Раздел медицины:
Онкология

Протоковый и дольковый рак in situ молочной железы — этилогия, клиничиская картина, диагностика

2569 0

Общие сведения

Дольковый рак in situ (ДР in situ)

Дольковый рак (ДР) in situ несет 1%-й пожизненный риск развития двустороннего рака молочных желез.

• ДР in situ является потенциальным предшественником инфильтрирующего рака молочной железы в необычных условиях (плеоморфный дольковый рак in situ).

• Общепринятый подход — наблюдение посредством пожизненного проведения клинических и рентгенографических исследований.

• Двусторонняя профилактическая мастэктомия представляется оперативной альтернативой; наследственные факторы могут оказывать влияние на этот выбор. Односторонняя мастэктомия не находит применения при ДР in situ.

• Химиопрофилактика с помощью тамоксифена или ралоксифена может снижать последующую заболеваемость раком молочной железы на 50% и более.

• Лучевая терапия и лимфаденэктомия подмышечных лимфатических узлов не играет никакой роли в лечении или диагностике у пациенток с дольковым раком in situ.

Протоковый рак in situ

• Большая часть случаев протоковый рак (ПР) in situ выявляется маммографически в виде скопления микрокальцификатов, однако объем микрокальцификатов может приводить к недооценке тяжести поражения.

• Стереотаксическая трепанобиопсия является предпочтительным методом диагностики при непальпируемых образованиях, выявленных с помощью маммографии.

Тотальная мастэктомия (ТМ) рассматривается как радикальный метод лечения с летальностью, впоследствии связанной с опухолью, равной 0-1%.

Органосохраняющие хирургические вмешательства (ОСХВ) на молочной железе являются альтернативным методом лечения при ограниченном ПР in situ.

• В полноте резекции следует удостовериться с помощью рентгенографии и гистологического исследования.

• Добавление к ОСХВ адъювантной лучевой терапии основывается на прогностических факторах, оказывающих влияние на частоту местного рецидивирования (МР).

• Применение только иссечения опухоли может быть подходящим методом лечения в отдельных случаях мелких высокодифференцированных опухолей с достижением иссечения опухоли в пределах здоровых тканей (рассматривается клиническое испытание).

• Лимфаденэктомия подмышечных лимфатических узлов не показана при протоковом рак in situ, однако при крупном низкодифференцированном ПР in situ биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) позволяет избежать повторной операции в случае выявления метастазов.

• Примерно 50% всех случаев МР представляют собой инфильтрирующий рак с 10-летней летальностью, специфичной для опухоли, достигающей 15% при инфильтрирующем раке.

• Назначение тамоксифена может рассматриваться в качестве меры по снижению как риска рецидива на стороне опухоли, так и рака на противоположной стороне.

Дольковый рак in situ

ДР in situ представляет собой скрытое неинфильтрирующее поражение, растущее из долек и терминальных протоков молочной железы. В то время как истинная заболеваемость дольковым раком in situ не установлена из-за отсутствия клинических и рентгенографических признаков, 2,6-4-кратное увеличение его случаев приписывается увеличению частоты применения скрининговой маммографии, а также лучшему распознаванию этого патологического состояния.

С углублением знаний о естественном развитии ДР in situ в настоящее время врачи стали считать это заболевание фактором риска развития рака молочной железы, а не опухолью-предшественником. По этой причине вместе с пожизненным наблюдением в практику был внедрен, сопровождаясь повсеместным признанием, консервативный подход.

Двустороннюю мастэктомию продолжают предлагать пациенткам как способ хирургической профилактики, однако она представляет собой чрезмерное лечение, поскольку у большинства женщин впоследствии злокачественные новообразования не развиваются.

Результаты испытаний NSABP P-1 и P-2 продемонстрировали существенное снижение заболеваемости раком молочной железы на фоне применения модуляторов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен и ралоксифен) у пациенток с высоким риском, включая страдающих дольковым раком in situ. Этот подход представляет эффективную альтернативу наблюдению или двусторонней мастэктомии.

Естественное развитие

В лечении ДР in situ имеет значение то обстоятельство, что риск последующего развития инфильтрирующего рака приводит к онкологической летальности. Относительный риск развития инфильтрирующего рака молочной железы от исходного уровня среди населения в целом оценивается в 3-4,2 раза.

Дольковый рак in situ несет 23-30%-й риск последующего развития рака через 15-20 лет после установления диагноза, тогда как ПР in situ имеет 30-50%-ю перспективу развития рака через 10-15 лет, что подчеркивает разницу между этими двумя патологическими процессами по времени их развития.

Кроме того, создается впечатление, что частота поражения противоположной молочной железы при ДР in situ больше, а развивающиеся впоследствии злокачественные новообразования бывают либо дольковыми, либо протоковыми.

Основываясь на недавно выполненном анализе данных Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER, Наблюдение, эпидемиология и конечные результаты), можно утверждать, что инфильтрирующий дольковый рак диагностируется с пропорционально большей частотой (23,1%) у пациентов, страдающих дольковым раком in situ, по сравнению с наблюдаемой среди населения в целом (6,5%).

Инфильтрирующий протоковый рак все еще сохраняет лидирующие позиции (49,7%) среди развивающихся впоследствии злокачественных опухолей молочной железы, выявляемых после диагностики ДР in situ.

Возникновение инфильтрирующего протокового рака и одинаковый риск для обеих молочных желез в сочетании с тем, что у большинства пациенток с ДР in situ не развивается инфильтрирующий рак молочной железы, поддерживает гипотезу о том, что дольковый рак in situ представляет собой больший фактор риска, а не предопухолевые изменения молочной железы.

Лечение

До недавнего времени хирургическое удаление ДР in situ, диагностированного с помощью трепанобиопсии, было спорным. Все большее число сведений в пользу существенного увеличения частоты диагностики протокового рака in situ или инфильтрирующего рака после удаления ДР in situ и атипичной дольковой гиперплазии, аналогичной атипичной протоковой гиперплазии (АПГ), привело к рекомендации хирургического удаления каждого из этих поражений.

Достижение с повторным иссечением удаления опухоли в пределах здоровых тканей (чистый край резекции) не имеет клинического значения ввиду доказанной многоочаговой и двусторонней природы долькового рака in situ.

С учетом того, что ДР in situ представляет собой фактор риска развития рака молочной железы, тщательное наблюдение с пожизненной диспансеризацией признается современным стандартом лечения. Тот факт, что у женщин с ДР in situ, по сравнению с женщинами, страдающими ПР in situ, с большей в 5,3 раза вероятностью развивается инфильтрирующий дольковый рак и с меньшей в 0,8 раза вероятностью развивается инфильтрирующий протоковый рак, может, однако, породить некоторые сомнения относительно статуса предвестника у ДР in situ.

Наблюдение при дольковом раке in situ включает как минимум ежегодную маммографию, клинические осмотры молочных желез с интервалом в 6 и 12 месяцев, самообследование молочных желез и диагностические исследования по показаниям.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) молочных желез у пациенток с высоким генетическим риском демонстрирует многообещающие результаты в выявлении клинически и маммографически скрытых поражений, но обладает сходной с маммографией частотой ложноположительных результатов.

Двусторонняя профилактическая мастэктомия с незамедлительной реконструкцией или без таковой остается методом, подходящим для подгруппы пациенток с ДР in situ. К пациенткам высокого риска, которым показана операция, относят имеющих дополнительный риск по данным семейного анамнеза или носительниц генетических аномалий генов BRCA1/BRCA2.

Пациентки, которые не готовы или не хотят принять пожизненный риск развития впоследствии рака, равный 1% в год, или неспособные поддерживать наблюдение, также могут рассматриваться как имеющие показания к операции.

Частичная мастэктомия с лучевой терапией в настоящее время не играет роли в лечении. Кроме того, необязательна лимфаденэктомия подмышечных лимфатических узлов, поскольку метастазы в лимфатические узлы возникают менее чем у 1% пациенток.

Данные из исследования профилактики NSABP P-01 включали 826 пациенток с ДР in situ со средним периодом наблюдения 55 месяцев. Среди женщин, принимавших тамоксифен, по сравнению с получавшими плацебо, отмечалось 56%-е снижение заболеваемости инфильтрирующим раком молочной железы.

В исследовании NSABP P-02 (STAR) было обнаружено, что ралоксифен столь же, как и тамоксифен, эффективен в отношении снижения частоты развития рака молочной железы. Но у пациенток, получавших ралоксифен, риск неинфильтрирующего рака молочной железы был статистически недостоверно повышен.

Снижение риска тромбоэмболий и катаракты и статистически несущественная тенденция к снижению заболеваемости рака матки отмечались в группе ралоксифена. Данные стратегии химиопрофилактики предлагают терапевтические альтернативы, которые соединяют две крайних формы тактики ведения таких пациенток — наблюдение и двустороннюю мастэктомию.

В предстоящем исследовании NSABP P-04 женщины с высоким риском в периоде постменопаузы, включая пациенток, страдающих дольковым раком in situ, случайным образом будут распределены для получения в качестве химиопрофилактического препарата либо ралоксифена, либо ингибитора ароматазы.

Практические рекомендации по ДР in situ National Comprehensive Cancer Network (NCCN, Национальная всеобщая онкологическая сеть) приведены на рис. 4.1.

hirrmj_r4.1.jpg

Рис. 4.1. Клинические рекомендации по раку молочной железы NCCN

Исход

Данные обсервационных исследований показывают, что пожизненная онкологическая смертность на фоне только наблюдения составляет 7% с риском развития инфильтрирующего рака 1% в год. Однако более современное долгосрочное исследование продемонстрировало существенно более низкий риск (1%) смертельного исхода.

На фоне применения химиопрофилактических средств такой риск можно еще снизить. Двусторонняя профилактическая мастэктомия приводит примерно к 90%-му снижению частоты развития впоследствии рака молочной железы с незначительной онкологической летальностью, но для большинства женщин, у которых состояние никогда не будет прогрессировать до инфильтрирующего рака, она является чрезмерной мерой.

Протоковый рак in situ

ПР in situ молочной железы представляет собой пролиферацию злокачественных клеток протоков и ацинусов молочной железы, которые не проникают за пределы базальной мембраны эпителия протоков. Широкое распространение скрининга с помощью маммографии в высоком разрешении увеличило частоту диагностики протокового рака in situ за прошедшие двадцать лет в десять раз.

Данный вид опухолей составляет примерно 20% от всех опухолей молочных желез, выявляемых маммографичес-ки. С тех пор как скрининг стал приоритетом национальной системы здравоохранения, появилась надежда, что эта тенденция сохранится.

Исторически сложилось, что эту плохо изученную разновидность опухолей молочных желез лечили преимущественно с помощью мастэктомии. Увеличение частоты применения органосохраняющих методов лечения (ОМЛ) при инфильтрирующем раке усилило движение в сторону аналогичного ведения ПР in situ, однако о естественном развитии ПР in situ имеются только ограниченные данные, которые можно использовать для обоснования решений по лечению.

Протоковый рак in situ является наиболее интенсивно растущей группой опухолей молочных желез. В 2003 г. в США было диагностировано более 56 000 новых случаев. Большая часть из них непальпируемые и выявлялись маммографически.

Как и при in situ-опухолях, ПР in situ, будучи лишенным способности к прорастанию и метастазированию, не экспрессирует полностью злокачественный фенотип. Мастэктомия рассматривается как метод радикального лечения, онкологическая летальность при этом составляет 0-1%. Однако инфильтрирующий местный рецидив после ОМЛ несет риск повышения летальности от рака молочной железы.

Клиническая картина

Раньше ПР in situ проявлялся пальпируемым опухолевидным образованием, кровянистым или серозным отделяемым из соска либо болезнью Педжета. С внедрением маммографии высокого разрешения почти 90% случаев ПР in situ стали выявлять на стадии клинически скрытых образований в виде скоплений микрокальцификатов (76%), уплотнения мягких тканей (11%) или обоих вариантов (13%).

В то время как маммография представляет собой превосходный диагностический инструмент, ее специфичность в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений составляет только 50-60%, и при этом часто может недооцениваться распространенность опухоли.

Такие микрокальцификаты обычно представляют собой угревидные некрозы, которые ясно становятся видны при поражениях III степени. Неопределенные или плео-морфные кальцификаты также могут быть проявлением протокового рака in situ.

Микрокальцификаты также могут представлять собой доброкачественные фиброзно-кистозные изменения, например склерозирующий аденоз, а ПР in situ при этом выявляется только случайно и не сопровождается возникновением микрокальцификатов.

В конечном итоге важно, чтобы биопсийный образец, независимо от способа его получения (тонкоигольная или трепанобиопсия), был подвергнут рентгенографии, а патогистолог установил, связан ли ПР in situ с микрокальцификатами.

Предоперационное обследование

Диагностика

Как для диагностики, так и для лечения необходимо проведение визуализирующих методов лечения. Стереотаксическая трепанобиопсия молочной железы рекомендуется в качестве первого этапа диагностики непальпируемых маммографических изменений.

С учетом технических ограничений в случае маленького объема молочных желез или крайне поверхностных либо глубоких образований стереотаксическая биопсия возможна не при всех образованиях.

При использовании стереотаксической биопсии, чтобы гарантировать получение качественных образцов микрокальцификатов, следует приготовить несколько трепанов (9-11-го размера, оптимально с вакуум-аспиратором). Если удалены все микрокальцификаты, то следует оставить проволочную скобку в качестве маркера, чтобы позднее определить локализацию образования и удалить его.

Полное хирургическое иссечение таких образований часто приводит к завышению степени АПГ до рака (как до ПР in situ, так и до инфильтрирующего протокового рака) в 10-50% случаев и ПР in situ до инфильтрирующего рака в 10-15% случаев.

Когда стереотаксическую биопсию провести невозможно или по результатам гистологического исследования дано заключение о атипичной протоковой гиперплазии или ПР in situ, требуется проводить открытую биопсию с локализацией с помощью проводника. Это позволит точно установить диагноз и сохранить молочную железу у пациенток с диагнозом только протоковый рак in situ.

Патологическая гистология

Гистологическая классификация ПР in situ медленно внедряется на практике. Традиционно она основывается на строении, при этом выделяют две основные категории: угревидный и неугревидный (ситовидный, микропапиллярный, папиллярный и солидный).

Угревидные образования демонстрируют выраженный некроз, опухолевые клетки имеют плеоморфные ядра и более высокую частоту митозов. Неугревидные типы обычно имеют низкую степень полиморфизма ядер и не имеют выраженных некрозов.

При угревидных поражениях чаще присутствует микроинфильтрация, более выражен ангиогенез и выше скорость пролиферации. Патогистологи недавно предложили новые классификации на основе степени полиморфизма ядер и наличия или отсутствия некрозов, возможно, лучше отражающую прогностические факторы, которыми руководствуются в лечении.

Визуализирующие методы исследования молочных желез

При использовании стандартных маммографических проекций часто недооценивается объем опухоли, а в оценке микрокальцификатов критическое значение имеют увеличенные изображения. При множественных (очаги близки к индексному поражению) очагах возможно лечение с помощью органосохраняющих вмешательств, тогда как мультицентрические образования (очаги расположены в разных квадрантах молочной железы) неблагоприятно влияют на успех органосохраняющих вмешательств.

Холланд (Holland) сообщил, что большая часть опухолей имеет многоочаговость и не являются мультицентрическими. Высокодифференцированный протоковый рак in situ с большей вероятностью демонстрирует многоочаговый характер, чем низкодифференцированные опухоли (70% против 10%).

МРТ с контрастом дает многообещающие результаты в выявлении распространенности и распределения ПР in situ в молочных железах. МРТ может быть особо полезной для оценки мультицентрических остаточных опухолей или при скрытой инфильтрации, таким образом помогая в осуществлении хирургического лечения.

Варианты хирургического лечения

Хирургическое лечение ПР in situ базируется на результатах визуализирующих исследований, определенных характеристиках пациенток и гистологическом исследовании биопсийных образцов, обычно получаемых с помощью биопсии под контролем визуализирующих методов исследования.

Хирургические методы включают мастэктомию с одномоментной реконструкцией или без таковой либо иссечение в пределах здоровых тканей с последующим наблюдением (редко) или адъювантной лучевой терапией на область молочной железы.

Мастэктомия (простая тотальная) остается наиболее агрессивным методом хирургического лечения при ПР in situ и стандартом, относительно которого оцениваются все остальные методы лечения. Показания к мастэктомии включают: мультицентрическую опухоль с двумя или более очагами, диффузные кальцификаты, создающие впечатление (или подтвержденные) злокачественных, и случаи сохранения по краю резецированных тканей опухолевых клеток после повторного хирургического иссечения.

Факторы со стороны пациентки, препятствующие применению лучевой терапии, образуют относительные показания к мастэктомии и включают наличие в анамнезе болезней соединительной ткани с поражением сосудов, предшествующее облучение молочных желез или грудной клетки и беременность. Мастэктомия обеспечивает максимальное снижение риска местного рецидива, но может представлять собой чрезмерное хирургическое лечение у большинства пациенток с мелкими образованиями, выявляемыми при маммографии.

Показания к ОСХВ включают протоковый рак in situ, выявляемый маммографически, либо локализованные пальпируемые образования без мультицентричности или диффузных микрокальцификатов. Решение относительно лучевой терапии дополнительно к органосохраняющим вмешательствам основывается также на прогностических факторах, влияющих на местный рецидив, и тех факторах, которые могут подвергаться влиянию лучевой терапии.

Критические факторы в предоперационном ведении включают оценку потребностей и ожиданий пациентки относительно сохранения молочной железы. Лечение должно быть привязано к предпочтениям пациентки и пониманию того, что мероприятия в отношении риска ограничены местным устранением опухоли.

В то время как ОМЛ позволяют достичь лучшего, по сравнению с мастэктомией, косметического исхода, пациентки должны смириться с более высоким риском местного рецидива, сопровождающим органосохраняющие методы лечения. Примерно 50% местных рецидивов после ОМЛ по поводу ПР in situ представлено инфильтрирующим раком и может приводить к уменьшению выживаемости у пациенток, которые сначала подверглись органосохраняющие методы лечения.

К.И. Бленда, М.У. Бухлера, А. Ксендес, М.Г. Сарра, О.Д. Гардена, Д. Уонга
Похожие статьи
показать еще
 
Категории