отмечен больший уровень выживаемости.

Уровень ответа при лечении по более новым схемам доходит до 75%, при этом снижение уровня ПСА более чем на 50% выявляется у 67% больных, медиана длительности ответа равна 8,4 мес. медиана выживаемости у всех групп составила 19 мес. Так как побочные эффекты на фоне лечения были умеренной степени выраженности и не требовалось введения колонестимулирующих факторов, то эти схемы можно предложить для дальнейшего изучения в рандомизированных клинических исследованиях III фазы.

Рассматривая комбинацию доксорубицина с циклофосфамидом, можно отметить, что она обладает достаточно высокой эффективностью — 33%, снижение уровня ПСА >50% выявлено у 46% больных. Медиана выживаемости всех групп составила 11 мес, однако медиана выживаемости пациентов, у которых имеется ответ на лечение, зафиксированный по уровню ПСА, значительно больше, чем в случае отсутствия ПСА-ответа (23 мес против 7 лет, р=0,02). Проявления гематологической токсичности составили 33%, негематологическая токсичность была минимальной.

Проведена работа по изучению эффективности доксила — липосомного доксорубицина при ГР-РПЖ. Опыт применения доксила при данном заболевании невелик. Hubert и соавт. представили результаты исследовательской работы по фармакокинетике препарата, где показали, что доза доксила 60 мг/м2, вводимая каждые 4 нед, является активным режимом при ГР-РЖП. Heidenreich и соавт. начали проведение рандомизированного клинического исследования II фазы, где пациенты (n=60) были распределены в три группы.

В 1-й группе доксил назначался в дозе 25 мг/м2 каждые 2 нед; во 2-й группе — 50 мг/м2 каждые 4 нед; в 3-й группе — 50 мг/м2 каждые 4 нед в течение 3 курсов, затем еще три курса химиотерапии доксилом с интервалом 4 нед, но доза доксила была снижена до 40 мг/м2. Был отмечен значительный паллиативный эффект лечения в виде уменьшения костных болей, однако ни у одного пациента с измеряемыми опухолевыми очагами не был зарегистрирован объективный ответ, а снижение уровня ПСА >50% зарегистрировано у 7 человек.

Токсические реакции проведенной терапии были довольно тяжелыми. Они проявлялись в виде тяжелой формы стоматитов, ладонно-подошвенного синдрома. Лечение продолжалось с редукцией дозы или прекращалось. Основываясь на данных этого исследования, можно сказать, что доксил не будет играть большой роли в терапии ГР-РПЖ.

Другой препарат — эпирубицин также относится к группе антрациклинов, он изучался в небольшом количестве исследований. Например, его комбинация с цисплатином не показала значимых результатов лечения, а уровень токсических реакций был довольно высок. Поэтому ни одна из схем лечения на основе эпирубицина не была рекомендована для использования в клинической практике при гормоно-резистентном раке простаты.

Следующий близкий к антрациклинам препарат — митоксантрон относится к группе антрациноидов. При ГР-РПЖ он был изучен в двух исследованиях III фазы, где проводилось сравнение эффективности схемы митоксантрон/кортикостероиды и кортикостероиды в монотерапии. Основной целью первого исследования было уменьшение болевого синдрома.

Уменьшение боли было выявлено у 23 (29%) из 80 пациентов, получавших лечение по схеме митоксантрон/преднизолон и у 10 (12%) из 81 больных, получавших только преднизолон (р=0,01). Отмечена большая длительность ответа в группе химиотерапии (43 нед) по сравнению с группой получавших преднизолон — 18 нед (р <0,0001). Значительных различий н выживаемости не отмечено. Проявления гематологической токсичности были минимальными — 32% (3-я и 4-я степени), у 16 больных отмечены признаки кардиотоксичности.

Аналогичное исследование по сравнению эффективности схемы митоксантрон/ гидрокортизон (n=119) и гидрокортизон в монотерапии (n=123) проведено Cancer and Leukemia Group. Главной целью этой работы было оценить выживаемость пациентов, а оценка времени до прогрессирования заболевания, времени до прогрессирования на фоне лечения, уровня эффективности, качества жизни больных и изменения уровня ПСА носили вторичный характер. Значительных различий в выживаемости (12,3 мес против 12,6 мес), во времени до прогрессирования (31% против 27%) не получено. Не было также зарегистрировано ни одного полного эффекта, снижение уровня ПСА >50% выявлено у 38% из 112 пациентов 1-й группы и у 22% из 116 больных 2-й группы.

Osaba и соавт. пытались оценить эффективность схемы митоксантрон/преднизолон и прием преднизолона в монотерапии для улучшения качества жизни пациентов, используя критерии EORTC QLQ-30, а также по модулю 14 опросника качества жизни у больных раком предстательной железы (РПЖ). В обеих группах было получено схожее улучшение качества жизни через 6 нед после начала лечения, при этом в 1-й группе отмечено улучшение качества жизни более чем в 4 функциональных областях и 9 симптомах. Следует отметить, что продолжительность улучшенного качества жизни была выше в группе комбинированного лечения (11-19 нед против 3-7 нед).

В работах, проведенных в нашей стране, также сообщается об эффективности лечения ГР-РПЖ митоксантроном в сочетании с преднизолоном. Снижение уровня ПСА в 2 раза выявлено в 26% случаев. Зарегистрированы следующие токсические реакции: алопеция, отеки, слезотечение, кардиотоксичность.

Комбинацию митоксантрона с кортикостероидами можно рассматривать как паллиативный вид терапии, на данный момент она принята стандартом лечения в США и у нас в стране. Однако следует иметь в виду, что необходимо правильно соотнести эффективность химиотерапии с включением митоксантрона с токсичностью проводимого лечения. Поэтому надо помнить, что существуют альтернативные методы паллиативной терапии при ГР-РПЖ, например введение бисфосфонатов, которые также способствуют уменьшению болевого синдрома у 75% больных.

Следующим препаратом, который мы рассматриваем в нашем обзоре, является сурамин — полисульфатная нафтилмочевина, Механизм его действия основан на конкурентном ингибировании различных клеточных ферментов и факторов роста. Он начал применяться в лечении ГР-РПЖ после того, как в исследованиях in vitro продемонстрировал активность на клеточных линиях рака простаты.

Во всех проведенных исследованиях уровень объективного ответа варьировал от 35 до 50%, при этом снижение уровня ПСА >50% выявлено приблизительно у 75% пациентов. Отмечались токсические реакции в виде лихорадки, общего недомогания, анорексии. слабости, истощения и нейротоксичности. Нейротоксичность является основной проблемой, сопровождающей лечение сурамином, и причиной прекращения лечения приблизительно половины больных.

Проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование по сравнению схем химиотерапии сурамин/гидрокортизон и плацебо/гидрокортизон у 458 пациентов с ГР-РПЖ и клиническими симптомами метастатического поражения костей. Если у пациентов из группы плацебо выявлялось прогрессирование заболевания, то они могли переходить в группу комбинированного лечения.

Основной целью этой работы было оценить качество жизни пациентов и степень редукции болевого синдрома. В группе сурамин/гидрокортизон выявлено значительное уменьшение болевого синдрома (43% против 28%; р=0,01), медиана продолжительности редукции болей составила 240 и 69 дней соответственно (р=0,0027), также оценен риск дальнейшего прогрессирования заболевания (1,0 против 1,5; р=0,0003). Однако уровень выживаемости был приблизительно одинаков в обеих группах. Необходимо отметить довольно невысокий уровень токсичности - менее чем у 10% больных выявлена токсичность 3-й и 4-й степени.

При ГР-РПЖ также изучали эффективность применения пероральных препаратов. Основанием для их использования послужила возможность распределения препаратов в опухоли в низкой дозировке в течение достаточно длительного времени, поэтому они способны воздействовать на опухолевые клетки даже на фоне низкого уровня пролиферации. Проявления токсичности в данном случае минимальны. Изучались следующие комбинации: эстрамустин/этопозид; циклофосфамид; диэтильбэстрол/преднизолон; диэтильбэстрол.

В первое исследование по изучению схемы эстрамустин/этопозид было набрано 42 пациента, доза препаратов — 15 мг/кг в день и 50 мг/м2 соответственно. Во второе исследование было включено 62 человека, доза эстрамустина составляла 10 мг/кг в день в течение 21 дня 4-недельного цикла. В этой работе прием антиандрогенов был завершен за 4 нед до начала пероральной химиотерапии. Уровень объективного ответа у пациентов с мягкотканными метастазами составил 53 и 50% соответственно, снижение уровня ПСА >50% выявлено у 52% больных в первом исследовании и у 39% — во втором.

При снижении уровня ПСА >50% был отмечен значительно более высокий уровень выживаемости — 91 нед против 38 нед у пациентов с небольшим снижением ПСА (р=0,0005). Наиболее частые проявления негематологической токсичности — отеки ног (48 и 35%) и тошнота (25%), гематологической токсичности — цитопения, что послужило основанием для редукции дозы этопозида у 25 и 18% пациентов из первого и второго исследования соответственно. Фебрильная нейтропения зарегистрирована у 5 больных в первом и у 1 больного во втором исследовании. Таким образом, очевидно, что подобный режим введения препаратов является безопасным, хорошо переносимым и достаточно эффективным.

Odrazaka и соавт. начали изучение двухнедельной схемы лечения, в которой назначали эпирубицин 2 раза в нед и этопозид + дексаметазон в малых дозах. В исследование были включены 22 пациента, ранее леченные эстрамустином. Эта схема терапии также хорошо переносима, снижение уровня ПСА >50% и уменьшение болевого синдрома отмечено у 41 и 32% больных соответственно.

На сегодняшний день два основных рандомизированных исследования (TAX 327, SWOG 99-16) продемонстрировали увеличение выживаемости пациентов с метастатическим ГР-РПЖ, получающих лечение доцетакселом (Таксотер). Таким образом, химиотерапию можно теперь рассматривать как терапию I линии после развития гормонорезистентности в тех случаях, когда соматическое состояние пациента позволяет ее проводить.

Исследование TAX 327 продемонстрировало, что лечение доцетакселом с периодичностью в 21 день имеет преимущество перед митоксантроном. Кроме того, было продемонстрировано улучшение качества жизни пациентов с метастатическим ГР-РПЖ. Результаты этих исследований привели к одобрению схемы доцетаксел + преднизон при лечения метастатического ГР-РПЖ во многих странах.

Несмотря на всеобщее признание схемы лечения доцетакселом, увеличение показателя медианы общей выживаемости составило только 2,9 мес. Вопрос о времени начала химиотерапии в схеме лечения с использованием доцетаксела остается без ответа. В настоящее время мало данных о терапевтической эффективности ранней терапии, проводимой доцетакселом, т.е. после повышения уровня ПСА, но до появления метастатических очагов. Дальнейшие исследования направлены на решение этого важных вопроса.

Как уже говорилось выше, существуют альтернативные методы паллиативной терапии ГР-РПЖ, например при наличии болевого синдрома, вызванного метастатическим поражением костей, когда медиана выживаемости равна приблизительно 32 нед, необходимо найти для данного пациента оптимальный вид лечения, где должно быть приемлемое соотношение терапевтической эффективности и побочных эффектов.

Бисфосфонаты: механизм действия, показания к применению

Бисфосфонаты представляют собой класс лекарственных препаратов, подавляющих резорбцию костной ткани. Как было показано в клинических исследованиях, использование бисфосфонатов для внутривенного введения (золедроновая кислота, памидронат) удлиняет время до развития костных осложнений, таких как переломы костей, компрессионные переломы позвонков, компрессия спинного мозга, влекущих за собой необходимость хирургического и лучевого лечения. Кроме того, отмечено снижение частоты развития гиперкальциемии, уменьшение болей в костях.

В 2006 г. отечественными фармацевтами разработан препарат Резорба (золедроновая кислота), избирательно действующий на костную ткань. Этот лекарственный агент подавляет активность остеокластов, не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства костной ткани. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани, но точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Резорба обладает также прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах. In vitro установлено, что золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз клеток, оказывает непосредственное противоопухолевое действие на клетки рака предстательной железы, уменьшая риск их метастазирования. Ингибирование остеокластной резорбции костной ткани, изменяющее микроокружение костного мозга, тормозит рост опухолевых клеток. При гиперкальциемии, вызванной опухолью, золедроновая кислота снижает концентрацию кальция в сыворотке крови.

Место аналогов соматотропного гормона в лечении больных гормонорезистетным раком простаты

Одно из перспективных направлений в лечении гормонорезистентного РПЖ — назначение комбинированной терапии аналогами соматостатина (октреотид, ланреотид) и дексаметазоном на фоне медикаментозной кастрации аналогами ЛГРГ. Соматостатин играет важную регуляторную роль в физиологическом контроле различных органов, в том числе простаты.

Рецепторы соматостатина и его аналогов являются потенциальными мишенями при лечении рака предстательной железы. Аналоги соматостатина, такие как ланреотид и октреотид, ингибируют рост рака простаты в эксперименте, оказывая непрямой антигормональный (за счет обратной связи) и прямой антимитотический эффекты, связанные с ингиби-рованием SSTR-2-5 типов (Vainas I.G., 2001).

Потенциальный противоопухолевый эффект аналогов соматостатина может быть связан с торможением клеточного роста и ангиогенеза в опухоли, а также с увеличением интенсивности апоптоза опухолевых клеток. Ингибирующие эффекты на клеточном опухолевом уровне, возможно, основаны на прямом действии, зависящем от экспрессии опухолью рецепторов к соматостатину, и непрямом, имеющем значение в регуляции нормальных клеток, экспрессирующих рецепторы к соматостатину.

Непрямое действие — результат ингибирования секреции факторов роста, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и трансформирующий фактор роста (TGF). IGF-1 вырабатывается главным образом в печени и стромальных клетках простаты. До 90% IGF-1 в крови связано с протеином IGFBP-3 (связывающий инсулиноподобный фактор роста III типа). Свободный IGF-1, связываясь с соответствующими рецепторами, которые находятся на эпителиальных клетках простаты, стимулирует их рост и развитие.

Под действием плазминогенно-го активатора класса урокиназ, который вырабатывается раковыми клетками простаты, а так же под действием ПСА происходит расщепление IGFBP-3. Это снижает аффинность IGFBP-3 для связывания с IGF-1 и создает благоприятные условия для взаимодействия IGF-1 с соответствующим рецептором, что приводит к дальнейшей прогрессии заболевания (Mitsiades C.S. и соавт., 2001). Назначение аналогов соматостатина уменьшает синтез IGF-1 главным образом в печени (Le Roith D. и соавт., 2001). Назначение дексаметазона уменьшает биодоступность IGF-1 в метастатические костные очаги (Reyes-Moreno С. и соавт., 1995; Boulanger J. и соавт.. 1995).

В настоящее время проведен ряд клинических исследований, показывающих эффективность и безопасность применения аналогов соматостатина с дексаметазоном на фоне медикаментозной кастрации аналогами ГнРГ у больных с ГР-РПЖ.

М. Koutsilieris и соавт. (2001) в исследовании с участием 11 больных гормонорезистентным РПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии трипторелином (3,75 мг), дексаметазоном и ланреотидом (30 мг). У 8 (72,7%) из 11 пациентов было зарегистрировано уменьшение ПСА на 50% и более. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса. Общая выживаемость составила 18 мес, общая средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 7 мес.

М. Koutsilieris и соавт. (2004) в исследовании с участием 38 больных гормонорезистентным РПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ГнРГ, дексаметазоном и октреотидом-депо (20 мг). У 33 (60,5%) из 38 больных отмечен клинический ответ (снижение ПСА на 50% и более); стабилизация (прекращение роста ПСА) и прогрессия болезни (рост ПСА) отмечены у 9 (21%) и 7 (18,4%) соответственно. У 47.7% пациентов с клиническим ответом не зарегистрировано снижение ПСА до нормального уровня. Средняя продолжительность времени до достижения ПСА исходного уровня составила 12 мес. средняя продолжительность времени до прогрессирования — 7 мес, общая выживаемость — 18 мес.

М.А. Dimopoulos и соавт. (2004) в рандомизированном исследовании с участием 40 больных гормонорезистентным раком предстательной железы сравнивали эффективность полнхимиотерапии (эстрамустин, этопозид) с комбинированной терапией диферелином (3,75 мг), аналогом соматостатина ланреотидом (30 мг) и дексаметазоном. Снижение ПСА на 50% и более зарегистрировано у 45 и 44% пациентов соответственно (р >0,05). Частичный клинический ответ на лечение имел место в 29 и 30% соответственно (р >0,05). Не отмечено значимых различий в изменениях соматического статуса и интенсивности болевого синдрома.

С достоверно более высокой частотой в группе, получавшей .химиотерапию, отмечались проявления гематологической токсичности (80% больных). Нарушение толерантности к глюкозе чаще развивалось среди пациентов, получавших гормонотерапию (22% больных). Общая выживаемость в 1-й группе составила 18,8 мес. во второй — 18 мес (р >0,05).

Общая средняя продолжительность времени до прогрессирования была равна 6 и 4 мес соответственно, а среди пациентов, у которых на фоне лечения отмечено снижение ПСА, — 8 и 7,7 мес соответственно (р >0,05). Авторы полагают, что новый вид комбинированного лечения с включением аналога ГнРГ, аналога соматостатина и дексаметазона имеет эффективность, аналогичную таковой при стандартной химиотерапии, но значительно лучше переносится.

F. Di Siverio и соавт. (2003) в исследовании с участием К) больных гормонорезистентным РПЖ оценивали эффективность комбинированной терапии аналогом ГнРГ, этинилестрадиолом и ланреотидом (30 мг). У 9 (90%) из 10 больных отмечен объективный клинический ответ (снижение ПСА на 50% и более). У 3 (30%) пациентов зарегистрировано снижение ПСА до нормального уровня. Все пациенты отметили ослабление интенсивности болевого синдрома и улучшение соматического статуса.

C.S. Mitsiades и соавт. (2006) в рандомизированном исследовании с участием 38 больных гормонорезистентным метастатическим РПЖ сравнивали эффективность зометы (1-я группа) с сочетаннымприменением октреотида-депо (20 мг), дексаметазона и зометы (2-я группа). Все пациенты получали аналоги ГнРГ. Клинический ответ на лечение (снижение ПСА на 50% и более) имел место у 13 (65%) из 20 больных 1-й группы. Во 2-й группе снижения ПСА не отмечено. Комбинированная терапия оказалась более эффективной.

Резюмируя, можно отметить, что при гормонорезистентном раке простаты стандартная андрогенная абляция вместе с аналогами соматостатина и дексаметазоном имеет приемлемый профиль переносимости и позволяет достичь объективного и паллиативного эффекта более чем в 50% случаев.

Таким образом, применение аналогов соматостатина, его пролонгированных форм целесообразно в симптоматической и сопроводительной терапии, что открывает дополнительные возможности лекарственного лечения онкологических больных. В заключение необходимо отметить, что выход на рынок отечественного аналога соматостатина пролонгированного действия октреотида-депо производства компании ЗАО «Фарм-Синтез», значительно более доступного с точки зрения стоимости, существенно расширяет возможности применения аналогов соматостотина в практической медицине.

Инновационные методы лечения метастатического рака предстательной железы

Уже упоминалось о том. что одним из подходов в лечении рака предстательной железы является иммунотерапия. Известно, что иммунотерапия бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) — это обычный метод лечения поверхностной формы рака мочевого пузыря, особенно при раке in situ. Эту вакцину также можно использовать при лечении рака почки и меланомы, однако при других злокачественных опухолях ее роль неясна. Проводится изучение роли этой вакцины и при раке простаты.

Одним из подходов является применение дендритных клеток для получения адекватного антигенного ответа, что способствует индукции специфического Т-клеточного иммунитета и активации В-клеток для воздействия на антитела (AT). Дендритные клетки могут быть синтезированы in vitro из периферических моноцитов крови с использованием колониестимулирующих факторов гранулоцитарных макрофагов (GM-CSF) и интерлейкина-4.

В I фазе исследований дендритные клетки нагружались простат-специфическим мембранным антигеном и вводились в виде внутривенной инфузии. У 7 больных (n=51) была отмечена частичная регрессия и у 11 — стабилизация заболевания. Во 2-ю группу было набрано 37 пациентов, им проводилось лечение 6 пульсирующими инфузиями пептидов дендритных клеток с интервалом в 6 нед. У 1 пациента выявлена полная регрессия опухоли, у 10 — частичная регрессия.

Хорошо известно, что для роста опухолевых клеток и процессов метастазирования необходимо развитие новых кровеносных сосудов. Запуск процессов неоангиогенеза происходит при помощи гипоксии и различных факторов, продуцируемых опухолью. Одним из наиболее известных стимулирующих факторов, который был выявлен уже довольно давно, является сосудистый эндотелиальный фактор роста.

При раке простаты увеличение васкуляризации и уровня сосудистого эндотелиального фактора роста характеризует более агрессивный тип опухоли. Стимуляция метаболизма через рецепторы факторов роста приводит к активизации процессов клеточной пролиферации, нарушение регуляции через эти рецепторы предотвращает процессы апоптоза и стимуляцию процессов мобильности, адгезии и инвазии опухолевых клеток.

Нарушение процессов регуляции роста клетки может осуществляться двумя путями: во-первых, путем блокады рецепторов при использовании моноклональных антител и, во-вторых, путем ингибирования протеиновых киназ, киназиых факторов и фарнезилтрансферазы. Сейчас идет изучение нескольких терапевтических подходов, мишенью действия которых является путь метаболизма через рецепторы эпидермального фактора роста: моноклональные антитела, антисенсорные олигонуклеотиды, низкомолекулярные ингибиторы и компоненты.

Экспрессия рецептора эпидермального фактора роста Неr-2/neu наблюдается и в нормальных клетках простаты, а его гиперэкспрессия характерна для рака простаты. Недавно в исследовании изучалась комбинация трастузумаб (герцептин)/паклитаксел при андрогенозависимом и андрогеннезависнмом раке простаты. Стратификация пациентов проводилась по признаку андрогеп-зависимости и наличию HER-2.

Лечение начиналось с еженедельного введения трастузума-ба в дозе 2 мг/кг, при прогрессировании заболевания добавляли паклитаксел еженедельно в дозе 100 мг/м2. Всем 130 пациентам был выполнен скрининг на экспрессию HER-2, 23 из них проведено лечение. У всех больных зафиксировано прогрессирование заболевания при лечении трастузумабом. Лечению вышеуказанной комбинацией препаратов подверглись 15 больных и только у 3 из них отмечено снижение уровня ПСА более чем на 50%. Таким образом, были получены данные, указывающие на неэффективность трастузумаба при HER-2-негативных опухолях.

Еще об одном препарате, участвующем в процессах связывания широкого спектра пептидных факторов роста, — сурамине уже шла речь выше.

В настоящее время проявляется большой интерес к так называемой антисенсорной терапии. Известно, что Всl-2 влияет на процессы перехода андроген-зависимой в андроген-независимую форму рака простаты. Антисенсорная терапия препаратом генасенс (Всl-2 антисенсорная олигонуклеотидная терапия) характеризуется модификацией отрезка одноцепочсчной молекулы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), комплиментарной к молекулам рибонуклеиновой кислоты (мРНК), ответственной за таргетные зоны.

Эта стратегия в лечении направлена на поражение таргетных зон функционирующих генов. При изучении генасенса на клеточных линиях рака простаты выявлена его эффективность, а при изучении на ксенографической модели выявлен его синергизм с доцетакселом. Проводится изучение комбинаций генасенса с митоксантроном и таксотером в предварительт ных исследованиях I-II фазы.

В заключение можно сказать, что гормонорезистентный РПЖ развивается у гетерогенной популяции пациентов. Чаще всего он наблюдается у больных с клиническими проявлениями заболевания, у которых уже имеется диссеминированная его стадия. На сегодняшний день при помощи контроля уровня ПСА можно диагностировать и асимптомную форму гормонорезистентного рака простаты.

На сегодняшний день не существует системной терапии, способной существенно увеличить общую выживаемость. Промежуточные цели лечения этого заболевания — улучшение качества жизни пациента и его социальной адаптации — в основном сводятся к паллиативной коррекции имеющихся симптомов, как правило, связанных с метастатическим поражением костной системы.

В последнее время появилось несколько схем терапии, которые значительно уменьшают клинические проявления заболевания по сравнению с приемом только кортикостероидов. Учитывая низкий токсический профиль и простоту назначения комбинации таксотер/преднизолон, она стала широко использоваться при лечении данной категории больных.

Сейчас в стадии изучения находятся новые комбинации, особенно на основе препаратов таксанового ряда. Изучение этих препаратов проводится и в монотерапии. Таким образом, основной целью лечения является оценка качества жизни пациентов с ГР-РПЖ, проведение химио- и симптоматической терапии, позволяющей купировать основные симптомы, характерные для диссеминированной формы заболевания.

Для улучшения результатов лечения рака простаты необходимо создавать новые комбинации, сочетающие препараты с различными механизмами действия, например цитотоксические препараты с блокаторами рецепторов, ингибиторами ангиогенеза, генной и иммунотерапией. Следует обращать особое внимание на методы поддерживающей терапии.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории