Раздел медицины:
Онкология

Локальные рецидивы рака молочной железы — проблематика и исторические аспекты

3438 0

Понятие локального рецидива

В современной литературе выделены понятия локального, регионарного и локорегионарного рецидивов (ЛРР) при раке молочной железы (РМЖ).

Эти определения отражают не только локализацию рецидивной опухоли, но и исторические аспекты формирования самого понятия "рецидив".

В 1964 г. Б.Т. Былинский и в 1980 г. Л.Ю. Дымарский выделили понятие рецидива РМЖ как опухоли, возникшей после выполнения радикальной мастэктомии (РМЭ) в месте операции и аналогичной по морфологической структуре удаленной.

Долгое время в нашей стране стандартом было определение рецидива И.П. Качановым как опухоли, возникшей на расстоянии не более 3 см от послеоперационного рубца после радикальной мастэктомии, все остальные локализации рецидивной опухоли трактовались как метастазы. В 90-е годы появилось анатомическое определение локального рецидива (ЛР) как опухоли, расположенной между нижним краем ключицы, реберной дугой, срединной и задней подмышечной линиями. В настоящее время выделены понятия ЛР, регионарного рецидива и ЛРР в этой области.

Ранее регионарными рецидивами называли только рецидивы в зоне аксиллярной лимфодиссекции; такие рецидивы считались следствием поражения лимфатических узлов, "оставленных" при первичной лимфодиссекции. Согласно Классификации злокачественных опухолей TNM регионарными лимфатическими узлами для молочной железы являются: подмышечные (трех уровней: нижние, средние и апикальные), подключичные, надключичные и внутренние лимфатические узлы молочной железы на стороне поражения.

В соответствии с современной классификацией в англоязычной литературе выделено понятие локорегионарного рецидива (локальные рецидивы, сочетающийся с поражением регионарных лимфатических узлов): аксиллярных (axilla recurrence), подключичных (infraclavicular lymph nodes recurrence), рецидивов в области надключичной ямки (supraclavicular fossa lymph nodes recurrence) и интрамаммарных рецидивов (internal mammary lymph nodes recurrence).

Внедрение в практику органосохраняющих операций (туморэктомии, лампэктомии, квадрантэктомии и др.) и отказ от стандартной аксиллярной лимфодиссекции в пользу биопсий "сигнальных" лимфатических узлов создают определенные трудности при стадировании болезни. Для патолого-анатомической классификации поражения лимфатических узлов (рN) необходимы иссечение и исследование хотя бы нижних подмышечных лимфатических узлов (уровень 1), в материале должно содержаться не менее 6 узлов.

Если выполняется только сигнальная биопсия сторожевых лимфатических узлов, то она кодируется как pNsn. Рецидивы в аксиллярной области после выполнения сигнальной биопсии по происхождению не являются рецидивами, однако как в отечественной, так и в англоязычной литературе они трактуются именно как рецидивы. Такая путаница определений создает сложности для адекватного понимания сущности ЛР, выбора оптимального лечебного подхода и сравнения результатов терапии больных раком молочной железы.

Структура локальных рецидивов

Мы проанализировали структуру ЛР первично-операбельного РМЖ у пациенток, получивших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1990 по 2006 г. В анализ было включено 4429 историй болезни больных, которым выполнено хирургическое лечение (радикальной мастэктомии в модификации по Холстеду, Пейти или Маддену в 59,1% случаев; органосохраняющие операции со стандартной аксиллярной лимфодиссекцией в 40,9%) как I этап лечебной тактики ± адъювантное лечение.

Распределение больных по стадиям заболевания было следующим: T1N0 — 30,6%, T1N1 — 12,7%; T2N0 — 28,9%, T2N1 — 23,3%; T3N0-N1 — 4,5%. В срок от 4 мес до 10 лет после перенесенной радикальной операции в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН повторно обратились 242 пациентки с рецидивной опухолью на одноименной поверхности грудной клетки (в оставшейся части молочной железы, в области послеоперационного рубца или в области мягких тканей вне рубца).

Диагноз локального рецидива верифицирован морфологически у всех пациенток (цитологическим или гистологическим методом).

Клинические ситуации с диффузным характером поражения при отсутствии четкого опухолевого узла и с наличием только раковых эмболов трактовались как метастатическое поражение молочной железы или грудной стенки и в анализ не включались.

При ретроспективном анализе нами выявлено, что не у всех больных рецидивная опухоль была единственным признаком возврата заболевания: у 19,5% пациенток с ЛР имелись признаки регионарного и отдаленного метастазирования. ЛР сочетался с поражением регионарных лимфатических узлов (подмышечных, подключичных или надключичных) у 7,9% больных.

У 11,6% пациенток с клинически выявленными локальными рецидивами были диагностированы отдаленные метастазы (поражения костей, органов грудной клетки, печени и др.).

Кроме того, мы выделили группу пациенток (8,7%) с различиями в гистологических вариантах первичной и рецидивной опухоли — первично-множественные злокачественные новообразования ипсилатеральной молочной железы, а у 8,3% больных рецидивы возникли после нерадикального лечения опухоли.

Таким образом, не все ЛР являются истинными локальными рецидивными опухолями: по нашим данным, частота возникновения изолированного ЛР после радикального хирургического вмешательства как единственного признака возврата заболевания, идентичного по гистологическому строению первичной опухоли, составляет всего 3,5% (у 154 больных из 4429; рис. 1).

lrec_r_1.jpg
Рис. 1. Структура ЛР у пациенток с раком молочной железы (данные РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН).

Факторы риска и частота возникновения локальных рецидивов рака молочной железы

В мировых статистических отчетах частота возникновения локального рецидива колеблется в широких пределах: от 1-2 до 30% и более в зависимости от стадии заболевания, объема хирургического вмешательства и применения послеоперационной адъювантной терапии.

Описана зависимость частоты возникновения ЛР от размеров первичной опухоли, объема перенесенной операции и от факта применения послеоперационной лучевой терапии при органосохраняющих операциях: при размерах опухоли Т1 частота колеблется от 14,9 до 16 %, при Т2 — от 21,3 до 30% без лучевой терапии, а у пациенток, получивших лучевую терапию, частота возникновения рецидивов составляет при Т1 3-8%, при Т2 достигает 16% (табл. 1).

Таблица 1. Частота возникновения ЛР у пациенток после органосохраняющего лечения

Автор Год публикации Частота возникновения ЛР после органосохраняющего лечения, %
c лучевой терапией без лучевой терапии
B.Spivack 1994 8,3 21,9
M.Sanghani
2007 7 24
J.Gatek
2008 3,5 -
K.Holli 2009 11,6 27,2

Однако и при карциноме in situ также описаны локальные рецидивы: по данным L.Lee, частота возникновения ЛР составила 0,5% после РМЭ и 12,0% после органосохраняющего лечения; по данным B. Fisher — у 20,9% больных после органосохраняющей операции без лучевой терапии и у 10,4% — при применении послеоперационной лучевой терапии.

Поражение аксиллярных лимфатических узлов приводит к ухудшению показателей локального контроля. Около 30% больных с пораженными лимфатическими узлами имеют опухолевую инвазию капсулы лимфатического узла (ECE-компонент).

По данным исследования IBCSGT VI, 2005, ЕСЕ-компонент встречается у 49,5% больных РМЖ с поражением регионарных лимфатических узлов и является независимым неблагоприятным прогностическим фактором локального контроля: без ECE-компонента частота изолированных ЛР составляет 19%, в присутствии ECE-компонента — 27%.

Интересно, что не всегда в гистологически "чистых" лимфатических узлах отсутствуют опухолевые клетки: M.Norikazu и соавт. исследовали с помощью PCR-реакции "чистые", по данным рутинного гистологического исследования, регионарные лимфатические узлы (129 больных): у 31% больных обнаружены микрометастазы в них; показатели выживаемости и локального контроля у этих больных на 30% ниже, чем у пациенток без микрометастазов.

По нашим данным, частота возникновения локального рецидива у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, не зависела от того, получали больные адъювантную лучевую терапию или нет: у 3,31% пациенток без лучевой терапии и у 3,25% пациенток, перенесших мастэктомию с послеоперационной лучевой терапией. Частота возникновения после органосохраняющих операций составила 5,2%: у пациенток без лучевого лечения — 7,4% и 3,3% — у пациенток, перенесших адъювантную лучевую терапию.

Нами отмечена четкая корреляция между частотой возникновения ЛР и стадией заболевания: при стадии T1-2N0-1 частота не превышает 4% (от 3,04 до 3,9%), при стадии T3N0-1 достигает 8,3% (рис. 2).

lrec_r_2.jpg
Рис. 2. Частота возникновения ЛР при различных стадиях заболевания

Фактором, способствующим возникновению локального рецидива, является распространение клеток рака за пределы основного опухолевого узла: по прилежащим протокам и долькам (внутрипротоковый компонент), а также по кровеносным и лимфатическим сосудам (лимфоваскулярная инвазия).

При внутрипротоковом раке и раке с преобладанием внутрипротокового компонента часто отмечается поражение молочной железы далеко за пределами основного узла, и неполное удаление комплексов опухолевых клеток является основой для развития рецидива: 5-летняя частота рецидивов в оставшейся молочной железе при наличии внутрипротокового компонента увеличивается на 15%.

Кроме того, наличие внутрипротокового компонента часто ассоциировано с низкой степенью дифференцировки и большим размером первичной опухоли, что также способствует возникновению ЛР.

Редкие формы рака молочной железы

Редкие формы рака молочной железы (слизистый, медуллярный и тубулярный рак) традиционно считаются благоприятными, при них нередко используется только хирургическое лечение без применения адъювантной лучевой и лекарственной терапии.

В современной литературе имеются лишь единичные сообщения о возникновении ЛР у пациенток с редкими гистологическими формами РМЖ. В исследование R. Dendale и соавт. включена 71 больная с медуллярным раком молочной железы, у 16,4% пациенток отмечены локальные рецидивы. Авторы считают, что такая высокая частота возникновения ЛР обусловлена отсутствием адъювантного лечения у данных пациенток.

Интересно сообщение T. Vo и соавт. о лечении 1643 больных РМЖ: у 3,7% из них был слизистый рак, у 2,3% — медуллярный, у 3,7% — тубулярный рак, у остальных больных диагностирован инфильтративный протоковый и дольковый рак.

Авторы не выявили статистически значимой разницы между показателями локального контроля, безрецидивной и общей выживаемости при различных гистологических формах рака. Факторами неблагоприятного прогноза, по их мнению, являются поражение регионарных лимфатических узлов и отсутствие адъювантного лечения вне зависимости от гистологических форм рака.

При анализе частоты возникновения ЛР у пациенток с различными гистологическими формами рака мы получили неожиданные данные: в общей группе больных первично-операбельным РМЖ преобладает инфильтративный протоковый рак (84,1%), однако частота возникновения локального рецидива при этой форме составляет всего 2,3%.

Смешанный рак констатирован у 0,7% больных, однако частота ЛР при этой форме достигает 27,7%. Частота ЛР при медуллярном раке составляет 3,7%, при тубулярном — 12,1%, а при слизистом раке достигает 20% (табл. 2). Возможным объяснением этого факта может быть выполнение у пациенток с редкими и прогностически благоприятными гистологическими формами только хирургического лечения опухоли при отсутствии адъювантной лекарственной и лучевой терапии.

Таблица 2. Частота возникновения ЛР при различных гистологических формах РМЖ

Гистологическая форма рака Частота в общей группе (4429 больных), % Частота ЛР, %
Инфильтративный протоковый 84,1 2,3
Инфильтративный дольковый 7,1 7,3
Внутрипротоковый 0,5 0
Смешанный 0,7 27,7
Аденокарцинома 1,7 0
Медуллярный 1,4 3,7
Папиллярный 0,7 0
Тубулярный 0,4 12,1
С плоскоклеточной метаплазией 0,2 0
Слизистый 0,2 20
Анапластический 0,0002 0
С хондроидной метаплазией 0,0002 0
Без уточнения гистологического типа 3 0

Обнаружение опухолевых клеток в крае резекции, по существу, является показателем нерадикально выполненной операции. Это необходимо учитывать при планировании дальнейшей тактики лечения этих больных. Даже при карциноме in situ, если расстояние от опухоли до края резекции составляет менее 1 см, частота локального рецидива возрастает в 4 раза, составляя около 10,5%; применение лучевой терапии может сократить их число только в 2 раза.

В Anderson Cancer Center (Хьюстон, США) был внедрен в практику метод изучения краев резекции во время органосохраняющей операции: проводилось морфологическое исследование биопсии краев остаточной полости; при обнаружении клеток рака выполнялась повторная резекция и использовалась лучевая терапия в послеоперационном периоде. Исследователи отмечают высокие показатели локального контроля у этой группы больных.

У больных с размером опухоли T2, наличием LVI без применения лучевой терапии риск ЛР увеличивается до 40,6%, если край опухоли находится на расстоянии 2 см от края резекции. Позитивный край резекции в сочетании с молодым возрастом и морфологическим вариантом инфильтративного протокового рака снижает показатели локального контроля и повышает риск отдаленного метастазирования. Однако другие авторы считают, что край резекции менее 2 см не является фактором риска возникновения локального рецидива, если применялась послеоперационная лучевая терапия.

В настоящее время появляется все больше исследований, посвященных изучению различных биологических параметров рака молочной железы, которые оказывают влияние на частоту возникновения ЛР. В частности, при 3-й степени злокачественности опухоли (низкодифференцированные раки) частота ЛР составляет 12,1%, а при сочетании 3-й степени злокачественности и LVI частота рецидивов увеличивается до 21,2% (больные после мастэктомии без лучевого лечения).

Со степенью дифференцировки опухоли четко коррелирует показатель пролиферативной активности Ki67, который отражает величину пролиферативного пула. Пролиферативный пул фактически определяет скорость роста РМЖ: как первичной опухоли, так и ЛР.

По скорости роста опухоли молочной железы делятся на 3 группы: опухоли со сроком удвоения менее 30 дней (20% всех случаев РМЖ), в этом случае локальные рецидивы появляются в сроки менее 1 года после лечения первичной опухоли; опухоли с временем удвоения 30-100 дней (около 60% опухолей) и медленно растущие опухоли с временем удвоения более 110 дней (20% опухолей), в этом случае ЛР возникают через 2 года и более после операции. У больных с низкодифференцированными опухолями и высоким индексом митотической активности (MAI) и показателем пролиферативной активности Ki67 повышен риск возникновения не только ранних ЛР, но и отдаленных метастазов.


Другим важным прогностическим фактором является возраст больных РМЖ. У пациенток моложе 35 лет заболевание имеет более агрессивное течение: преобладают большие размеры опухоли, поражение аксиллярных лимфатических узлов, чаще встречаются высокая экспрессия HER-2/neu, отрицательный статус рецепторов стероидных гормонов, высокая степень злокачественности и митотической активности опухоли, а также мутация гена р53. Это определяет более высокую частоту ЛР и более высокий риск отдаленного метастазирования у молодых пациенток.

Прогностическая роль рецепторного статуса стероидных гормонов достаточно хорошо известна. Рецепторы стероидных гормонов, открытые в 1962 г. Jensen и Jacobsen, представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие стероиды после их проникновения в клетку и опосредующие их биологические эффекты. Существует два типа рецепторов эстрогена (РЭ) — а и р; рецепторы кодированы генами ESR 1 и ESR 2. Эти рецепторы выполняют разные функции и по-разному взаимодействуют с эстрогенами.

Совместная экспрессия двух видов рецепторов определяется в большинстве опухолей молочной железы, однако только повышенная экспрессия а-рецепторов коррелирует с повышенной экспрессией рецепторов прогестерона (РП) и другими маркерами благоприятного прогноза (диплоидия, небольшой размер опухоли, меньшее количество клеток в S-фазе). Повышенная экспрессия р-рецепторов коррелирует с неблагоприятным прогнозом.

В настоящее время известно, что существует и два вида РП — а и в, кодируемых геном PGR: а-РП блокирует транскрипцию генов-мишеней, активизируемых рецепторами других стероидных гормонов (эстрогенов, глюкокортикоидов, альдостерона и андрогенов). Стимулирующий эффект прогестерона опосредует р-рецептор, а а-рецептор блокирует действие последнего.

Гормонозависимые формы рака молочной железы, содержащие рецепторы стероидных гормонов (эстрогена или прогестерона), имеют более благоприятное течение, они потенциально чувствительны к лечебным мероприятиям, направленным на удаление источника эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам (овариэктомия, использование антиэстрогенов или ингибиторов ароматазы (ИА)).

Если опухоль содержит только РЭ, вероятность ответа на эндокринотерапию составляет около 50%; если содержит РЭ и рецепторы прогестерона, вероятность ответа повышается до 60-70%; тогда как при отсутствии рецепторов эстрогена положительный эффект гормонотерапии отмечается лишь у 5-10% больных. Около 30% больных с неизвестным рецепторным статусом также отвечают на гормональные воздействия.

Роль рецепторного статуса стероидных гормонов в прогнозировании риска развития рецидивов изучалась в двух крупных исследованиях: в исследование РР включены пациентки с первично-операбельным РМЖ (3739 больным выполнено только хирургическое лечение, а 1688 больных получили адъювантную гормонотерапию) и исследование SPORE (10 444 больных, получавших адъювантную гормонотерапию).

По результатам исследования риск возникновения рецидива у больных РМЖ с РЭ(+)/РП(-) оказался на 25% меньше, а у больных с опухолью РЭ(+)/РП(+) на 53% меньше, чем у больных с опухолями РЭ(-)/РП(-). Авторами сделан вывод о независимом прогностическом значении рецепторов прогестерона.

В последние годы появились интересные сообщения о том, что опухоли рецепторов эстрогена(+) также имеют агрессивный потенциал, однако он развивается медленнее и проявляется в среднем через 8,5 года после появления первых признаков болезни (в отличие от РЭ(-)-опухолей, при которых риск смерти от про-грессирования достигает максимума через 3 года).

Отрицательный статус рецепторов стероидных гормонов описан как независимый фактор риска появления локального рецидива.

Ген HER-2 (известный также как ErbB-2/HER-2/neu) расположен на хромосоме 17q21. Продуктом гена является трансмембранный гликопротеин HER-2/neu, представитель семейства эпидермального фактора роста. Семейство рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) представлено четырьмя членами: HER-1, HER-2, HER-3, HER-4, по своей структуре они относятся к трансмембранным рецепторам, состоящим из внеклеточного домена, трансмембранной части и внутриклеточного домена с тирозинкиназной активностью.

Рецепторы семейства HER участвуют в регуляции апоптоза, миграции, роста, дифференцировки и адгезии клеток. Гиперэкспрессия HER-2 выявляется в 25-30% случаев РМЖ, при этом наблюдаются большие размеры опухоли, частое поражение аксиллярных лимфатических узлов (до 60%), высокая степень злокачественности опухоли, отрицательный статус рецепторов эстрогена и РП в опухоли (60,7%), инфильтративный протоковый тип рака (87%).

Также отмечена низкая чувствительность HER-2-положительных опухолей к лекарственной и лучевой терапии. HER-2-положительные опухоли имеют более агрессивное течение  и резистентны к проводимой лекарственной терапии, и как следствие показатели 5-летней выживаемости у пациенток со II-III стадией с гиперэкспрессией HER-2 уменьшаются в 2 раза (по сравнению с больными без гиперэкспрессии), а показатели 10-летней выживаемости — в 3 раза.

Гиперэкспрессия HER-2 способствует возникновению ранних рецидивов, повышает риск отдаленных метастазов, риск смерти от прогрессирования заболевания.

В последнее время в литературе появились работы, посвященные исследованию течения болезни у больных с тройным негативным статусом.

Тройной негативный рак молочной железы

Тройной негативный рак (ТНР) молочной железы — опухоль, в которой не экспрессируются рецепторы стероидных половых гормонов (эстрогена и прогестерона) и отсутствует амплификация гена HER-2/neu. Эта нозологическая единица выделена в последние годы, что во многом было обусловлено широким применением в клинике трастузумаба (герцептина) — моноклонального антитела против экстрацеллюлярного сегмента рецептора HER-2/neu, приводящего к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации.

ТНР мало изучен, по предварительным данным составляет от 11 до 22% всех гистологических вариантов рака молочной железы, встречается преимущественно у больных моложе 40 лет, характеризуется неблагоприятными морфологическими показателями (большими размерами опухоли, высоким индексом микроскопических параметров пролиферативной активности Ki67, что способствует раннему прогрессированию болезни.

Для ТНР не характерно наличие признаков ассоциированного неинвазивного внутрипротокового рака in situ, что доказывает быстрый темп канцерогенеза с минимальным развитием предраковых структур.

Детальное изучение микроскопической структуры тройного негативного рака позволило выявить, что большинство опухолей имеют сходный фенотип: преобладают низкодифференцированные формы рака с выраженным полиморфизмом опухолевых клеток (низкой степени дифференцировки), с наличием в центральных отделах опухолевого узла рубцово-измененной стромы, обширных "географических" некрозов и густых инфильтратов из клеток лимфоидного ряда.

Поскольку в опухоли преобладают базально-клеточные структуры, первоначально ТНР обозначался как базально-клеточный (базалоидный) РМЖ, дающий положительную реакцию на цитокератины (СК) 5/6, СК14, СК17, виментин и HER-1. Дальнейший анализ морфоструктуры показал, что ТНР может быть представлен низ-кодифференцированным протоковым, дольковым раком, а также опухолями с так называемыми атипичными медуллярными структурами. Экспрессия СК19 определяется в клетках тройного негативного рака в 79,5% случаев.

Экспрессия СК19 оказалась прогностическим фактором, ассоциированным как с развитием ЛР, так и с появлением отдаленных метастазов и низкой общей выживаемостью. Экспрессия Е-кадгерина, обычно резко выраженная в клетках долькового рака, значительно снижена в опухолях молочной железы с фенотипом ТНР. По данным K.Siziopikou и соавт., клетки ТНР содержат EGFR, и этот факт может быть положен в основу разработки перспектив лечения новыми препаратами целевого типа.

Ген HER-2/neu локализован на 17-й хромосоме, а рядом расположен ген топоизомеразы IIa (topo-IIa). Теоретически существует серьезное основание предполагать, что изменения структуры каждого из этих генов не могут не влиять взаимно на их функцию. Данные V.Durbecq и соавт., полученные при исследовании гена topo-IIa у 29 больных РМЖ, свидетельствуют о том, что существуют самые разнообразные сочетания статуса этих генов в каждом конкретном клиническом случае.

Ввиду того что уровень высокой амплификации гена topo-IIa сохраняется в метастатических очагах РМЖ, сопоставление характеристик обоих генов позволит уточнить механизм прогрессии опухоли и послужит основанием для индивидуального прогноза. Выяснилось, что больные тройным негативным раком являются носителями мутации гена BRCA-1 и редко гена BRCA-2.

Удельный вес I стадии процесса в группе ТНР крайне низкий, более 50% больных на момент постановки диагноза уже имеют метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. В исследовании B.Haffty и соавт. отмечен низкий уровень локального контроля и худший прогноз у этих больных (в исследование включено 117 пациенток с ТНР молочной железы). По данным других авторов, тройной негативный рак часто ассоциируется с молодым возрастом пациенток и является фактором риска возникновения ЛР.

Другие авторы не отмечают более высокой частоты возникновения локального рецидива при ТНР молочной железы, но подчеркивают высокую частоту отдаленного метастазирования.

Характер отдаленного метастазирования при ТНР имеет определенную специфику: риск развития метастазов в легких и печени в 2 раза выше, чем при других вариантах рака молочной железы, причем большинство висцеральных метастазов реализуется в первый 5-летний период.

Таким образом, тройной негативный рак является гетерогенной группой РМЖ с определенными морфологическими, геномными и иммунофенотипическими признаками, характеризуется агрессивным течением, что требует выработки нестандартного лечебного подхода.

В последние годы появились интересные сообщения о генетических факторах риска возникновения ЛР. Впервые роль наследственных факторов в развитии РМЖ упоминается в 1866 г. Payl Broca.

Автор проанализировал причины смерти 38 членов семьи больной рака молочной железы в 5 поколениях и выявил, что 10 из 24 женщин в семье умерли от этого заболевания. В настоящее время известно, что мутации 374 генов ассоциированы с возникновением РМЖ. Наиболее известны из них: BRCA-1/2, p53, ATM, PTEN, MSH6, MLH1, C-myc, СНЕК-2 и др.

Мутации гена р53, регулирующего апоптоз, встречаются в 30-50% опухолей молочной железы. При развитии ЛР частота мутаций гена р53 составила 26% (больные раком в стадии Т1-2N0M0, получившие органосохраняющее лечение и послеоперационную лучевую терапию). Наличие мутации гена р53 коррелирует с ранним сроком появления ЛР, РЭ(-)-статусом опухоли (93% больных), РП(-)-статусом (79% больных). Показатель 10-летней выживаемости среди пациенток с ЛР при наличии мутации гена р53 составляет 48%, а без мутации — 67%.

Гены BRCA-1 и BRCA-2, выделенные в 1994-1995 гг., являются супрессорами клеточной пролиферации, инактивация обоих аллелей которых приводит к неконтролируемому делению и возникновению злокачественной опухоли. У носителей мутаций генов BRСA-1/2 риск возникновения РМЖ к 50 годам составляет 33-50%, а к 70 годам — 55-85%.

Мутации BRСA-1/2 встречаются в 21% случаев семейного РМЖ и могут являться причиной возникновения не только билатерального рака, но и рецидива в оставшейся части молочной железы. При наличии мутаций BRСA-1/2 частота локального рецидива выше (21,8%), чем в группе "спорадического" рака (12,1%), причем большая часть рецидивов BRCA-ассоциированного рака молочной железы возникает в ранние сроки после операции.

Интересно, что BRCA-1-ассоциированный рак в 80% случаев имеет базально-клеточный фенотип, ассоциированный с худшими показателями прогноза (высокой степенью пролиферации, отсутствием рецепторов эстрогена, рецепторы прогестерона и экспрессии HER-2/neu, в 60% опухолей выявлена гиперэкспрессия EGFR.

Большая часть BRCA-2-опухолей имеет люминальный подтип — высокие показатели РЭ и РП, отсутствие экспрессии HER-2, степень злокачественности 1-2 и хорошие прогностические показатели. Несмотря на это, разницы в показателях общей выживаемости среди носителей мутаций BRCA-1/2 и пациенток без мутаций не отмечено.

Интересны результаты исследования больных BCRA-1/2-ассоциированного РМЖ (160 пациенток с Т1-2N0M0 стадиями), которым проведено органосохраняющее хирургическое лечение с послеоперационной лучевой терапией, части больных выполнена двусторонняя овариэктомия.

Мутации BCRA-1 встречались чаще (76,8%), чем мутации BCRA-2 (23,2%). Если пациенткам-носителям мутаций выполнена овариэктомия, показатели общей выживаемости и локального контроля не отличаются от таковых в группе "спорадического" рака; если пациенткам не выполнялась овариэктомия, частота ЛР достоверно выше среди носителей мутантных генов.

Авторы сделали вывод о необходимости выполнения профилактической мастэктомии и двусторонней овариэктомии в сочетании с приемом тамоксифена для снижения риска развития ЛР и билатерального РМЖ.

Некоторые авторы не отмечают корреляции между генетическими мутациями и более высокой частотой ЛР, однако констатируют, что комбинация отрицательного рецепторного статуса (рецепторов эстрогена, рецепторов прогестерона и HER-2/neu), мутации гена р53 и высокой степени злокачественности опухоли встречается достоверно чаще в BRCA-1/2-ассоциированных опухолях.

Среди других мутаций в контексте риска развития ЛР изучена мутация гена СНЕК-2 (cell-cycle checkpoint kinase), которая встречается при РМЖ и раке простаты. Частота появления локального рецидива у носителей мутации гена CHEK-2 выше (12%), чем у пациенток без мутаций (8%), а частота отдаленного метастазирования при наличии мутантного гена достигает 32%, в то время как у пациенток без мутаций равна 15%.

Есть данные о том, что амплификация C-myc у пациенток с отсутствием поражения лимфатических узлов является независимым прогностическим фактором появления ранних рецидивов; экспрессия СОХ-2 (cycloxygenase-2) также четко ассоциируется с риском возникновения ЛР (67% при наличии экспрессии и 24% без нее); экспрессия HER-2 коррелирует с повышенным риском развития локального рецидива.

Более того, в последнее время появились интересные сообщения о генетических "протекторах": ядерная экспрессия PPAR gamma (peroxisome proliferated activated receptor gamma) выполняет роль "протектора" развития ЛР и ассоциируется с хорошим прогнозом: при наличии экспрессии PPAR gamma локального рецидива возникают только в 4% случаев, а при отсутствии экспрессии — в 27%.

Таким образом, научные исследования молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли в ближайшем будущем помогут в прогнозировании и, возможно, в профилактике возникновения ЛР рака молочной железы.

И.В. Поддубная, Д.В. Комов, И.В. Колядина
Похожие статьи
показать еще
 
Категории