Раздел медицины:
Онкология

Диагностика и лечение рецидивов после радикального лечения рака предстательной железы

5724 0

Биохимический рецидив после радикального местного лечения

Радикальная простатэктомия (РПЭ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) и брахитерапия (БТ) — наиболее эффективные и широко распространенные в клинической практике методы лечения больных с клинически локализованным и местно-распространенным раком предстательной железы (РПЖ), целью которых является полное излечение от заболевания.

В то же время у некоторых пациентов после радикального местного лечения развивается прогрессирование опухолевого процесса в виде местного рецидива, генерализации РПЖ или биохимического рецидива.

Под биохимическим прогрессированием понимают изолированное повышение уровня простатспецифического антигена (ПСА) после проведенного местного лечения (РПЭ или лучевой терапии) в отсутствии клинической симптоматики и признаков локального и системного рецидива.

У больных с развившимся объективным рецидивом рост уровня маркера всегда предшествует клиническому прогрессированию, но далеко не всегда биохимический рецидив приводит к развитию клинического. По данным Moul, после РПЭ биохимический рецидив регистрируется у 15-46% больных, что, например, в США составляет несколько тысяч пациентов в год.

После лучевой терапии частота биохимического прогрессирования колеблется от 10 до 50% в зависимости от прогностических факторов до начала лечения. Основными проблемами при выборе тактики лечения у данной категории пациентов являются дифференциальная диагностика местного и системного рецидива РПЖ и определение прогноза течения заболевания.

Биохимический рецидив после радикальной простатэктомии

Период полураспада молекулы ПСА в сыворотке крови составляет 3,15 дня, поэтому через 21-30 дней после радикально выполненной операции уровень маркера падает до неопределяемых значений. Сохраняющийся после РПЭ определяемый лабораторными методами уровень маркера или последующее его повышение после неопределяемого уровня свидетельствуют о развитии биохимического рецидива.

Уровень ПСА, при котором регистрируется рецидив, составляет по различным рекомендациям 0,2-0,5 нг/мл. Наиболее принятыми пороговыми значениями маркера являются уровни 0,2 и 0,4 нг/мл. Так, Европейский консенсус по лечению ПСА-рецидива рекомендует определять концентрацию маркера 0,2 нг/мл как критерий биохимического прогрессирования в случае хотя бы одного последующего повышения уровня маркера.

Такой же пороговый уровень ПСА для определения рецидива заболевания предлагают Freedland и соавт. на основании данных исследования, включавшего 358 больных раком предстательной железы, у которых наблюдалось повышение уровня ПСА после РПЭ. При концентрации маркера в пределах 0,11-0,2 нг/мл риск дальнейшего биохимического прогрессирования в течение 1 года и 3 лет составил 64 и 93% соответственно. В то же время при уровне ПСА 0,21-0,3 нг/мл риск роста маркера в течение 1 года достигал 86%, а в течение 3 лет — 100%.

В то же время Amling и соавт., проанализировав результаты лечения 2782 больных клинически локализованным РПЖ, которым в 1987-1993 гг. в клинике Мауо выполняли РПЭ, пришли к выводу, что однократное повышение уровня ПСА до 0,2 нг/мл далеко не всегда приводит к дальнейшему прогрессированию. Только у 49% пациентов с повышением уровня ПСА до 0,2 нг/мл наблюдали дальнейший рост маркера в течение 3 лет после операции, в то время как при повышении значения ПСА до 0,3 и 0,4 нг/мл дальнейшее увеличение концентрации маркера отмечено у 62 и 72% больных соответственно.

Вероятность развития клинического прогрессирования (местного рецидива или генерализации) также была достоверно ассоциирована с уровнем повышения маркера в течение первых 3 лет после РПЭ (p=0,0001). На основании полученных данных авторы предлагают использовать концентрацию простатспецифического антигена 0,4 нг/мл как наиболее приемлемый пороговый уровень, характеризующий развитие биохимического прогрессирования после РПЭ.

«Доброкачественный» рецидив

Определяемый после радикальной простатэктомии низкий (0,2-0,3 нг/мл) уровень ПСА, который остается стабильным в течение длительного времени, может быть связан с наличием остаточной доброкачественной ткани предстательной железы (так называемый «доброкачественный» рецидив).

Ряд исследований показал, что повреждение капсулы предстательной железы во время операции может приводить к выявлению при патоморфологическом исследовании так называемого неопухолевого края резекции, ассоциированного с высокой вероятностью того, что фрагменты ткани предстательной железы без наличия клеток РПЖ могли быть оставлены в ложе удаленного органа (в области уретры, шейки мочевого пузыря, кавернозных нервно-сосудистых пучков, передней стенки прямой кишки).

В серии из 94 наблюдений Boccon-Gibod и соавт. выявили при патоморфологическом исследовании повреждение капсулы предстательной железы с наличием доброкачественных тканей в зоне дефекта в 37% препаратах после выполнения позадилонной РПЭ и в 90% случаев — после промежностной РПЭ. Mostofi и соавт. сообщают о 26% случаев инцизии капсулы с наличием неопухолевых изменений в зоне края резекции, выявленных при анализе 300 послеоперационных образцов.

По данным Moul, у ряда больных с повреждением капсулы железы и отсутствием опухолевого роста в области края резекции в послеоперационном периоде отмечается небольшое, но стабильное повышение уровня ПСА в пределах 0,1-0,3 нг/мл, что связано с оставшимися доброкачественными тканями.

Наличие в зоне операции остаточной ткани предстательной железы без признаков опухолевого роста нередко объясняется особенностями хирургической техники, в частности сохранением шейки мочевого пузыря (уретросберегающая РПЭ). Стремление хирурга выделить как можно больше мышечной ткани шейки мочевого пузыря в области ее тесного прилегания к предстательной железе может увеличивать риск оставления простатических тканей в области шейки.

Так, Lepor показал, что при срочном исследовании биоптатов из шейки мочевого пузыря при ее сохранении во время РПЭ в 38% случаев определяли доброкачественную ткань предстательной железы и только в 3% — клетки аденокарциномы. При плановом послеоперационном исследовании биоптатов шейки опухолевые клетки выявлены в 4%, а доброкачественная простатическая ткань — в 57% наблюдений.

В другом исследовании изучали частоту выявления остаточной ткани предстательной железы в биоптатах дистальной уретры после мобилизации верхушки простаты. Отсутствие клеток предстательной железы установлено в 39% случаев, доброкачественная ткань простаты — в 54%, аденокарцинома — только в 7%.

Таким образом, сохраняющееся небольшое, но стойкое повышение уровня ПСА после РПЭ, особенно с сохранением шейки мочевого пузыря, может быть связано с наличием остаточной доброкачественной ткани предстательной железы. Клиническое значение «доброкачественного» биохимического рецидива не совсем ясно. Существует вероятность малигнизации остаточной простатической ткани, однако частота такой трансформации в настоящее время не изучена, в связи с чем больные, у которых повышение уровня маркера с высокой долей вероятности обусловлено персистирующей неопухолевой тканью предстательной железы, не нуждаются в специальном лечении.

Сверхчувствительные методы определения ПСА

Помимо стандартных методик определения концентрации ПСА в сыворотке, существуют методы так называемого сверхчувствительного анализа уровня маркера, позволяющие регистрировать его крайне низкие значения. Вопрос о клиническом значении данных методов остается спорным, однако некоторые исследования показали, что ультрачувствительные способы определения ПСА позволяют диагностировать биохимическое прогрессирование после радикальной простатэктомии значительно раньше, чем при проведении рутинного анализа.

Stamey и соавт. ретроспективно исследовали образцы сыворотки у 22 больных с биохимическим рецидивом, определяемым как повышение уровня ПСА в послеоперационном периоде более 0,3 нг/мл. Используя модифицированный метод определения уровня маркера, который позволял регистрировать ПСА начиная с концентрации 0,07 нг/мл, авторы диагностировали развитие прогрессирования (ПСА=0,1 и более) в среднем на 310 дней раньше при использовании сверхчувствительного анализа по сравнению с рутинным определением уровня простатспецифического антигена. Ellis и соавт. также провели ретроспективное исследование, в которое включили 170 больных после РПЭ, а в контрольную группу — 142 женщины после радикальной цистэктомии и 29 мужчин, перенесших цистпростатэктомию, у которых не было выявлено РПЖ.

Биологический уровень ПСА, с которого тест, изучаемый в данной работе, начинал регистрировать маркер, составил 0,08 нг/мл. ПСА не определялся в сыворотке 82,4% женщин и 86,2% мужчин после радикальной цистэктомии. У больных с развившимся после РПЭ биохимическим прогрессированием (0,1 нг/мл и выше) период от определения роста уровня ПСА ультрачувствительным методом до его регистрации в рутинном анализе составлял от 12,7 до 22,5 мес.

При использовании удьтрачувствительных лабораторных методик уровень маркера, при котором следует регистрировать биохимический рецидив, также не установлен. Так, по мнению Stamey и соавт., этот уровень составляет 0,08 нг/мл, а по данным Ellis и соавт., — 0,07 нг/мл. Doherty и соавт. изучали прогностическое значение порогового значения ПСА <0,01 нг/мл после РПЭ при его определении сверхчувствительным методом у 200 больных РПЖ.

Биохимическое прогрессирование, определяемое авторами как 3 последовательных повышения уровня маркера, диагностировали только у 2 больных с нерегистрируемой концентрацией ПСА после операции. В то же время у 47 (77%) пациентов из 61 с уровнем ПСА >0,01 нг/мл в послеоперационном периоде в дальнейшем выявлено прогрессирование процесса. При многофакторном анализе по Сох надир ПСА <0,01 нг/мл после РПЭ являлся наиболее сильным фактором прогноза биохимической безрецидивной выживаемости, в связи с чем авторы считают, что концентрация маркера 0,01 нг/мл является пороговым уровнем биохимического рецидива.

Таким образом, сверхчувствительные методы определения уровня ПСА позволяют диагностировать биохимическое прогрессирование значительно раньше, чем рутинные методики анализа, но в настоящее время не получено данных, свидетельствующих о том, что более раннее начало терапии приводит к увеличению выживаемости больных, в связи с чем применение ультрачувствительного анализа ПСА не получило широкого распространения в клинике и не является общепризнанным методом диагностики рецидива рака предстательной железы после РПЭ.

Прогнозирование биохимического рецидива после радикальной простатэктомии

Для определения вероятности развития биохимического рецидива у больных после РПЭ разработано множество прогностических моделей, основанных как на .данных предоперационного обследования, так и на основании послеоперационного патоморфологического исследования.

Целью использования этих предикторных систем является предоставление врачу и больному дополнительной информации, на основании которой осуществляется принятие решения о выборе метода лечения, а также отбор группы больных уже после РПЭ, которым в связи с высоким риском прогрессирования может быть показано адъювантное лечение. К настоящему времени разработано более 20 прогностических моделей, представляющих собой номограммы, вероятностные графики, нейронные сети и системы, подразделяющие больных на группы различного прогноза развития биохимического рецидива.

Наиболее часто в этих моделях используются такие предикторы, как предоперационный уровень ПСА, сумма Глисона, распространенность первичной опухоли по данным патоморфологического исследования и состояние регионарных лимфатических узлов. Клиническая ценность прогностических моделей неясна, так как в настоящее время не установлено, приведет ли назначение адъю-вантного лечения больным с высокой вероятностью развития биохимического прогрессирования к увеличению их выживаемости.

Дифференциальная диагностика местного и системного рецидива у больных с биохимическим прогрессированием после радикальной простатэктомии

Дифференциальная диагностика местного рецидива и генерализации РПЖ у больных с ростом уровня простатспецифического антигена после РПЭ является одной из наиболее сложных проблем. К методам, позволяющим выявить тип прогрессирования (местное или системное), относят лучевые методы диагностики, определение кинетики ПСА, пальцевое ректальное исследование, биопсию области везико-уретрального анастомоза. Кроме того, предикторами характера рецидива могут быть данные послеоперационного патоморфологического исследования.

Диагностические возможности пальцевого ректального исследования крайне ограничены, так как данные пальпации области простатической ямки (зоны анастомоза) после РПЭ могут значительно варьировать у разных пациентов, что существенно снижает специфичность методики. Компьютерная томография также не обладает высокой чувствительностью в отношении выявления местного рецидива и метастатического поражения лимфатических узлов: ложно-негативные результаты компьютерной томографии (КТ) достигают 41-64%.

Роль магнито-резонансной томографии в диагностике местного рецидива РПЖ в настоящее время активно изучается. Новые методики исследования, в частности использование наночастиц ферромагнетиков для диагностики лимфогенных метастазов, возможно, увеличит диагностическую эффективность магнитно-резонансной томографии (МРТ) у больных с биохимическим рецидивом. В рутинной практике МРТ применяют для визуализации костных метастазов, выявленных при остеосцинтиграфии.

Диагностическая эффективность биопсии зоны везико-уретрального анастомоза под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) активно изучалась в нескольких клинических исследованиях, которые показали, что чувствительность данной методики в отношении выявления местного рецидива опухоли составляет 76-96%, а специфичность — 26-67%.

Целесообразность выполнения данной манипуляции в клинической практике сомнительна в связи с тем, что реальная чувствительность ТРУЗИ в отношении выявления рецидива и частота ложнонегативных результатов неизвестна, поэтому отрицательный результат биопсии не исключает наличия рецидивной опухоли. Кроме того, как показывают исследования по изучению эффективности «спасительной» лучевой терапии, результаты облучения одинаковы у больных с положительным и отрицательным (в отношении выявления опухолевого роста) результатом биопсии.

Остеосцинтиграфия имеет ограниченное применение у больных с биохимическим рецидивом при отсутствии симптоматических проявлений и низким уровнем ПСА в связи с невысокой частотой выявления костных метастазов. Так, в исследовании Cher и соавт. частота выявления костных метастазов у больных с уровнем ПСА не более 40 нг/мл не превышала 5%, а самый низкий уровень маркера у пациентов с костными метастазами, не получавшими гормональную терапию, составил 46 нг/мл. В связи с этим показаниями к выполнению сцинтиграфии скелета у больных с биохимическим прогрессированием после РПЭ без клинической симптоматики являются высокий уровень ПСА и короткое время удвоения маркера (менее 6 мес).

Один из перспективных методов исследования, позволяющих проводить дифференциальную диагностику местного и системного рецидива у больных с ПСА-прогрессированием после РПЭ, — иммуносцинтиграфия с использованием антител к простатическому специфическому мембранному антигену (ПСМА). Точность данной методики в отношении определения локализации рецидива достигает 62-81%, в связи с чем у ряда больных проведение исследования с простасцинтом позволяет выбрать оптимальный метод терапии.

Однако в связи с ограниченным распространением данного метода диагностики в клинической практике и недостаточным количеством наблюдений показано проведение дальнейших проспективных исследований для внедрения иммуносцинтиграфии на основе антител к ПСМА в стандартную клиническую практику.

Для топической диагностики очагов рецидивной опухоли также используют метод позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с применением и С-холина. К настоящему времени проведено немного исследований, оценивающих диагностическую эффективность ПЭТ у больных с биохимическим рецидивом после радикальнрй простатэктомии, в связи с чем место данного метода в диагностическом алгоритме еще не определено. Следует отметить, что точность диагностики увеличивается при повышении уровня ПСА и скорости прироста концентрации маркера.

Данные послеоперационного патоморфологического исследования имеют важное прогностическое значение для предсказания вероятности изолированного местного рецидива опухоли. Так, сумма Глисона >7 баллов, инвазия семенных пузырьков и метастатическое поражение лимфатических узлов свидетельствуют о более вероятном наличии диссеминированного опухолевого процесса у больных с биохимическим рецидивом.

Одним из ключевых методов дифференциальной диагностики местного и системного прогрессирования является использование параметров кинетики ПСА.

Для диссеминации опухолевого процесса более характерны следующие параметры:

1) период от РПЭ до развития биохимического прогрессирования менее 1-2 лет;
2) скорость прироста уровня маркера >0,75 нг/мл в год;
3) период удвоения ПСА менее 6-10 мес.

На основании данных морфологического исследования в комбинации с параметрами кинетики ПСА Partin и соавт. разработали номограммы, позволяющие стратифицировать больных с биохимическим рецидивом на группы низкого и высокого риска наличия метастатического процесса. 

Тактика лечения

Тщательное наблюдение (выжидательная тактика). В настоящее время нет данных, которые бы достоверно демонстрировали, что лечение биохимического рецидива после РПЭ улучшает опухолево-специфическую выживаемость больных и что терапевтические стратегии, которые приводят к подавлению уровня простатспецифического антигена, оказывают влияние на развитие заболевания.

Классическое исследование, проведенное Pound и соавт. в клинике John Hopkins, показало, что только у одной трети больных с повышенным уровнем ПСА в последующем развивается клиническая генерализация рака предстательной железы. Без проведения специфического лечения наблюдали 304 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ.

Период наблюдения составил 0,5-15 лет, медиана — 5,3 года. У 103 (34%) пациентов за этот период были выявлены отдаленные метастазы. Медиана времени от развития маркерного рецидива до появления метастазов составила 8 лет, а медиана периода от момента генерализации процесса до смерти — 5 лет, В связи с таким медленным про трассированием РПЖ у некоторых больных, особенно пожилого возраста с наличием сопутствующих заболеваний и временем удвоения уровня ПСА >12 мес, методом выбора может быть динамическое наблюдение с последующим назначением гормонотерапии при развитии клинического прогрессирования или увеличения скорости роста маркера.

Спасительная лучевая терапия

Дистанционную лучевую терапию на область везико-уретрального анастомоза (простатической ямки) у больных с биохимическим прогрессированием после РЭ обычно называют спасительной. Проведение спасительного облучения имеет смысл в тех случаях, когда на основании вышеперечисленных факторов прогноза и методов обследования определяется высокая вероятность наличия изолированного местного рецидива РПЖ.

В большинстве проведенных исследований эффективность спасительной ДЛТ оценивали по маркерному ответу (уровню снижения ПСА), в то же время влияние лучевой терапии на опухолево-специфическую выживаемость больных остается неясным. Концентрация ПСА снижается после облучения до неопределяемых значений у 60-80% больных, но в течение последующего 5-летиего периода наблюдения только у 10-45% пациентов уровень маркера не возрастает.

Наиболее важным фактором прогноза эффективности спасительной лучевой терапии является уровень ПСА до начала облучения. Чем ниже концентрация ПСА, тем больше вероятность ответа на лечение. Результаты ДЛТ у больных с биохимическим рецидивом в зависимости от уровня ПСА представлены в табл. 1.48.

Таблица 1.48. Результаты ДЛТ у больных с биохимическим рецидивом в зависимости от уровня ПСА

onkurl_t1.48.jpg

На основании результатов проведенных исследований, изучавших эффективность лучевой терапии у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ, Американское общество терапевтической радиологии и онкологии (ASTRO) в 1999 г. рекомендовало проводить спасительную ДЛТ при уровне ПСА <1,5 нг/мл.

Важная прогностическая роль уровня ПСА до начала облучения подтверждена в недавнем большом мультиценгровом исследовании, проведенном Stephenson и соавт.. включающем 1540 больных, которым проводили спасительную дистанционную лучевую терапию. Вероятность 6-летней безрецидивной выживаемости после облучения составила 48% у больных с уровнем ПСА перед началом ДЛТ <0,5 нг/мл, 40% — при уровне простатспецифического антигена 0,5-1,0 нг/мл, 28% — при уровне ПСА 1,0-1,5 нг/мл и 18% — при уровне маркера >1,5 нг/мл.

Другими статистически значимыми факторами прогноза являлись сумма Глисона, период удвоения ПСА, состояние хирургическою края, проведение неоадъювантной или сопутствующей гормональной терапии, метастазы в лимфатических узлах. На основании проведенного регрессионного анализа по Сох авторы разработали номограмму, оценивающую вероятность прогрессирования рака предстательной железы после спасительной лучевой терапии, проведенной по поводу биохимического рецидива. Предсказательная точность номограммы оказалась равной 0,69.

В проведенных исследованиях, изучавших эффективность спасительной ДЛТ, использовали дозы излучения 64-68 Гр, а облучение проводили с 4 полей на область простатической ямки (зона везико-уретрального анастомоза). На конференции по консенсусу в отношении спасительной лучевой терапии, проведенной под эгидой ASTRO, рекомендована доза 64 Гр.

Вопрос о целесообразности сочетания спасительной ДЛТ и гормонального лечения остается неясным вследствие отсутствия результатов крупных проспективных исследований, оценивающих эффективность комбинированной терапии. В ретроспективном исследовании, проведенном в университете Stanford, показано, что добавление антиандрогенной терапии к спасительной ДЛТ (2 мес до начала облучения и в среднем 6 мес после) приводит к улучшению 5-летней безрецидивной выживаемости (56% в группе комбинированного и 27% — в группе только ДЛТ).

В настоящее время ожидаются результаты рандомизированного исследования Радиотерапевтической онкологической группы (RTOG 96-01), в котором сравнивается эффективность спасительной дистанционной лучевой терапии без адъювантной гормонотерапии и ДЛТ в комбинации с касодексом в дозе 150 мг в течение 2 лет.

Гормональная терапия

Проведение гормонального лечения у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ целесообразно в тех случаях, когда на основании прогностических факторов определяется высокая вероятность диссеминации опухолевого процесса (низкая дифференцировка опухоли, инвазия семенных пузырьков, метастатическое поражение лимфатических узлов, развитие биохимического рецидива в течение 1-го года после радикальной простатэктомии, период удвоения ПСА <6 мес).

Гормонотерапию можно начинать у асимптомных пациентов только при росте уровня ПСА (ранняя гормонотерапия), а также при появлении симптоматики или выявлении метастатического процесса (отсроченная гормонотерапия). К настоящему времени не проведено проспективных рандомизированных исследований по сравнению немедленной и отсроченной антиандрогенной терапии и не доказано преимущество ранней гормональной терапии по сравнению с отсроченной в отношении улучшения опухолево-специфической выживаемости.

В ретроспективное мультицентровое исследование Moul и соавт. включили 1352 больных с биохимическим рецидивом после РПЭ. Сразу после выявления повышения уровня маркера гормонотерапию назначали 355 пациентам, 997 больных наблюдали до развития клинического системного прогрессирования, после чего назначали лечение. Ранняя антиандрогенная терапия приводила к достоверному увеличению периода до появления метастазов у больных с суммой Глисона >7 баллов и периодом удвоения ПСА <10 мес (р=0,01). В общей подгруппе различий в безрецидивной (безметастатической) выживаемости не выявлено.

Одним из перспективных вариантов гормонотерапии, который позволяет уменьшить ее токсичность и негативное влияние на качество жизни, является интермиттирующая гормональная блокада. Типп и соавт. в 2004 г. опубликовали предварительные результаты рандомизированного мультицентрового исследования ЕС 507 (RELAPSE) по сравнению эффективности и переносимости интер-миттирующей и непрерывной гормональной терапии у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ.

В исследование включено 184 больных после РПЭ с уровнем ПСА >1 нг/мл. В течение 6 мес пациентам проводили индукционную терапию агонистом лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ) (3-месячная форма лейпролелина ацетата), для профилактики «синдрома вспышки» вводили ципротерона ацетат. При снижении уровня ПСА <0,5 нг/мл больных рандомизировали на 2 группы: интермиттирующей и непрерывной гормональной терапии (ГТ). При проведении прерывистого лечения терапию отменяли и ежемесячно определяли уровень ПСА.

Возобновляли гормональное лечение по аналогичной схеме при возрастании концентрации ПСА до 3,0 нг/мл. После 6 мес терапии рандомизировали 150 (81,5%) больных: 82 — в группу интермиттирующей и 68 — в группу непрерывной ГТ. Средний возраст пациентов в обеих группах достоверно не различался: 66,3 и 67,2 года соответственно. Средний период наблюдения — 28,4 мес. Период без гормонального лечения в течение 1-го цикла составил 9,36 мес (58,5% продолжительности всего цикла), в течение 2-го цикла — 5,68 мес (46,9% продолжительности всего цикла).

Безрецидивная выживаемость и время до развития гормон-рефрактерности достоверно не различались в обеих группах, хотя среднее время до прогрессирования было больше в группе прерывистого лечения (1234 дня) по сравнению с группой постоянной терапии (1210 дней), при этом авторы отмечают более высокое качество жизни пациентов, получавших интермиттирующую антиандрогенную терапию. На основании данных проведенного исследования можно сделать вывод об эффективности и хорошей переносимости интермиттирующей гормональной терапии у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ.

Биохимический рецидив после лучевой терапии

В отличие от больных, которым выполнена РПЭ, у пациентов после проведенной ДЛТ или брахитерапии уровень снижения ПСА может и не достигать неопределяемых значений. Падение концентрации маркера происходит неодномоментно и может наблюдаться в течение 12 и даже 24 мес после окончания облучения. Кроме того, у 24-31% больных после брахитерапии и ДЛТ может наблюдаться преходящее временное повышение уровня простатспецифического антигена с последующим его снижением, что не свидетельствует о развитии биохимического прогрессирования РПЖ, так как показатели безрецидивной выживаемости у больных с единичным подъемом маркера и без него достоверно не. различаются.


Предпринимавшиеся авторами в 1990-х годах попытки установить какой-либо определенный пороговый уровень ПСА, превышение которого считалось бы биохимическим рецидивом, не привели к консенсусу в отношении определения маркерного рецидива РПЖ после облучения.

В 1996 г. под эгидой ASTRO была проведена согласительная конференция, которая на основании анализа имеющихся публикаций сформулировала следующие положения по определению биохимического рецидива после лучевой терапии:

1) регистрация биохимического рецидива сама по себе не является прямым показанием к проведению дополнительного лечения;

2) три последовательных повышения уровня ПСА после его минимального снижения (надира) свидетельствуют о наличии биохимического прогрессирования, датой рецидива считается середина временного интервала между надиром и первым повышением концентрации маркера;

3) не существует уровня маркера, который бы являлся суррогатом клинического прогрессирования или выживаемости;

4) минимальный уровень ПСА (надир) после облучения является важным прогностическим фактором, но неизвестен его абсолютный уровень, который бы позволял дифференцировать успешное и неэффективное лечение.

Данные критерии не рекомендуется использовать для больных, которые получали адъювантную гормональную терапию.

В дополнение к данным положениям были разработаны рекомендации для авторов публикаций:

• минимальный период наблюдения должен составлять 2 года;
• уровень ПСА необходимо измерять каждые 3-4 мес в течение первых 2 лет наблюдения и каждые 6 мес в последующем;
• результаты лечения больных, у которых наблюдалось менее 3 последовательных повышений уровня ПСА, должны быть проанализированы отдельно от результатов лечения пациентов с 3 и более повышениями значения маркера.

Проведенные в последующем исследования показали, что 15-летняя опухолево-специфическая выживаемость больных прямо корреллировала с частотой выявления биохимического рецидива по критериям ASTRO в течение 5 лет после ДЛТ. В то же время применение определения ASTRO в широкой клинической практике выявило ряд проблем и недостатков, связанных с критериями биохимического рецидива.

Так, в большинстве исследований, на основании которых вырабатывали определение ASTRO, наблюдение за уровнем ПСА после лучевой терапии проводится в течение длительного срока (до 2 лет), далее наблюдается период ремиссии, а в последующем необходимо дополнительное время для регистрации 3 последовательных повышений концентрации маркера, т.е. период наблюдения должен быть не менее 4-5 лет, чтобы адекватно оценить частоту развития биохимического прогрессирования.

Анализ исследований, в которых средний период наблюдения был менее продолжительным, может приводить к неоправданно благоприятной оценке реззшьтатов лечения. Так, Vicini и соавт. проанализировали безрецидивную выживаемость 1096 больных, которым проводилась ДЛТ, средний период наблюдения за пациентами составил 6,6 года (5-11,6 года). Авторы ретроспективно рандомизировали больных на группы, в которых анализировали частоту биохимического прогрессирования в течение различных сроков наблюдения (3, 4, 5 и 6 лет), и выявили, что данный показатель в значительной степени зависит от периода наблюдения.

Так 3-летняя актуриальная безрецидивная выживаемость в одной и той же группе больных составила 71% при среднем периоде наблюдения 3 года и 50,4% при среднем периоде 7 лет (р <0,01). Другой возможной причиной ошибок при вычислении актуриальной безрецидивной выживаемости больных после ДЛТ с использованием критериев ASTRO является определение даты регистрации биохимического рецидива задним числом, что приводит к погрешностям статистического анализа путем построения кривых выживаемости.

Кроме того, небольшие преходящие подъемы уровня ПСА, которые нередко наблюдаются после дистанционной лучевой терапии, особенно в случаях, когда проводится неоадъювантная гормонотерапия, также могут быть неправильно интерпретированы согласно определению ASTRO как биохимическое прогрессирование. Частота ложнопозитивной диагностики рецидива на основании регистрации преходящих подъемов концентрации маркера может достигать, по данным Amling и Zietman, 18%.

Указанные недостатки определения ASTRO потенцировали поиск новых критериев регистрации биохимического рецидива после лучевой терапии. Thames и соавт. изучили 102 различных критерия биохимического прогрессирования после ДЛТ, проанализировав результаты лечения 4839 больных локализованным раком предстательной железы из 9 крупных американских клиник при среднем периоде наблюдения 6,3 года.

На основании сопоставления ПСА-безрецидивной и клинической безрецидивной выживаемости авторы предложили считать биохимическим рецидивом увеличение уровня ПСА на 2,0 нг/мл по отношению к минимальному уровню маркера (надиру) после лучевой терапии. Данный критерий продемонстрировал высокую чувствительность и специфичность в отношении прогнозирования развития клинического рецидива.

Время развития биохимического рецидива после лучевой терапии

Биохимический рецидив может развиваться в течение длительного периода после проведения лучевой терапии. Так, в мультипентровом исследовании Shipley и соавт. 5-летняя вероятность безрецидивного, по данным ПСА-мониторинга, периода течения составляет 65,8%, a Kuban и соавт. сообщают о 59% безрецидивной выживаемости в течение 5 лет и 53% — в течение 8 лет.

В работе Swanson и соавт. минимальный период наблюдения за больными после ДЛТ составил 22,9 года, при этом вероятность развития биохимического прогрессирования отмечалась на протяжении всего этого времени. Более половины случаев развития рецидива были зарегистрированы после 10 лег наблюдения, а некоторые рецидивы выявляли после 20 лет.

Прогностическое значение периода удвоения простатспецифического антигена и 100-дневного уровня простатспецифического антигена

Параметры кинетики ПСА (время удвоения уровня маркера и скорость прироста) имеют большое значение для прогноза вероятности клинического прогрессирования и опухолево-специфической смертности. Так, Lee и соавт. в 1997 г. на основании результатов наблюдения за 151 больным РПЖ с биохимическим рецидивом после ДЛТ показали, что при мультивариантиом анализе время до повышения уровня ПСА и период его удвоения являются наиболее важными факторами прогноза развития клинической генерализации процесса.

В исследованиях D'Amico и соавт. также было подтверждено важнейшее значение периода удвоения ПСА для прогнозирования вероятности опухолево-специфической смертности больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ. Период удвоения маркера менее 3 мес был связан с достоверным увеличением опухолево-специфической смертности, а медиана общей выживаемости составила в этой группе больных только 6 лет.

В работе Pinover и соавт. показана роль времени удвоения ПСА в определении тактики лечения больных после лучевой терапии. Применение гормональной терапии у пациентов с периодом удвоения уровня маркера менее 12 мес приводило к достоверному улучшению 5-летней безметастатической выживаемости по сравнению с больными, которым гормональное лечение не проводили (78 и 56% соответственно, p=0,0026). В то же время 5-летняя выживаемость без прогрессирования с временем удвоения уровня ПСА более 12 мес достоверно не различалась при назначении гормонотерапии (88%) и при динамическом наблюдении (92%).

Для оценки вероятности безрецидивного течения в более короткие сроки после ДЛТ Johnstone и соавт. изучали прогностическое значение уровня ПСА через 100 дней после окончания облучения. При снижении концентрации маркера менее 4 нг/мл 8-летняя безрецидивная (по уровню ПСА) выживаемость составила 62% по сравнению с 20%) при уровне ПСА через 100 дней после лучевой терапии более 4нг/мл (р<0,001).

Дифференциальная диагностика местного и системного рецидива у больных с биохимическим прогрессированием после лучевой терапии

У больных с биохимическим рецидивом после лучевой терапии проводится ряд диагностических исследований, целью которых является дифференциальная диагностика местного и системного прогрессирования РПЖ. К ним относятся пальцевое ректальное исследование, ТРУЗИ, сцинтиграфия скелета, компьютерная томография, магнито-резонансная томография, простасцинт и биопсия предстательной железы.

Пальцевое ректальное исследование и ТРУЗИ имеют достаточно ограниченное значение в ранней диагностике местного рецидива; чувствительность этих методов повышается при развитии экстракапсулярной инвазии рецидивной опухоли. Сцинтиграфия скелета — наиболее чувствительный метод выявления метастазов в костях, но ее диагностическая ценность при низких значениях ПСА невысока.

В исследовании, включавшем 20 больных с биохимическим прогрессированием после дистанционной лучевой терапии и 24 — после радикальной простатэктомии, изучали частоту выявления костных метастазов при сцинтиграфии. Исследование было позитивным чаще в группе больных после ДЛТ (30%), чем после РПЭ (5%), уровень ПСА у больных после лучевой терапии с выявленными метастазами колебался от 1,31 до 23,6 нг/мл (медиана — 13,9 нг/мл), у больных с отсутствием костных очагов концентрация маркера составляла 1,02-9,53 нг/мл (медиана — 5,5 нг/мл).

С учетом этих данных и результатов исследований по применению сцинтиграфии у больных с биохимическим рецидивом после РПЭ назначение радиоизотопного исследования скелета показано при наличии симптоматики, связанной с поражением костей, а также при уровне ПСА более 5 нг/мл у больных, которым планируется местное лечение. КТ и МРТ также применяют главным образом для диагностики метастазов в лимфатических узлах и костях. При планировании спасительной РПЭ методы визуализации полезны для диагностики экстракапезлярной экстензии опухоли.

Эффективность применения простасцинта у больных с биохимическим рецидивом после лучевой терапии изучали не так активно, как у больных после РПЭ. В исследовании Fang и соавт. у 21 из 24 больных выявлено накопление препарата (у 15 — в предстательной железе и у 6 — в других зонах). У 10 из 15 больных, которым выполняли биопсию, выявлен рост опухоли в предстательной железе, но при этом у 2 больных с негативными сканами, которым проведена биопсия, также выявлена аденокарцинома. Роль данной методики в дифференциальной диагностике местного и системного прогрессирования РПЖ после лучевой терапии продолжает изучаться.

Согласно рекомендациям ASTRO биопсия предстательной железы не является обязательной диагностической процедурой у больных раком предстательной железы после лучевой терапии, так как частота негативных (в отношении опухолевого роста) биопсий составляет 62-80%. При развитии БР после облучения биопсийпое исследование ткани предстательной железы может быть полезным для верификации местного рецидива в тех случаях, кода планируются местные варианты лечения (спасительная РПЭ, криоабляция и др.).

Лечение биохимического рецидива после лучевой терапии

Для лечения больных с биохимическим прогрессированием РПЖ после ДЛТ и высокой вероятностью наличия только местного рецидива могут быть рассмотрены такие методы, как спасительная радикальная простатэктомия, криоабляция и брахитерапия. У пациентов с противопоказаниями к местным вариантам лечения, а также у больных с предполагаемой генерализацией процесса методом выбора является гормональная терапия.

Исторически спасительная РПЭ у больных с БР после лучевой терапии — непопулярный метод лечения вследствие высокой частоты развития осложнений после операции, таких как недержание мочи (40-50%) и травма прямой кишки (10-15%). В то же время в некоторых публикациях отмечается снижение вероятности возникновения осложнений после спасительной РПЭ при накоплении опыта выполнения данного вмешательства.

Так, Stephenson и соавт., проанализировав 20-летиий опыт выполнения спасительной РПЭ в клинике Memorial Sloan-Kcttering Cancer Center, включающий 58 операций после ДЛТ и 42 — после брахитерапии (позадилонной или трансперинеальной), отметили достоверное снижение частоты развития тяжелых осложнений во второе десятилетие по сравнению с первым (13% против 33%). Частота травмы прямой кишки также снизилась с 15 до 2% (p=0,01).

Через 5 лет после РПЭ 39% прооперированных пациентов удерживали мочу, но в то же время 23 больным в связи с недержанием мочи умеренной или тяжелой степени потребовалась имплантация артифициального сфинктера. Кумулятивный риск формирования стриктуры уретры составил 30%. В другой работе из этой клинике приводятся отдаленные результаты выполнения спасительной РПЭ у 100 больных с местным рецидивом РПЖ после лучевой терапии.

Средний период наблюдения после лучевой терапии составил 10 лет, после спасительной радикальной простатэктомии — 5 лет. Пятилетняя безрецидивная выживаемость (ПСА 0,2 нг/мл) составила 55%, а медиана безрецидивного периода — 6,4 года. Уровень ПСА перед операцией был достоверным фактором прогноза безрецидивной выживаемости: вероятность 5-летнего безрецидивного течения при уровнях маркера <4, от 4 до 10 и >10 нг/мл составила 86, 55 и 37% соответственно (р=0,01).

10-летняя и 15-летняя опухолево-специфическая смертность составила 27 и 40%. В мультивариантном анализе помимо уровня ПСА с выживаемостью больных достоверно коррелировали такие факторы прогноза, как инвазия опухоли в семенные пузырьки и метастатическое поражение лимфатических узлов.

Ward и соавт. сообщают о результатах выполнения спасительных операций у 199 больных с рецидивами РПЖ после лучевой терапии: 138 из них выполнена РПЭ, а 61 — цистпростатэктомия. Частота травмы прямой кишки составила 5% при выполнении РПЭ и 15% при выполнении цистпростатэктомии. В послеоперационном периоде наиболее частыми осложнениями были выделение мочи по дренажам (15%) и формирование контрактуры шейки мочевого пузыря (23%). Частота недержания мочи уменьшилась с накоплением опыта выполнения данных операций с 57 до 44%.

Средний период наблюдения составил 7 лет, 10-летняя опухолево-специфическая выживаемость — 65%. Выживаемость больных, которым была выполнена РПЭ, оказалась значительно выше, чем больных, которым требовалось выполнение цистпростатэктомии (77 и 38% соответственно; р <0,001). Факторами прогноза, достоверно влияющими на выживаемость больных, являлись плоидность опухоли, процент низкодифференцированного рака предстательной железы (4-5 баллов по Глисону) и патоморфологическая стадия. В то же время уровень ПСА перед операцией и наличие позитивного хирургического края не имели существенного прогностического значения.

В проспективное мультицентровое исследование по оценке эффективности и безопасности спасительной РПЭ CALGB 9687 включили 41 больного с верифицированным при биопсии рецидивом РПЖ стадии Т1-Т2, после лучевой терапии в дозе >60 Гр. Уровень ПСА до облучения не превышал 30 нг/мл, а сумма Глисона при первичной биопсии была меньше 7 баллов. Радикальную простатэктомию выполняли при условии отсутствия отдаленных метастазов, уровне ПСА <20 нг/мл, периоде наблюдения после лучевой терапии более 18 мес.

ДЛТ была проведена 24 больным, 11 — брахитерапия, 6 — сочетанная лучевая терапия. Средний период времени после лучевой терапии составил 63,9 мес. средний уровень ПСА перед операцией — 4,1 нг/мл. Интраоперационная травма прямой кишки диагностирована в 7% наблюдений, у 1 (2%) больного отмечена травма обтураторного нерва. Гемотрансфузии потребовались 10 (24%) пациентам.

В послеоперационном периоде у 4 (10%) больных отмечалось выделение мочи по дренажам, у 12 (29%) — развитие контрактуры шейки мочевого пузыря. Только у 44% больных при патоморфологическом исследовании установлена стадия рТ2, в то время как экстра к апсулярная инвазия (рТ3) выявлена у 53,7%, а инвазия окружающих структур (рТ4) — у 2,5% пациентов. У 12% больных после РПЭ диагностированы метастазы в тазовых лимфатических узлах. Пятилетняя безрецидивная (по данным ПСА) выживаемость больных после спасительной РПЭ составила 55%, 5-летняя общая выживаемость — 85%.

Heidenreich и соавт. в 2010 г. опубликовали результаты выполнения спасительной РПЭ у 55 больных, которым проводили различные варианты ЛТ начиная с 2000 г. При морфологическом исследовании у 40 (72,7%) больных выявлен локализованный опухолевый процесс, у 15 (27,3%) диагностирована экстракапсулярная инвазия. У 11 (20%) больных выявлены метастазы в лимфатических узлах, у 7 (14%) — позитивный хирургический край.

При анализе прогностического значения различных клинических и морфологических факторов основными предикторами вероятности выявления после операции локализованного РПЖ без позитивных хирургических краев являлись сумма Глисона по данным биопсии перед спасительной РПЭ (р=0,02), процент позитивных биопсийных столбиков менее 50 (р=0,001), период удвоения ПСА более 12 мес (p=0,001), низкодозная брахитерапия в анамнезе (р=0,001). Восстановление континенции отмечено в среднем через 8 мес у всех больных, которым проводили низкодозную брахитерапию, у 20% пациентов после ДЛТ и высокодозной брахитерапии отмечено недержание мочи.

Таким образом, спасительная радикальная простатэктомия у больных с биохимическим прогрессированием РПЖ после ЛТ и высокой вероятностью изолированного местного рецидива является эффективным методом лечения. В то же время необходимо проводить тщательный отбор пациентов для выполнения данной операции и учитывать более высокий риск развития интраоперационных (кровотечение, травма прямой кишки) и послеоперационных (стриктура уретры, недержание мочи, эректильная дисфункция) осложнений, чем при выполнении стандартной РПЭ.

Кроме того, в ряде случаев при попытке выполнения спасительной РПЭ может возникнуть необходимость в расширении объема оперативного вмешательства до цистпростатэктомии, что негативно сказывается на качестве жизни пациентов. Учитывая, что в наиболее крупных сериях наблюдений спасительную РПЭ выполняли через достаточно длительный срок после манифестации биохимического рецидива, более раннее проведение операции (при уровне ПСА <10 нг/мл. а по некоторым данным <4 нг/мл), возможно, приведет к улучшению функциональных и онкологических результатов лечения.

Брахитерапия

Проведение низкодозной брахитерапии у больных с рецидивом рака предстательной железы после дистанционной лучевой терапии возможно, однако лимитируется ограниченной эффективностью и довольно выраженной токсичностью. Grado и соавт. опубликовали в 1999 г. результаты исследования, включавшего 49 больных, которым по поводу рецидива заболевания провели трансперинеальную имплантацию источников под контролем ТРУЗИ.

Соответственно 48 и 43% составила 3-летняя и 5-летняя безрецидивная (по данным ПСА-мониторинга) выживаемость. Важным фактором прогноза эффективности спасительной брахитерапии являлся надир ПСА после имплантации. Безрецидивная 3-летняя и 5-летняя выживаемость больных, у которых концентрация маркера снизилась менее 0,5 нг/мл, составила 77 и 56% соответственно.

В другом ретроспективном исследовании, включавшем 17 больных, перенесших спасительную брахитерапию, 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 53%, при этом авторы отметили высокую частоту осложнений после спасительной брахитерапии: у 27% больных развилось недержание мочи, 14% потребовалось выполнение ТУР предстательной железы в связи с острой задержкой мочеиспускания, у 4% образовались язвы прямой кишки и 2% пациентов выполнена колостомия.

Burri и соавт. сообщили в 2010 г. о результатах применения брахитерапии у больных с локальным рецидивом после ДЛТ (32 пациента) и брахитерапии (5 больных). Медиана 90% изодозы составила 122 Гр (67-166 Гр). При среднем периоде наблюдения 86 мес 10-летняя безрецидивная и опухолево-специфическая выживаемость составила соответственно 54 и 96%.

При мультивариантном анализе уровень ПСА <6 нг/мл перед спасительной брахитерапией являлся достоверным фактором прогноза безрецидивной выживаемости (р=0,046). У 3 больных отмечены токсические реакции 3-й степени, у 1 пациента — 4-й степени тяжести. С вероятностью развития осложнений более 2-й степени тяжести достоверно коррелировало только выполнение тазовой лимфаденэктомии перед брахитерапией.

Криоабляция

Криоабляция также относится к локальным методам лечения рецидивов РПЖ после лучевой терапии. В основе методики криотерапии лежит замораживание ткани предстательной железы с последующим ее оттаиванием, что приводит к летальным повреждениям клеточных структур и абляции опухоли. Замораживание достигается путем внедрения в предстательную железу криозондов с циркулирующим аргоном под контролем ТРУЗИ.

Для профилактики возможных осложнений при проведении сеанса криодеструкции необходимо создавать тепловую протекцию уретры и передней стенки прямой кишки. В то же время у больных с рецидивом РПЖ после ДЛТ или брахитерапии могут наблюдаться постлучевые изменения в тканях простаты и окружающих органов, что приводит к потенциально более частому развитию осложнений при выполнении криоабляцйи у этих больных, чем у пациентов с первично выявленным РПЖ.

В одной из первых публикаций, посвященных применению криоабляцйи у больных с биохимическим рецидивом после ДЛТ, Pisters и соавт. сообщили о результатах лечения 150 больных раком предстательной железы, у которых предполагался местный рецидив заболевания после ДЛТ. гормональной и/или химиотерапии; 71 больному проведен 1 цикл «замораживание оттаивание» (средний период наблюдения за больными составил 17,3 мес), 79 пациентам — 2 никла (средний период наблюдения — 10 мес).

Через 6 мес после сеанса криотерапии больным выполняли секстантную биопсию предстательной железы. Во всей группе у 45 (31%) больных после криодеструкции отмечали неопределяемый уровень ПСА. В подгруппе больных, у которых в анамнезе была только лучевая терапия, отмечено улучшение результатов при проведении 2 циклов замораживание-оттаивание: более высокая частота отсутствия опухоли при биопсии (93% против 71%; р <0,02) и меньшая частота развития дальнейшего биохимического прогрессирования (44% против 65%; р <0,03).

В то же время авторы отмечают высокую частоту осложнений криоабляцйи в данной когорте больных: недержание мочи — 73%. обструктивная симптоматика — 67%, импотенция — 72%, сильная боль в промежности — 8%. При последующем анализе результатов лечения 145 больных из данной группы авторами выделены факторы прогноза эффективности криоабляцйи. При уровне ПСА менее 10 нг/мл перед криотерапией 2-летняя безрецидивная выживаемость составила 74%, а при уровне ПСА более 10 нг/мл — только 28% (р <0,00001).

Также достоверные различия в 2-летней безрецидивной выживаемости отмечены у больных с суммой Глисона <8 баллов (58%) по сравнению с пациентами, у которых дифференцировку опухоли оценивали как >9 баллов (29%; р <0,004). Результаты лечения были лучше в подгруппе больных, которым проводили только ДЛТ. по сравнению с пациентами, у которых лучевую терапию комбинировали с гормональной. Авторы делают выводы, что выполнение криоабляцйи не показано больным с биохимическим рецидивом после облучения при уровне ПСА > 10 нг/мл и суммой Глисона >9 баллов.

Ccspedes и соавт. оценили вероятность развития осложнений криоабляцйи у больных с рецидивом после дистанционной лучевой терапии в зависимости от метода применяемой тепловой защиты уретры. При использовании стандартного обогрева мочеиспускательного канала обструкция мочевых путей и острая задержка мочеиспускания отмечены у 14% больных, а недержание мочи в отдаленном периоде выявлено у 28% пациентов. В то же время в группе из 28 больных, которым выполняли криоабляцию с использованием нестандартной тепловой протекции уретры, обструкция мочевых путей выявлена у 54%, а недержание мочи — у 46% пациентов.

Гормональная терапия

Несмотря на возможность применения методов местного воздействия у больных с рецидивом РПЖ после лучевой терапии, основным вариантом лечения данной категории пациентов остается гормональная терапия, что объясняется, как правило, отягощенным соматическим статусом больных и высокой вероятностью развития осложнений при проведении местного лечения. В то же время остается неясным вопрос о том. когда следует начинать проведение гормонотерапии: сразу после регистрации биохимического рецидива, при подтверждении местного прогрессирования или при развитии метастазов.

Рандомизированные исследования по сравнению ранней и отсроченной антиандрогенной терапии у больных с биохимическим рецидивом после лучевой терапии отсутствуют. Именно поэтому в рекомендациях ASCO (Американское общество клинической онкологии) вопрос о времени начала гормональной терапии у больных с биохимическим рецидивом рассматривается как нерешенный.

Экстраполируя результаты исследований Bolla и соавт. и Messing и соавт., которые сравнивали результаты немедленной и отсроченной гормонотерапии соответственно у больных после ДЛТ и РПЭ, на популяцию больных с рецидивами РПЖ после облучения, можно сделать вывод о преимуществе раннего начала андроген-депривационной терапии.

В то же время в приведенном выше исследовании Moul и соавт., в которое включали больных с биохимическим прогрессированием после РПЭ, преимущество в безметастатической выживаемости при раннем начале гормонотерапии по сравнению с ее отсроченным проведением было достигнуто только в группе больных с низкой дифференцировкой опухоли (сумма Глисона >7 баллов) и периодом удвоения уровня ПСА менее 12 мес. В связи с отсутствием однозначных данных о преимуществе раннего начала гормонального лечения и известных данных о побочных эффектах антиандрогенной терапии вопрос о назначении эндокринной терапии должен быть подробно обсужден с больным.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории