Раздел медицины:
Онкология

Гормональная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы

2127 0

Антиандрогенная терапия при гормонорезистентном раке предстательной железы

Возможность развития андрогеннезависимого рака предстательной железы (РПЖ) свидетельствует о том, что болезнь может прогрессировать даже после кастрации.

Кастрационный уровень тестостерона должен быть документально зафиксирован, так же как уровень тестостерона в сыворотке крови <50 нг/дл (1,7 нмоль/л) при первичном рецидиве после гормональной терапии (ГТ).

Продолжительное подавление андрогенов, синтезируемых яичками при кастрационно-резистентном РПЖ, оказывает минимальное общее воздействие. Однако существуют рекомендации по продолжению антиандрогенной терапии (ААТ) аналогами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), несмотря на повышение количества простатического специфического антигена (ПСА), основанные на результатах исследований Manni и соавт. В ходе этих исследований выяснилось, что у больных, не получающих терапию максимальной андрогенной блокады (МАБ), показатели выживаемости намного ниже.

Однако два последних исследования не подтвердили эти данные, продемонстрировав лишь незначительные преимущества по показателям выживаемости у больных, продолжавших получать аналога ГнРГ па фоне второй и третьей линий цитотоксической терапии. Кроме того, исследования по замене тестостерона при гормонорезистентном раке предстательной железы (ГРПЖ) поставили под сомнение целесообразность применения аналогов ГнРГ.

Оптимальным решением по замене тестостерона служит снижение темпов роста опухоли с помощью больших доз тестостерона. Недавно были опубликованы результаты, по крайней мере, двух исследований I фазы, демонстрирующих целесообразность применения этого метода. После того как были изучены результаты исследований с определением ПСА, планируют начать исследования II фазы.

Однако пока нет достоверных данных о возможной перспективе, даже незначительное улучшение, которое может быть достигнуто дальнейшим блокированием андрогенов, оказывается предпочтительнее. По этой причине для таких больных целесообразным считают продление ААТ на неопределенный период.

Гормонотерапия второй линии

Для больных рецидивным раком после ААТ существует много вариантов терапии. Они включают отмену антиандрогенов, прием дополнительных антиандрогенов, замену одного антиандрогена другим, применение эстрогенов, адреноблокирующих средств и других, более современных подходов.

Синдром отмены антиандрогенов

В 1993 г. Kelly и Sher продемонстрировали клиническое улучшение и снижение количества ПСА у больных, прекративших принимать флутамид на фоне прогрессирования заболевания. Открытие синдрома отмены антиандрогенов стало ключом к пониманию механизма развития андрогеннезависимости, а также к трактовке клинических исследований и лечению больных.

Приблизительно у трети пациентов наблюдали улучшение состояния при отмене антиандрогенов со снижением концентрации ПСА >50% на протяжении приблизительно 4 мес. Эффект отмены антиандрогенов также был отмечен при терапии бикалутамидом и мегэстролом. Недавнее исследование SWOG 9426 показало увеличение содержания ПСА на фоне проведения комбинированной блокады андрогенов в группе из 210 больных с опухолями стадии М0 или М1.

Улучшение зарегистрировано у 21 % больных, хотя рентгенографического подтверждения не было. Медиана выживаемости без признаков прогрессирования составила 3 мес, причем у 19% больных (только без признаков отдаленных метастазов) время выживания без признаков прогрессирования достигало 12 мес.

Среди факторов, влияющих на увеличение показателей безрецидивной выживаемости и общей выживаемости (ОВ), отмечены длительное неиспользование стероидных препаратов, низкое количество ПСА до начала терапии и отсутствие отдаленных метастазов. Такие данные были получены в результате исследования группы больных, получающих комбинированную блокаду андрогенов после отмены антиандрогенов. В настоящее время нет сведений об эффекте отмены после проведения второй линии ААТ.

Таким образом, отмену антиандрогенов следует рассматривать как первую линию терапии больных с рецидивом, несмотря на ограниченную эффективность (уровень достоверности 2). Характеристика синдрома отмены андрогенов приведена в табл. 1-6.

Таблица 1-6. Частота и продолжительность ответа простатоспецифического антигена у пациентов после отмены антиандрогенов

ur_t1-6.jpg

Альтернативная терапия после первичной гормональной терапии

За исключением больных с некастрационпым уровнем тестостерона, бывает трудно определить, в какой группе пациентов наиболее вероятны улучшения в результате применения второй линии гормональной терапии (ГТ).

Бикалутамид

Бикалутамид — нестероидный антиандроген, эффективность которого зависит от назначаемой дозы: чем больше доза препарата, тем существенней снижается уровень ПСА. Самая многочисленная группа пациентов с ГРПЖ, проходящих курс лечения бикалутамидом (доза 150 мг), включает 52 человека. Был зарегистрирован ярко выраженный паллиативный эффект, а ПСА-отвст, не связанный с паллиативным эффектом, отмечен у 20% пациентов.

В настоящее время проходит рандомизированное исследование (TARP), основанное на связи 5-а-дигидротестостерона (ДГТ) с адренорецептором (АР), цель которого — сравнение эффективности терапии бикалутамидом в дозе 50 мг с дутастеридом или плацебо при ГРПЖ, протекающем без метастазов. Назначение дополнительного антиандрогена (бикалутамида или флутамида) у больных с ростом концентрации ПСА во время подавления функций половой железы вызывает снижение роста уровня ПСА только у небольшого количества пациентов.

Переход на альтернативную антиандрогенную терапию

В последнее время проявляется повышенный интерес к другому методу терапии — альтернативной ААТ. После прекращения полного блокирования андрогенов у 232 пациентов с прогрессирукшшм заболеванием (у 76% верифицирован РПЖ стадии М1 эффект отмены антиандрогена отмечен у 31 (1.5,1%) больного.

ГТ второй линии проводили путем назначения альтернативного нестероидного препарата (то есть если сначала больной принимал флутамид, его заменяли на бикалутамид, и наоборот). Общее снижение уровня ПСА >50% наблюдали у 83 (35,8%) больных независимо от ранее зафиксированного эффекта отмены, оно продолжалось более 6 мес. При этом чем выше показатели ПСА на момент начала терапии второй линии, тем короче время безрецидивнот выживания и тем меньше снижался уровень ПСА.

Отмена антиандрогена с одновременным назначением кетоконазола

Надпочечники синтезируют около 10% андрогенов. Некоторые опухолевые клетки у больных андрогеннезавнеимым РПЖ, очевидно, обладают способностью восстанавливать андрогенную чувствительность, поскольку клиническое улучшение вызывается дальнейшим снижением уровня андрогенов после двусторонней адреналэктомии или применения препаратов, сдерживающих синтез адренальных стероидов.

Этот механизм лежит в основе лечения с помощью кетоконазола и глюкокортикоидов, в результате которого почти у 25% больных на протяжении 4 мес наблюдают снижение концентрации ПСА. Однако назначение кетоконазола одновременно с отменой ААТ приводит к большой частоте ответа на терапию (32% больных против 11%) и более длительному снижению количества ПСА (8,6 против 5,9 мес) по сравнению с отменой антиандрогена без терапии кетоконазолом.

Эстрогены

Исследования на животных показали, что при РПЖ обычно происходит экспрессия эстрогенных рецепторов, которые активируются после андрогенной абляции. Эксперименты in vitro показали, что эстрогены могут активировать мутировавшие АР, выделенные из клеток опухоли, тогда как применение больших доз эстрогенов вызывает объективные улучшения в показателях выживаемости.

Причиной, возможно, является митотический блок, предотвращающий непосредственное воздействие цитотоксических препаратов на клетки в результате срабатывания аиоптотического механизма. Недавно с помощью диэтилстинбэстрола (ДЭС) удалось достичь снижения концентрации ПСА с 24 до 30% при ОВ 63% на протяжении 2 лет. Однако даже малые дозы ДЭС вызвали приблизительно у трети (31 %) больных развитие тромбоза глубоких вен, а у 7% — инфаркт миокарда.

Перспектива применения антиандрогенных препаратов

За последние 2 года исследований I-II фазы были разработаны новые эффективные препараты для лечения ГРПЖ, которые можно будет использовать на практике после того, как рандомизированные испытания III фазы принесут положительные результаты. Более того, они подтверждают, что гормонорезистентный рак не обязательно может быть гормонорезистентным навсегда, MDV3100.

Первым из этих препаратов стал MDV3100 — новый антиандроген, который предотвращает попадание АР в клеточные ядра в отличие от препаратов, используемых в настоящее время, этому не препятствующих. Предполагают, что это может предотвратить экспрессию клеток опухоли. На конференции ASCO к 2009 г. был представлен отчет об исследованиях I-II фазы на основании данных о 140 пациентах с ГРПЖ.

В этом исследовании по подбору доз наблюдали снижение количества ПСА >50% у пациентов, ранее не проходивших курс химиотерапии, и у 45% больных с химиорезистентным РПЖ, устойчивым к химиотерапии. На основании этих результатов недавно было начато исследование III фазы, включающее более 1000 пациентов с метастатическим ГРПЖ после химиотерапии, целью которого стало увеличение ОВ.

Абиратерона ацетат

Это новый ингибитор биосинтеза андрогенов с инновационным механизмом действия, способный подавлять синтез андрогенов в яичках, надпочечниках и и опухолевых клетках, который показан для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) после химиотерапии.

В многоцентровое рандомизированное исследование абиратерона ацетата III фазы были включены 1195 мужчин, ранее принимавших доцетаксел. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы: получавших абиратерона ацетат (1000 мг в сутки) в комбинации с преднизоном (по 5 мг 2 раза в сутки) и получавших плацебо также в комбинации с преднизоном. Основной целью исследования явилась оценка общей выживаемости, которая при медиане наблюдения 12,8 мес была достоверно выше в группе больных, получавших абиратсрон (14,8 против 10,9 мес; р < 0,001).

Все вторичные конечные точки исследования, включая время до ПСА-прогрессии (10,2 против 6,6 мес; р < 0,001), выживаемость без прогрессии (5,6 против 3,6 мес; р < 0,001) и количество больных со снижением ПСА > 50% (29 против 6%; р < 0,001) продемонстрировали достоверно лучшие показатели в группе абиратерона [De Bono et al., 1995-2005].

По данным обновленного анализа, представленным на ASCO 2011, медиана общей выживаемости при медиане наблюдения 20,2 мес составила 15,8 мес в группе пациентов, получающих абиратерона ацетат, по сравнению с 11,2 мес в группе пациентов, получавших плацебо, HR = 0,74; р < 0,0001.

В исследовании, помимо прочих результатов, при сравнении с контрольной группой были сделаны следующие наблюдения: явные значимые различия в интенсивности болевого синдрома, ею обострений или частоте применения дополнительной паллиативной терапии по поводу болевого синдрома; значимые различия со стороны оценок качества жизни (по опроснику FACT-P). Таким образом, период жизни, продлеваемый в результате терапии абиратерона ацетатом, совпадает со временем достоверного улучшения качества жизни.

Результаты данного исследования послужили основанием для регистрации абиратерона ацетата в США и Европе для терапии пациентов с мКРРПЖ, ранее получавших терапию таксанами. Более 4000 человек с метастатическим РПЖ успению прошли курс лечения абиратерона ацетатом, который не только позволил продлить жизнь, но и сохранить ее приемлемое качество.

В ближайшее время регистрация препарата абиратерона ацетат ожидается и в России. Препарат будет показан к применению в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения гормонорезистентного рака предстательной железы у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел. Абиратерона ацетат включен в Европейские рекомендации для лечения распространенных стадий кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Негормональная терапия (цитотоксические препараты)

Существует несколько проверенных на практике методов химиотерапии для лечения метастатического ГРПЖ. Проводятся многочисленные исследования разнообразных подходов к лечению с участием всех известных биологических механизмов. Значительное улучшение медианы выживаемости (приблизительно на 2 мес) наблюдали у пациентов, проходивших курс химиотерапии с применением доцетаксела, по сравнению с теми, кто проходил терапию с применением митоксантропа и преднизолона.


Во время исследований SWOG 99-16 уменьшение болевого синдрома было одинаковым в обеих группах, хотя побочные эффекты отмечали значительно чаще у пациентов, принимающих доцетаксел, чем у тех, кто принимал митоксантрон. Результаты III фазы рандомизированных исследований химиотерапии ГРПЖ приведены в табл. 1-7.

Таблица 1-7. Изменения содержания простатоспецифического антигена, среднее время выживания до развития рецидива и уменьшение болевого синдрома в крупном рандомизированном исследовании III фазы с применением химиотерапии у больных гормонорезистентным раком предстательной железы

ur_t1-7.jpg
Примечание: *р <0,000; **р=0,001; ***р=0,01; ****р <0,03.

Время назначения химиотерапии при метастатическом ГРПЖ может быть разным. Пациентам с ярко выраженными симптомами рекомендуют начинать ее немедленно. Для пациентов с отсутствием симптоматики сложно определить время назначения терапии, поэтому необходимо рассматривать каждый случай индивидуально.

Было описано несколько отрицательных прогностических факторов, например концентрация ПСА >100 нг/мл, время удвоения содержания ПСА менее 55 дней либо наличие висцеральных метастазов во внутренние органы. На основании исследований TAX 327, проводимых на группе пациентов, недавно была с большей точностью определена группа повышенного риска развития заболевания.

Среди прогностических факторов отмечены метастазы во внутренние органы, боль, анемия (содержание гемоглобина < 130 г/л), ухудшение результагов остеосцинтиграфии и прохождение терапии эстрамустином перед началом терапии доцетаксслом. Больные были распределены на три группы: низкая вероятность развития болезни (0-1 фактор), средняя (2 фактора) и высокая (3-4 фактора), в соответствии с которыми были выделены три различные медианы ОВ — 25,7; 18,7 и 12,8 мес соответственно.

Кроме того, два независимых исследования показали, что содержание С-реактивного белка <8 мг/л (относительный риск (ОР) 2,96) может указывать на возможность улучшения показателей выживаемости. Возраст сам но себе не является противопоказанием к проведению химиотерапии.

Эстрамустин

Химиотерапевтические препараты в лечении ГРПЖ традиционно рассматривали как оказывающие небольшой эффект или же не влияющие на течение заболевания. В 1985 г. Eisenberger с соавт. провели обзор 17 рандомизированных клинических исследований, включающих 1464 пациента, пролеченных химиопрепаратами. Общая частота ответа среди этих больных составила 4,5%.

Позже, в 1993 г. Yagoda и Petrylak оценили эффективность 26 исследований, проведенных за период с 1987 по 1991 г. В данном обзоре общая частота ответа составила 8.7%. Последующие исследования с новыми химиопрепаратами показали, что их применение способно повысить частоту ответа, они относительно безопасны и могут стать в дальнейшем более эффективным.

Эстрамустин — гормоноцитостатик, открытый как эстроген с алкилирующим действием, активен при РПЖ и широко исследуется в комбинации с антимикротубулиновыми агентами, включая винбластин, винорелбин, этопозид, паклитаксел и доцетаксел. Эстрамустин, имеющий небольшую алкилирующую активность, избирательно проникает в эпителиальные клетки предстательной железы и связывается с микротрубочками и ядерным матриксом.

Преклинические исследования показали, что эстрамустин деполимеризует цитоплазматические микротрубочки и микрофиламенты, связывается с микрогубулин-ассоциированными белками, ингибирует функции Р-гликопротеина и разрушает ядерный матрикс. В течение многих лет эстрамустин применяли в качестве монотерапии у больных РПЖ. Эффективность эстрамустина в режиме монотерапии (10-16 мг/кг в день) не превышает 8-20%.

Основные побочные эффекты эстрамустина — тошнота, рвота и периферические отеки, а также есть сообщения о случаях артериальной и венозной тромбоэмболии. Борьба с этими осложнениями заключается в назначении антиэметиков и профилактике побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Митоксантрон

Несмотря на возросший интерес и появляющиеся публикации об исследованиях в области химиотерапии ГРПЖ, основной схемой до публикации результатов международного многоцентрового исследования ТАХ 327 была утвержденная FDA комбинация митоксантрона с преднизолоном. Результаты лечения ГРПЖ митоксантроном приведены в табл. 1-8.

Таблица 1-8. Комбинация митоксантрона с преднизолоном

ur_t1-8.jpg
Примечание: НД — нет данных.

В соответствии с представленными данными эта комбинация демонстрирует эффективность паллиативного лечения костной боли у больных прогрессирующим РПЖ и преимущество над монотерапией глюкокортикоидами.

Митоксантрон — цитостатический препарат, влияющий на дезоксирибонуклеииновую кислоту (ДНК), то есть ДНК-реактивный агент, синтетическое производное антрахинона. Механизм противоопухолевого действия окончательно не выяснен, однако предварительные данные указывают, что препарат встраивается между основаниями молекулы ДНК, блокируя процессы репликации и транскрипции, кроме того, митоксантрон блокирует топоизомеразу, оказывает неспецифическое действие на клеточный цикл.

Применение митоксантрона в комбинации с глюкокортикоидами широко исследовано на основании лечения преимущественно больных с ярко выраженными симптомами опухолевых очагов в костях в результате ГРПЖ. В процессе исследования CALGB 9182 были рандомизированы на группы 244 пациента с симптомами метастатического ГРПЖ: терапия митоксантроном в комбинации с гидрокортизоном в дозе 12 мг/м2 каждые 3 нед либо терапия только гидрокортизоном.

При этом не наблюдали изменений показателей выживаемости, концентрации ПСА или средней безрецидивной выживаемости. Однако качество жизни было значительно улучшено в группе лечения комбинацией препаратов. В другом исследовании больные с костными метастазами в результате ГРПЖ и болевым синдромом (n=161) были рандомизированы следующим образом: группа получения метоксантрона в комбинации с преднизолоном и получения только преднизолона.

Уменьшение болевого синдрома оказалось более значительным в группе лечения комбинацией препаратов (29%) по сравнению с группой принимающих только преднизолон (12%, р=0,01). Более того, период временного благополучия длился дольше у больных, получавших митоксантрон (43 против 18 нед, р <0,0001). При этом в содержании ПСА и среднем времени выживания не наблюдалось значительных различий. Однако качество денэни было значительно улучшено в группе комбинированного лечения.

Комбинация митоксантрона с преднизолоном продемонстрировала паллиативный эффект при проведении мультицентрового исследования фазы II. Было отмечено как улучшение качества жизни, так и снижение болей в ответ па лечение. Только у одного из 7 пациентов с измеряемым метастатическим поражением отмечалась частичная регрессия, изменений ПСА не зафиксировано.

Умеренная миелосупрессия была единственным зарегистрированным побочным эффектом лечения. Проведенное позднее исследование, сравнивающее эффективность митоксантрона и преднизолона с монотерапией преднизолоном, используя как основной критерий качество жизни пациентов, показано преимущество комбинированного лечения. Продолжительность улучшения качества жизни в группе митоксантрон-преднизолон составила 11-19 нед по сравнению с 3-7 нед в группе преднизолона.

Побочные эффекты митоксантрона — нейтропения, аллергические реакции, песпецифическая неврологическая симптоматика. Из клинически существенных кардиоваскулярных эффектов иногда отмечали снижение фракции выброса левого желудочка, изменения электрокардиограммы и острую аритмию. Есть сообщения о развитии застойной сердечной недостаточности. Эти случаи хорошо купировались назначением препаратов наперстянки (дигиталиса) и/или диуретиков.

В целом комбинация митоксантрон/предиизолон демонстрирует паллиативный, симптоматический эффект, снижение концентрации ПСА более чем на 50% исходного, повышает качество жизни больных, но не увеличивает выживаемость и продолжительность жизни,

Сурамин

Противоопухолевая активность сурамина при лечении ГРПЖ, вероятно, связана с подавлением связывающих факторов роста (например, TGS-бета) с их рецепторами. Недавно полученные результаты исследований возобновили интерес к возможностям применения сурамина при лечении ГРПЖ.

Доцетаксел

Доцетаксел относится к группе таксанов. Они представляют собой новый тип цитотоксических препаратов, чей эффект состоит в полимеризации тубулина в стабильные микротрубочки, что ведет к нарушению нормального процесса митоза. Паклитаксел — первый препарат этого класса. Он показал подтвержденную активность против клеток РПЖ. Также продемонстрирована его апоптотическая и антипролиферативная активность. Связь между стабилизацией микротрубочек и клеточной смертью, опосредованной таксанами, недостаточно ясна.

Предполагают, что таксаны ведут к активации апоптоза и последующему цитотоксическому действию. Исследования показали способность таксанов к непосредственному фосфорилированию bcl-2, что демонстрирует усиление апоптоза.

Обнадеживающие результаты приносят исследования с доцетакселом. Проведенные исследования I-II и III фазы показали наиболее переносимую дозу доцстаксела 70-75 мг/м2 каждые 3 нед. Более высокие дозы препарата (80-100 мг/м2) сопровождались выраженной гематологической токсичностью. Назначение доцетаксела в дозе 30-36 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед с последующим 2-недельным перерывом привело лишь к снижению гематологической токсичности, но не оказало существенного влияния на другие виды токсичности при одинаковом противоопухолевом эффекте в сравнении с 3-недельным назначением препарата. Результаты монотерапии доцетакселом приведены в табл. 1-9.

Таблица 1-9. Монотерапия доцетакселом

ur_t1-9.jpg
Примечание: * За 100% принято не абсолютное количество больных, а лишь пациенты, у которых ответ на терапию был определим, после косой черты указано количество таких пациентов; НД — нет данных.

ГРПЖ относительно устойчив к лекарственным препаратам, индуцирующим апоптоз. Это отчасти связано с протоопкогеном bcl-2, сверхэкспрссеия которого происходит у большинства пациентов с ГРПЖ (порядка 65%), что становится предопределяющим механизмом в развитии химио- и гормонорезистентности. Доцетаксел показал возможность фосфорилирования bcl-2 in vitro в 100 раз большую, чем паклитаксел. что наиболее выгодно отражается на пациенте при монотерапии доцетакселом.

Таксаны, по данным клинических исследований, — самый активный класс химиопрепаратов в настоящее время. Применение доцетаксела снижает концентрацию ПСА более чем на 50% у половины пациентов, при этом отмечена хорошая переносимость режима лечения. Из побочных явлений, вызываемых таксанами, следует отметить общие как для паклитаксела, так и для доцетаксела нейтропению, алопецию, желудочно-кишечную токсичность и реакции гиперчувствительности.

Дозозависимая миалгия, периферическая невропатия и бессимптомная брадикардия более характерны для паклитаксела. Дерматотоксичность, включающая повышенную сухость кожи и изменения ногтей, синдром кумулятивной задержки жидкости (периферические отеки, плевральный импот, асцит) — токсические эффекты доцетаксела. EORTC для снижения вероятности задержки жидкости рекомендует проведение 3-дневного курса премедикации глюкокортикоидами (дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки), начиная за день до введения доцетаксела.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории