Раздел медицины:

Онкология

Хирургическое и другие виды лечения местнораспространенного рака молочной железы

02 Декабря в 10:22 614 0

Общие сведения

Местнораспространенный рак молочной железы (МРРМЖ) является главным образом клиническим диагнозом. Во всех возможных случаях для описания опухоли требуется трепанобиопсия.

• Первоочередное лечение в виде хирургического вмешательства или лучевой терапии обычно представляется несоответствующим.

• Стандартом лечения является комбинированная терапия.

• Предоперационная химиотерапия или эндокринная терапия могут уменьшить стадию изначально неоперабельного рака, что позволит удалить опухоль хирургическим методом.

• Наиболее предпочтительным методом хирургического лечения является мастэктомия; органосохраняющие вмешательства иногда выполнимы у тщательно отобранных пациенток.

• После мастэктомии обычно назначается лучевая терапия — даже в случаях, когда ответ на консервативную терапию благоприятный.

• Не следует спешить с установлением диагноза инфекции у молодых женщин с воспалительным процессом в молочной железе в отсутствие быстрой реакции на антибиотики.

Воспалительная форма рака молочной железы (ВФРМЖ) остается наиболее агрессивным подтипом опухоли. Анализ на наличие HER2 обязателен, поскольку при этой форме рака часто повышена экспрессия данного рецептора, при которой, вероятно, показано лечение трастузумабом (герцептин).

МРРМЖ является гетерогенной и относительно редкой формой рака молочной железы, который распространяется либо в самой железе, либо в регионарные лимфатические узлы на той же стороне или на обеих сторонах.

Опухоль обычно крупная (свыше 5 см), хотя размер не является абсолютным критерием, определение основывается на одной или нескольких из следующих характеристик:

• вовлечение кожи или стенки грудной клетки;
• спаянные подмышечные лимфатические узлы;
• вовлечение внутренних маммарных, надключичных или подключичных лимфатических узлов.

Местнораспространенный рак молочной железы обычно неоперабелен, хотя клинические стадии T3 N0-1 по классификации American Joint Committee on Cancer (Американский объединенный онкологический комитет) (которые означают потенциальную операбельность) включают в большинство исследований.

Согласно классификации TNM и классификации по стадиям, к МРРМЖ относят:

T0-2 N2 M0 или T3 N1-2 M0 — IIIa стадия,
T4 N любое M0 или T любое N3 M0 — IIIb стадия.

ВФРМЖ является отдельным подтипом местнораспространенного рака молочной железы, сопровождаемым особо неблагоприятным прогнозом (см. ниже). При запущенном или прогрессирующем МРРМЖ могут развиваться вторичные воспалительные признаки, но их следует отличать от первичной воспалительной формы рака молочной железы ввиду существенных различий в прогнозе и возможных различиях в принципах лечения.

Согласно статистическим данным Cancer Research UK (Британское онкологическое исследование), ежегодно в Великобритании диагноз рака молочной железы устанавливают более чем у 40 000 женщин, но только у 5-10% из них болезнь проявится как местнораспространенный рак молочной железы. Заболеваемость, вероятно, еще выше в развивающихся странах, где отсутствуют программы скрининга и значительно меньше пропагандируется самообследование молочных желез.

Клиническая картина

Диагноз МРРМЖ устанавливается главным образом на основании клинических критериев. Заболевание проявляется крупным опухолевидным образованием с вовлечением лимфатических узлов, кожи или стенки грудной клетки. Исторически критерии диагноза МРРМЖ были определены в ходе классического исследования, проведенного Хаагенсоном (Haagenson) и Стаутом (Stout) (1943 г.).

Они изучили истории болезней свыше 1000 пациенток, подвергшихся радикальной мастэктомии за 30-летний период, и выявили клинические признаки, сопровождавшиеся риском, превышающим 50%, местного рецидива и практически нулевой 5-летней выживаемостью. Эти критерии обобщаются в табл. 6.1.

Таблица 6.1. Критерии неоперабельности (из Haagensen and Stout, 1943)

Распространенный отек кожи, охватывающий более трети молочной железы

Сателлитные кожные узелки

Воспалительный рак

Вовлечение надключичных и окологрудинных лимфатических узлов

Отек верхней конечности

Отдаленные метастазы

Любые два или более из следующих критериев: отек кожи менее трети молочной железы, изъязвление кожи, спаянность опухоли со стенкой грудной клетки, подмышечные лимфатические узлы размером свыше 2,5 см, спаянные подмышечные лимфатические узлы

Медицинские фотографии являются эффективным методом наблюдения за прогрессированием опухоли и ответом на лечение (рис. 6.1).

hirrmj_r6.1.jpg
Рис. 6.1. Воспалительная форма рака молочной железы

Для исключения отдаленных метастазов требуется полный клинический осмотр и определение стадии опухоли.

Визуализирующие методы исследования

Маммография и/или ультразвуковое исследование (УЗИ) могут использоваться, как при раке молочной железы на ранней стадии, хотя диагноз обычно очевиден еще при клиническом осмотре. В крайних случаях местнораспространенный рак молочной железы (кровотечение или изъязвление с некрозом) маммография может быть противопоказана.

УЗИ является ценным методом документальной фиксации размеров и распространенности опухоли, а также вовлечения регионарных лимфатических узлов до начала лечения. Также УЗИ служит эффективным методом оценки ответа на системную терапию.

Другие методы исследования, направленные на установление стадии опухоли, включая компьютерную томографию (КТ) органов грудной и брюшной полости (или обзорная рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование печени) вместе со сцинтиграфией костей, требуются для исключения отдаленных метастазов.

Патологическая гистология

Диагноз устанавливают с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) и/или трепанобиопсии. Трепанобиопсия позволяет полностью описать опухоль, включая степень (хотя иногда и бывает трудно сделать это, основываясь только на трепанобиопсии), состояние по эстрогенным (ЭР) и прогестероновым (ПР) рецепторам, по HER2 и прорастанию лимфатических и кровеносных сосудов. ТАБ также может быть применима в оценке метастазирования в лимфатические узлы.

Лечение

Исторически сложилось так, что МРРМЖ лечат путем проведения мастэктомии, когда она технически выполнима, или с помощью лучевой терапии в высоких дозах, когда невозможно провести хирургическое лечение.

Такой подход сопровождался высоким риском — как местного рецидива, так и отдаленных метастазов — и почти никогда не приводил к излечению. Современный подход заключается в использовании сначала консервативной терапии (химиотерапия, эндокринная терапия или оба метода) для уменьшения стадии первичной опухоли перед локальным лечением и для устранения микрометастатического распространения опухоли (рис. 6.2).

hirrmj_r6.2.jpg
Рис. 6.2. Алгоритм лечения местнораспространенного рака молочной железы

Первые публикации о применении индукционной химиотерапии датированы 1970-ми годами. Через несколько лет в ходе исследований подтвердилось, что комбинированная терапия обеспечивает наиболее благоприятные исходы. Мультидисциплинарный подход в настоящее время является стандартом лечения как МРРМЖ, так и ВФРМЖ.

Специалисты, участвующие в лечении пациентки (онколог, хирург и рентгенолог), должны изучить все доступные данные и коллегиально определить наилучший вариант комбинированной терапии. Варианты лечения включают системную терапию (химиотерапию и эндокринную терапию) как в виде неоадъювантной, так и адъювантной терапии, тогда как локально-регионарное лечение включает хирургическое лечение и лучевую терапию.

В литературе не содержится обширных данных I уровня доказательности по лечению местнораспространенного рака молочной железы, и большая часть рекомендаций экстраполированы из крупных и более современных исследований рака молочной железы.

Химиотерапия

Химиотерапия, предшествующая локально-регионарному лечению, является стандартом лечения для большинства пациенток, страдающих МРРМЖ. У пожилых пациенток с ЭР-положительными опухолями может быть показана первичная эндокринная терапия (см. ниже).

Основные цели применения первичной системной терапии:

• уменьшение стадии опухоли (действие как на опухоль, так и на пораженные лимфатические узлы) для достижения операбельности или в случае неудачи для уменьшения объема опухоли перед лучевой терапией;
• использование опухоли как меры in vivo химиочувствительности;
• ранняя терапия потенциальных микрометастазов.

Клиническая оценка после каждого цикла химиотерапии важна для анализа ответа на лечение, а в некоторых случаях эффективными могут также оказаться серийные измерения
по УЗИ.

Варианты химиотерапии

Схемы на основе препаратов антрациклина являются основой лечения. Существует несколько различных схем, включая AC (адриамицин, циклофосфамид), FAC (5-ФУ) и FEC (эпирубицин). В нашей практике продолжение терапии до шести циклов обеспечивает достижение благоприятного ответа на лечение перед проведением локально-регионарной терапии.

Таксаны все чаще используются после антрациклинов либо в качестве стандартной терапии, либо в случае отсутствия ответа после 2-3 циклов антрациклинов.

Эндокринная терапия

Пожилым пациенткам с опухолями, имеющими рецепторы гормонов, в качестве начальной терапии может больше подходить эндокринная терапия, нежели химиотерапия. Основной целью, как и при химиотерапии, является уменьшение стадии опухоли, что сделает ее операбельной или позволит провести консервативное лечение взамен мастэктомии.

В течение многих лет тамоксифен был наиболее предпочтительным препаратом, однако недавние исследования у пациенток с крупными операбельными злокачественными опухолями молочной железы продемонстрировали, что как летрозол, так и анастрозол превосходят тамоксифен в отношении уменьшения стадии опухоли, позволяя избегать мастэктомии. Достигаемая частота ответа — около 50%. Такой подход, исходя из вышесказанного, выглядит подходящим для ряда пациенток, страдающих МРРМЖ.

Ключевой вопрос, который пока еще не разрешен, касается отбора пациенток для сравнения проведения эндокринной терапии и химиотерапии. До настоящего времени только в одном небольшом исследовании проводилось прямое сравнение неоадъювантной химиотерапии (адриамицин и паклитаксел) с ингибиторами ароматазы (эксеместан или анастрозол).


На сегодняшний день результаты исследования представлены только в виде реферата статьи, но демонстрируют общую частоту ответа на химиотерапию, равную 76%, в сравнении с 80% для эксеместана и 91% для анастрозола. Условий для проведения органосохраняющих операций чаще удается добиться на фоне применения ингибиторов ароматазы, нежели на фоне химиотерапии. Этот важный вопрос требует более крупных исследований.

Адъювантная эндокринная терапия после локально-регионарного лечения показана всем пациенткам, имеющим опухоли с рецепторами гормонов, независимо от предоперационного лечения.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение осуществимо после предоперационной химиотерапии у большинства пациенток, и, несомненно, иногда удается достичь условий для проведения органосохраняющих вмешательств. Органосохраняющие вмешательства должны выполняться только у тщательно отобранных пациенток, у которых достигается превосходный ответ на неоадъювантную химиотерапию и возможно добиться гистологически чистого края резекции.

Крупное групповое исследование пациенток с местнораспространенным раком молочной железы, получивших лечение в виде неоадъювантной химиотерапии и органосохраняющих хирургических вмешательств, проводилось с применением строгих критериев исключения (оценивались после окончания химиотерапии): размер остаточной опухоли свыше 5 см, остаточный отек кожи, прямое вовлечение кожи, спаянность с грудной стенкой, диффузные микрокальцинаты, мультицентрическая опухоль или противопоказания к применению лучевой терапии.

В этом исследовании частота локально-регионарного рецидива составила 10% при IIIa стадии и 15% при IIIb стадии. Как и ожидалось, размер опухоли и распространенность поражения лимфатических узлов оказывали значительное влияние на частоту рецидивирования (T1-2 7% против T3-4 14%; N0-1 7% против N2-3 16%).

Также в отсутствие противопоказаний важно адекватно иссекать подмышечные лимфатические узлы ввиду высокого риска их вовлечения.

Лучевая терапия

Лучевая терапия играет важную роль в локально-регионарном лечении МРРМЖ, и ее проведение обычно показано после хирургического лечения; или ее применяют изолированно, когда после неоадъювантной терапии опухоль остается неоперабельной.

Основная цель послеоперационной лучевой терапии — уменьшение риска местного рецидивирования после хирургического вмешательства или консервативное лечение опухоли, когда первичная опухоль неоперабельна.

Наша тактика заключается в проведение тангенциальной лучевой терапии на область грудной клетки и надключичной ямки (если диагностировано вовлечение четырех или более подмышечных лимфатических узлов) с облучением опухолевого ложа после консервативного хирургического лечения у пациенток < 50 лет.

Облучение подмышечных лимфатических узлов рассматривается, если при гистологическом исследовании обнаруживается экстракапсулярное распространение либо хирургическое вмешательство на содержимом подмышечной ямки не проводилось.

Стандартная доза, разделенная на 25 фракций, составляет 50 Гр, а эквивалентная дополнительная доза, разделенная на восемь фракций с использованием энергии электронов, равна 16 Гр. При облучении в случае ВФРМЖ обычно большую часть времени облучается кожа — в зависимости от переносимости кожей лучевой нагрузки.

При неоперабельных опухолях рекомендуется облучение всей молочной железы в дозе 50 Гр, разделенной на 25 фракций, с дополнительной дозой 16 Гр.

Трастузумаб (герцептин)

HER2/neu (также известный как c-erbB-2) — трансмембранный фактор роста из семейства эпидермальных факторов роста (ЭФР) тирозинкиназ. Значимая избыточная экспрессия HER2 возникает примерно в 20% случаев рака молочной железы, а наличие HER2 связано с более агрессивным течением опухоли и менее благоприятным прогнозом.

Гуманизированные моноклональные антитела против белка HER2 — трастузумаб (герцептин) — улучшают выживаемость при назначении с химиотерапией в лечении пациенток с метастазировавшим HER2-положительным раком молочной железы.

Недавно опубликованные исследования показывают, что при использовании трастузумаба в лечении рака молочной железы на ранних стадиях после адъювантной химиотерапии или одновременно с ней таксанами, он снижает риск раннего рецидивирования примерно на 50%.

В небольшом рандомизированном исследовании неоадъювантной терапии трастузумаб вместе с химиотерапией существенно улучшали, по сравнению с изолированным применением химиотерапии, частоту клинической и гистологической ремиссии.

С учетом этих результатов в комплексе, по нашему мнению, все случаи МРРМЖ следует проверять на избыточную экспрессию белка HER2 с помощью иммуногистохимических исследований (ИГХ) или амплификации генов с применением флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) и — если химиотерапия показана, а опухоль HER2-положительна — дополнительно следует назначать трастузумаб.

Прогноз и прогностические факторы

Признаки местнораспространенного рака молочной железы, которые могут помочь в определении прогноза, перечислены в табл. 6.2.

Таблица 6.2. Прогностические факторы местнораспространенного рака молочной железы (МРРМЖ)

Размер

Степень дифференцировки

Число пораженных лимфатических узлов

Стадия

Наличие или отсутствие рецепторов к гормонам

Состояние по менопаузе, если опухоль ЭР/ПР-положительна, поскольку уровень эстрогенов значительно снижает частоту наличия HER2

Ответ на первичную химиотерапию или эндокринную терапию

С началом применения комбинированной терапии прогноз МРРМЖ значительно улучшился. Современные данные показывают, что для IIIa стадии 10-летняя выживаемость превышает 50%, тогда как для IIIb стадии (исключая воспалительную форму рака молочной железы) выживаемость остается ниже 30%.

Воспалительная форма рака молочной железы

ВФРМЖ является агрессивным, но, тем не менее, редким клиническим подтипом местнораспространенного рака молочной железы с общей заболеваемостью 1-6% от всех случаев инфильтрирующего рака молочной железы.

Заболеваемость удвоилась за последние 20 лет. ВФРМЖ диагностируют на основании клинических и гистологических признаков.

Клинические признаки:

• быстро прогрессирующая эритема;
• повышенная температура пораженных участков кожи;
• отек молочной железы часто с увеличением размеров железы;
• симптом «апельсиновой корки» и формирование гребня;
• диффузное уплотнение при пальпации;
• четко отграниченное объемное образование часто не пальпируется и/или обнаруживается при маммографии;
• прорастание лимфатических сосудов дермы имеется у большинства пациенток, но не является определяющим в диагностике.

Выраженные клинические признаки воспалительной формы рака молочной железы могут сопровождаться минимальными рентгенологическими изменениями, а рентгенологически выявляемое объемное образование может отсутствовать. При визуализирующих исследованиях могут обнаруживаться неспецифические признаки, например генерализованное увеличение плотности тканей молочной железы или утолщение кожи, а также крупные участки кальцификации или деформации паренхимы.

Существует несколько признаков ВФРМЖ, которые делают его фенотипически отличающимся и могут частично объяснить его агрессивную природу. Они перечислены в табл. 6.3.

Таблица 6.3. Фенотипические признаки воспалительной формы рака молочной железы

Уровень гиперэкспрессии HER2/neu выше (примерно на 50%), чем при невоспалительных формах

Часто отсутствуют рецепторы к эстрогенам

Высокий митотический индекс

Более выраженный ангиогенез

Высокая частота гиперэкспрессии p53

Значительное окрашивание MUC1 и E-кадгерина

Данные биологические характеристики ВФРМЖ могут обеспечить молекулярные цели для новых методов лечения.

Исторически сложилось так, что воспалительную форму рака молочной железы лечат либо с помощью мастэктомии, либо с помощью лучевой терапии, однако оба метода лечения приводят к крайне высокой частоте местных и отдаленных рецидивов с крайне низкой 5-летней выживаемостью. На сегодняшний день принято лечить ВФРМЖ, первоначально назначая химиотерапию в рамках комбинированного подхода, что дает повышение 5-летней выживаемости до 50%.

Схемы первичной химиотерапии аналогичны используемым при лечении других форм МРРМЖ. Более распространенным становится использование таксанов после схем химиотерапии на основе антрациклинов.

В зависимости от ответа на химиотерапию в дальнейшем пациенток подвергают либо хирургическому лечению (обычно мастэктомия, если опухоль резектабельна) с последующей лучевой терапией, либо только лучевой терапии, если проведение хирургического лечения невозможно.

Учитывая агрессивное клиническое течение воспалительной формы рака молочной железы и высокую частоту избыточной экспрессии HER2/neu, комбинированное применение препаратов с различными механизмами действия вместе с химиотерапией в рамках неоадъювантной терапии может оказаться эффективным — особенно потому, что сочетание трастузумаба и химиотерапии уже демонстрирует превосходные результаты в условиях адъювантной терапии и при наличии метастазов.

В предварительном исследовании женщин, страдающих HER2-положительным МРРМЖ, трастузумаб назначался вместе с доцетакселом в рамках неоадъювантной терапии, и у всех девяти пациенток с ВФРМЖ наблюдался ответ на лечение.

Лапатиниб, обратимый двойной ингибитор тирозинкиназ ErbB1 и ErbB2, в настоящее время исследуется. Результаты испытания I фазы демонстрируют клиническую активность лапатиниба у пациенток, страдающих ВФРМЖ с метастазами, уже получивших массивную терапию, у которых опухоль чрезмерно экспрессирует erbB2 и erbBl и у которых опухоль прогрессирует, несмотря на применение ранее схем терапии, включающих трастузумаб.

В рамках дополнительных испытаний в настоящее время изучается применение лапатиниба как части неоадъювантной терапии воспалительной формы рака молочной железы самостоятельно и в сочетании с химиотерапией таксанами.

Наконец, следует отметить, что в ряде случаев ВФРМЖ присутствуют рецепторы гормонов, и в группе пожилых пациенток или пациенток, которым по иным причинам противопоказана химиотерапия, необходимы испытания эндокринной терапии.

К.И. Бленда, М.У. Бухлера, А. Ксендес, М.Г. Сарра, О.Д. Гардена, Д. Уонга
Похожие статьи
показать еще
 
Категории