Раздел медицины:
Онкология

Сроки возникновения локальных рецидивов рака молочной железы

3568 0
Срок возникновения локальных рецидивов (ЛР) (время от радикально выполненной операции до возникновения рецидивной опухоли) является важным прогностическим фактором для больных раком молочной железы (РМЖ).

Около 75% всех ЛР возникают в первые 5 лет после перенесенной операции, хотя в литературе описаны уникальные случаи возникновения поздних локальных рецидивов в области грудной стенки у пациенток, перенесших мастэктомию: у 77-летней пациентки спустя 23 года и у 90-летней женщины спустя 40 лет после перенесенной операции.

Использование возможностей современного морфологического исследования опухолей позволило подтвердить развитие именно ЛР первичной опухоли.

По нашим данным (архив РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН), максимальный срок возникновения рецидива составляет 18 лет.

Клинический пример

В 1978 г. по поводу рака правой молочной железы T2N1M0 больной в возрасте 32 лет выполнена радикальная мастэктомия (РМЭ) (по Пейти), в адъювантном режиме проведена химиотерапия тиосроссрамидом в дозе 120 мг.

Спустя 18 лет после операции у больной появилось опухолевидное уплотнение в средней трети послеоперационного рубца. При дообследовании [маммография и ультрозвуковое исследование (УЗИ) левой молочной железы, рентгенография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, сцинтиграфия скелета] какой-либо другой опухолевой патологии у больной не выявлено.

По данным УЗИ: в средней трети послеоперационного рубца определяется опухолевый узел округлой формы с нечеткими контурами, размером 1,2х0,9 см, с инвазией в межреберье (рис. 7).

lrec_r_7.jpg
Рис. 7. УЗ-картина ЛР в области послеоперационного рубца с инвазией опухоли в межреберье.

С целью верификации диагноза выполнена пункция опухолевого узла. Цитологическое заключение — рак; при сравнении пунктатов цитограммы первичной опухоли и локальных рецидивов идентичны.

Больной проведена лучевая терапия на область послеоперационного рубца и регионарные зоны метастазирования, разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр, суммарная очаговая доза (СОД) 50 Гр, с полным эффектом. С учетом рецепторного статуса опухоли (опухоль экспрессирует рецепторы эстрогена (РЭ)+рецепторы прогестерона (РП)+) рекомендован прием тамоксифена 20 мг/сут. Больная прослежена в течение 2 лет — признаки прогрессирования заболевания отсутствуют.

В мировой литературе выделены понятия раннего и позднего ЛР РМЖ. Понятие "ранний локальный рецидив" различно у разных авторов — от 2 до 4 лет после операции; развитие рецидива в эти сроки ассоциировано с повышенным риском отдаленного метастазирования и смерти от прогрессирования болезни. Различия в показателях общей выживаемости среди пациенток с ранними и поздними рецидивами представлены в табл. 9.

Таблица 9. Показатели общей выживаемости у больных с ранними и поздними ЛР рака молочной железы

 Источник Число больных Срок возникновения
локальных рецидивов РМЖ, мес после операции  
Общая выживаемость больных при рецидивах, %  
ранний поздний ранний поздний
A. Courdi и соавт. 180 До 36 Позже 60 55,8 79,5
J. Fodor 68 До 24 Позже 24 25 72
A. Neri и соавт. 46 До 24 Позже 24 10 87,5

Авторы подчеркивают, что срок возникновения ЛР коррелирует с такими факторами, как: пременопаузальный статус, размер опухоли более 2 см, степень злокачественности опухоли, наличие лимфоваскулярной инвазии, отрицательный статус рецептором эстрогена и мультицентричность роста опухоли.

Кроме того, выявлена корреляция раннего срока возникновения рецидива с поражением аксиллярных лимфатических узлов, а также низкой степенью дифференцировки и РЭ(-)-статусом первичной опухоли, что определяет более неблагоприятный прогноз у этих больных.

Ранние рецидивы рака молочной железы

Ранние рецидивы после операции у больных раком молочной железы представляют особый клинический интерес. С одной стороны, ранние рецидивы после операций всегда вызывают сомнение в отношении радикальности выполненного хирургического вмешательства.

С другой стороны, возникновение рецидива в ранние сроки после операции на фоне проводимой адъювантной терапии может являться показателем устойчивости опухолевых клеток к проводимому лекарственному и лучевому лечению, что требует пересмотра режимов стандартной терапии и выработки индивидуального, нередко нестандартного лечебного подхода.

Мы изучили срок возникновения ЛР как самостоятельный прогностический фактор у 116 пациенток с первично-операбельным РМЖ (T1-3N0-1 стадии), получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1990 по 2006 г. ЛР возникли в срок от 4 мес до 10 лет после радикальной операции (мастэктомии в модификации по Маддену или радикальной резекции молочной железы со стандартной аксиллярной лимфаденэктомией).

Среднее время возникновения локальных рецидивов составило 41,4±2,6 мес (от 4 мес до 10 лет). Максимальный риск возникновения ЛР нами отмечен на 2-м году после операции (29,3%) и минимальный — на 7-м году (1,7%). В срок до 5 лет реализовалось большинство ЛР (79,3%; рис. 8).

lrec_r_8.jpg
Рис. 8. Частота возникновения ЛР в различные сроки после операции.

По сроку возникновения локальных рецидивов мы разделили пациенток на 3 условные группы: группу раннего ЛР (рецидив возник в срок до 30 мес после операции) — 54 случая, 46,6%; промежуточную группу (рецидив от 30 до 60 мес после операции) — 38 больных, 32,8%; группу позднего локального рецидива (спустя 60 мес после операции) — 24 пациентки, 20,6% (рис. 9).

lrec_r_9.jpg
Рис. 9. Распределение больных по сроку возникновения ЛР РМЖ.

Такое распределение пациенток было неслучайным. Нами выполнен многофакторный статистический анализ, на основании которого выявлено принципиальное сходство (по факторам риска возникновения рецидивов, клинико-морфологическим проявлениям и прогнозу заболевания) характеристик пациенток со сроком возникновения ЛР до 30 мес; аналогичные данные получены и для пациенток со сроком возникновения ЛР спустя 60 мес. Это послужило основанием для предпринятого деления больных.

Для выполнения однофакторного статистического анализа мы использовали пакет прикладных программ STATISTICA 6; непараметрические данные в зависимости от количества наблюдений анализировали с использованием теста хи-квадрат или точного критерия Фишера.

Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Многофакторный анализ выполнен по методу Байеса с анализом 60 признаков. Вычислены коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса. В результате анализа выделены факторы риска возникновения ранних локальных рецидивов и факторы долгосрочного прогноза у пациенток с ЛР рака молочной железы.

При однофакторном анализе мы выявили факторы, коррелирующие со сроком возникновения ранних ЛР (табл. 10).

Таблица 10. Факторы, коррелирующие со сроком возникновения ЛР (однофакторный анализ; р<0,05)

Фактор Доля ранних рецидивов, %
Возраст до 35 лет и старше 51 года 51,8
Менопауза 57
Размер первичной опухоли больше 2 см 59,3
IIA-В-стадия заболевания 52
РЭ(-)РП(-)-статус первичной опухоли 59,3
Только хирургическое лечение первичной опухоли 69
Редкие гистологические формы рака (медуллярный, тубулярный, слизистый) 75 (у 6 из 8 больных)

Необходимо отметить, что в результате анализа нами не отмечено статистически достоверной зависимости (р>0,05) срока возникновения рецидива и таких показателей, как внутрипротоковый компонент, мультицентричность опухоли, лимфоидная инфильтрация стромы опухоли, локализация опухоли, сторона поражения, степень злокачественности опухоли и наличие поражения регионарных лимфатических узлов.

При многофакторном анализе (по методу Байеса с анализом 60 признаков) выделены факторы, обладающие максимальной прогностической значимостью для риска возникновения раннего локального рецидива: рецепторный статус первичной опухоли и тактика лечения.

Рецепторный статус первичной опухоли имеет важное прогностическое значение для срока возникновения ЛР. Мы выявили отчетливое преобладание рецептороотрицательных опухолей у пациенток с ЛР: РЭ(-)-опухоли у 56,4%, РП(-)-опухоли имели 55% больных, более четверти всех пациенток имели РЭ(-)РП(-)-опухоли, РЭ(+)РП(+)-опухоли были диагностированы только у 16% больных. Такая высокая частота рецептороотрицательных опухолей нехарактерна для общей группы пациенток с первично-операбельным РМЖ.

Кроме того, при РЭ(+)РП(+)-статусе первичной опухоли среднее время возникновения рецидива составляет 53,9 мес, доля ранних рецидивов минимальна — 37,5%; у больных с рецептороотрицательными опухолями среднее время возникновения рецидива короче на 14 мес (39,8 мес), доля ранних рецидивов значительно выше — 59,3%, р<0,01 (табл. 11).

Таблица 11. Сроки возникновения ЛР при различном рецепторном статусе опухоли

 Рецепторный статус первичной опухоли
Число больных (n=101) Средний срок рецидива, мес Срок возникновения рецидивов, % больных
абс. % до 30 мес 30-60 мес спустя 60 мес
РЭ(+)РП(+) 16 15,8 53,9* 37,5* 25* 37,5*
РЭ(+)РП(-) 8 7,9 45,4 37,5 50 12,5
РЭ(-)РП(+) 12 11,9 38,3 58,3 16,7 25
РЭ(-)РП(-) 26 25,7 39,8* 59,3* 14,8* 25,9*
РЭ(+)РП не известны 20 19,8 42,9 30 50 20
РЭ(-)РП не известны 19 18,8 35,8 50 38,9 11,1

* Значения, различающиеся статистически достоверно, р<0,05.


Необходимо отметить, что РЭ(-)-опухоли ассоциировались с другими прогностически неблагоприятными факторами: возрастом до 35 лет (р=0,03), размером опухоли более 2 см (р=0,01) и поражением аксиллярных лимфатических узлов (р<0,05). Кроме того, инфильтративный протоковый рак в 65% случаев отмечен при РЭ(-)-опухолях, а смешанные формы рака в 78% случаев были при РЭ(+)-раке, р=0,01.

Статус рецепторов прогестерона является самостоятельным фактором, не коррелирующим с возрастом больных: во всех возрастных группах несколько преобладали РП(-)-опухоли. Статус рецепторов прогестерона ассоциирован с размером первичной опухоли: опухоли небольшого размера (Т1) чаще являлись рецептороположительными (58%), а опухоли размера Т2 чаще были рецептороотрицательными (67%; р=0,02). Поражение аксиллярных лимфатических узлов также ассоциировалось с РП(-)-статусом опухоли (р=0,001).

Нами не отмечено статистической корреляции между статусом рецепторов стероидных гормонов опухоли и такими показателями, как мультицентричность, внутрипротоковый компонент, наличие раковых эмболов и лимфоидная инфильтрация стромы опухоли.

Анализ зависимости возникновения локальных рецидивов

При анализе зависимости срока возникновения локальных рецидивов от объема перенесенной операции было выявлено, что среднее время возникновения ЛР после РМЭ меньше, чем после радикальной резекции (33,1 мес по сравнению с 48 мес; р=0,01), доля ранних рецидивов выше в группе пациенток, перенесших мастэктомию по сравнению с пациентками, перенесшими радикальную резекцию молочной железы (59,2% против 37,9%). Эти неожиданные факты нашли простое объяснение при сравнении клинических ситуаций, определяющих выбор тактики лечения.

РМЭ чаще выполнялась у пациенток в менопаузе, а у пациенток более молодого возраста с сохраненной менструальной функцией, чаще выполнялась радикальная резекция молочной железы.

Важно отметить, что РМЭ чаще выполнялась при размере опухоли Т2 и при поражении регионарных лимфатических узлов, а органосохраняющие операции — при размере опухоли Т1 и отсутствии поражения лимфатических узлов, что подтверждено данными планового морфологического исследования. Кроме того, большинству больных после ор ганосохраняющих операций проведена адъювантная лучевая терапия, что не отмечено в группе мастэктомий (табл. 12).

Таблица 12. Выбор объема операции в различных клинических ситуациях

 Фактор Радикальная мастэктомия, 49 (42,2%) больных Радикальная резекция, 67(57,8%) больных
абс. % абс. %
Возраст, годы:
до 35 лет 3 6,1 6 9
от 36 до 50 лет 14 28,6* 37 54,6*
старше 51 года 32 65,3* 24 36,4*
Менопауза 34 69,4* 26 39,4*
Менструальная функция сохранена 15 30,6* 41 60,6*
Размер опухоли:
Т1 12 24,5* 39 57,6*
Т2 36 73,5* 27 40,9*
Т3 1 2 1 1,5
Поражение аксиллярных лимфоузлов:
есть 28 57,1* 16 24,3*
нет 21 42,9* 51 75,7*
Послеоперационная лучевая терапия:
не применялась 43 87,8* 19 28,8*
применялась 6 12,2* 48 71,2*

* Значения, различающиеся статистически достоверно, р<0,05.


Мы изучили срок возникновения ЛР как самостоятельный независимый фактор у больных раком молочной железы. Необходимо отметить, что 25% пациенток перенесли только хирургическое лечение первичной опухоли (одинаково часто мастэктомию и резекцию железы), в этой группе преобладали больные в менопаузе (59%), с левосторонней локализацией опухоли (66%) и РЭ(-)РП(-)-статусом опухоли (69%).

Выполнение только хирургического лечения первичной опухоли негативно отразилось на сроке возникновения ЛР: доля ранних рецидивов крайне высока — 69%, среднее время возникновения рецидивов составило всего 29 мес.

Комбинированное лечение операция + лучевая терапия проведено 22,4% больных (чаще после органосохраняющего лечения — 88%, пациенткам с сохраненной менструальной функцией — 81%, с правосторонней локализацией опухоли — 62%, при размере опухоли Т1 — 62% и отсутствии поражения лимфатических узлов — 96%).

В этой группе доля ранних рецидивов значительно меньше и составляет 38,5%, средний срок возникновения рецидивов — 43 мес. Мы отметили важную закономерность: среди пациенток, получивших лучевую терапию в СОД более 50 Гр (8 случаев), не отмечено ни одного случая возникновения ранних рецидивов, однако небольшое число наблюдений ограничивает оценку статистической значимости данного фактора.

Комбинированное лечение операция + химиотерапия проведено 12,9% больных (после мастэктомии — в 80% случаев, при размере первичной опухоли Т2 — в 67% и при поражении регионарных лимфатических узлов — в 93%).

Наличие таких неблагоприятных характеристик повлияло на срок возникновения локальных рецидивов: средний срок возникновения рецидива составил 28,5 мес, доля ранних рецидивов высока — 73,3%. Нами выявлено, что срок возникновения ЛР не коррелирует с количеством курсов адъювантной химиотерапии: увеличение числа курсов химиотерапии с 4 до 6 не приводит к увеличению срока возникновения ЛР.

Комбинированное лечение операция + гормонотерапия проведено 10,3% больных (в менопаузе — 100%, после мастэктомий — 75%, при рецептороположительном статусе опухоли — 92% случаев). Средний срок возникновения рецидивов в этой группе составил 46,2 мес, доля ранних рецидивов равна 33,3%.

Максимальное среднее время возникновения рецидивов (54,6 мес) и самую низкую долю ранних рецидивов (26,5%) мы выявили среди пациенток, получивших комплексное лечение первичной опухоли (29,3%). Следует подчеркнуть, что комплексное лечение первичной опухоли получали пациентки вне зависимости от возраста, менструального статуса, стороны поражения, размера и рецепторного статуса опухоли, достоверно чаще после органосохраняющего лечения при наличии поражения регионарных лимфатических узлов (р=0,04; табл. 13).

Таблица 13. Сроки возникновения ЛР при различной лечебной тактике

Тактика лечения Средний срок возникновения рецидива, мес Группа рецидивов Всего
до 30 мес (n=54) от 30 до 60 мес (n=38) спустя 60 мес (n=24)
Операция 29,2* 20 (68,9)* 5 (17,2)* 4 (14,5)* 29
В том числе:




мастэктомия 26,8 10 2 2 14
резекция 31,4 10 3 2 15
Операция + ЛТ 43 10 (38,5) 11 (42,3) 5 (19,2) 26
Операция + ХТ 28,5 11 (73,3) 3 (20) 1 (6,7) 15
Операция + ГТ 46,2 4 (33,3) 6 (50) 2 (16,7) 12
Комплексное лечение 54,6* 9 (26,5)* 13 (38,2)* 12 (35,3)* 34

Примечание: * Начения, различающиеся статистически достоверно; р<0,05. ЛТ — лучевая терапия; ХТ —
химиотерапия; ГТ — гормонотерапия. В скобках — процент больных.

При многофакторном анализе мы выявили, что независимыми факторами прогноза для срока возникновения локальных рецидивов при первично-операбельном РМЖ являются: рецепторный статус первичной опухоли и применяемая тактика лечения; при выполнении только хирургического лечения у пациенток с рецептороотрицательными опухолями риск раннего ЛР достигает 75%.

Таким образом, у пациенток с первично-операбельным раком молочной железы возможно возникновение ЛР в различные сроки после радикального удаления первичной опухоли, однако максимальный риск пациентки имеют на 2-м году после операции, минимальный — на 7-м году, в срок до 5 лет реализуется большинство локальных рецидивов (79%).

Частота возникновения ЛР зависит от объема перенесенной операции, стадии болезни и применения послеоперационной лучевой терапии: у пациенток после мастэктомии она составляет 3,3% (вне зависимости от факта применения лучевой терапии), после органосохраняющих операций без лучевого лечения — 7,4% и у пациенток, перенесших радикальные резекции железы и адъювантную лучевую терапию, — 3,3%. Частота возникновения ЛР четко коррелирует со стадией болезни: не превышает 4% при Т1-2N0-1 и достигает 8,3% при Т3N0-1.

Рецепторный статус первичной опухоли и используемая тактика лечения являются важнейшими факторами прогноза для срока возникновения раннего ЛР. Возможно прогнозирование срока возникновения локальных рецидивов: при сочетании только хирургического лечения болезни и рецептороотрицательного статуса первичной опухоли риск возникновения ЛР в первые 30 мес после операции достигает 75%, что необходимо учитывать при планировании адекватного лечебного алгоритма для больных РМЖ.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина
Похожие статьи
показать еще
 
Категории