Раздел медицины:
Онкология

Глутатион-S-трансферазы как предикторы клинического исхода рака молочной железы

1139 0

Глутатион-S-трансферазы как предикторы химиорезистентности при раке молочной железы

Развитие химиорезистентности представляет собой основную причину неэффективности лекарственного противоопухолевого лечения.

Воздействие цитостатиков может приводить к индукции и экспрессии генных продуктов, которые защищают клетки.

Полагается, что глутатион-S-трансфераза (GST) участвуют в развитии лекарственной устойчивости с помощью прямого детоксифицирующего действия, а также как ингибитор MAP-киназного пути (митоген-активированные белки).

GST первоначально были идентифицированы как «лигандин» из-за их способности как белков взаимодействовать ковалентно и нековалентно с различными соединениями, которые не являются субстратами для его ферментативной активности, в том числе со стероидами, гормонами щитовидной железы, желчными кислотами, билирубином и гемом.

GST-n играет ключевую роль в регулировании МАР-киназого пути с помощью взаимодействия белок:белок. В частности, было показано, что GST-n является эндогенным ингибитором c-JunN-концевой киназы 1 (JNK1), фермента, участвующего в стрессовой реакции, апоптозе и клеточной пролиферации. В клетках, не подвергавшихся стрессу, низкая активность JNK наблюдается из-за связывания данного белка в GST-JNK комплексе.

Тем не менее в условиях окислительного стресса (например, вызванного ультрафиолетовым облучением) происходит восстановление активности JNK в результате диссоциации GST-JNK комплекса, олигомеризация GST и, как следствие, индукция апоптоза. Таким образом, неферментативная роль GST имеет прямое отношение к GST-экспрессирующему фенотипу многих лекарственно-устойчивых опухолей.

В качестве эндогенного фактора для управления сигнальными путями каскада, повышенная экспрессия GST может изменить баланс регулирования киназного пути во время химиотерапии, изменяя химиочувствительность опухоли.

Этот процесс может также предоставить правдоподобное объяснение многочисленным примерам связи гиперэкспрессии GST с лекарственной устойчивостью к агентам, которые не являются субстратом для этих ферментов. Дополнительным доказательством для данной модели GST-регулирования служит тот факт, что истощение содержания GST-n или его ингибирование TLK199 также приводит к активации JNK.

ASK1 (апоптоз сигнал-регулирующая киназа) представляет собой фермент МАР-киназного пути, которая активирует JNK и p38, ведущих к цитокин- и стресс-индуцированному апоптозу. ASK1 активируется в ответ на окислительный стресс и тепловой шок. Как и JNK, активность ASK1 низкая в нестрессовой клетке из-за ее связи с помощью белок-белкового взаимодействия с GSTM1 (GSTM1-ASK1 комплекс) и/или тиоредоксином (Trx-ASK1 комплекс).

Механизмы, посредством которых ASK1 освобождается любым из этих двух белков и активируется, различны. GSTM1 играет регулирующую роль в реакциях теплового шока, в то время как Trx имеет значение при реакциях окислительного стресса, активирующего р38. Так, например, окислительный стресс вызывает диссоциацию комплекса Trx-ASK1 путем окисления Trx и в результате активацию ASK1.

В отличие от комплекса с тиоредоксином диссоциации GSTM1-ASK1 зависит от теплового шока. Повышенная экспрессия GSTM1 блокирует ASK1 олигомеризацию и снижает ASK1-зависимый апоптоз клетки. GST-опосредованная регуляция киназного пути добавляет новое представление к их известной их роли в обмене веществ и клеточном гомеостазе.

За последние 20 лет проведено большое число научных исследований, изучающих предикативную ценность ферментов GST в определении химиорезистентности опухоли. В зависимости от методов изучения, включающих иммуногистохимическое определение ферментов GST-a, GST-м, GSTP-п и GSTT-9, а также полимеразной цепной реакции (ПЦР) (полиморфизм генов GSTT, GSTP, GSTM), все работы можно разделить на две группы: исследования с определением фенотипа  и генотипа клетки.

В ряде работ изучалась взаимосвязь между нулевыми генотипами GSTT1, GSTM1 и фенотипами. Пять исследований, проанализированных S. C. Cotton, выявили соответствие между генотипом GSTM1 и GST-ц-фенотипом в 94% случаев. В одном исследовании (Mukanganyama S., 1997), в котором генотип и фенотипический статус сравнивали у 63 здоровых добровольцев из Зимбабве, соответствие было более низким - 84%. Этот факт может быть обусловлен наличием иных мутаций, влияющих на экспрессию белка, компонентами питания или мутациями в таких областях гена, которые связываются с праймерами, но не влияют на активность фермента.

В 11 исследованиях предпринята иммуногистохимическая оценка ферментов GST с целью определения их роли в развитии химиорезистентности опухоли. В первом из них у 139 пациенток с карциномами молочной железы N+, получавших адъювантную химиотерапию, были определены уровни GST классов а, м и п вестерн-блоттингом в цитозоле первичной опухоли перед началом лечения.

Их экспрессия была изучена по отношению к наличию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, катепсина D и продолжительности безрецидивной выживаемости. GST класса п отрицательно коррелировали с рецепторами эстрогена и прогестерона и положительно коррелировали с катепсином D. Связи между уровнем изоферментов GST и длительностью безрецидивной выживаемости отмечено не было. Исследователи заключают, что глутатион^-трансферазы не являются прогностически значимыми тестами оценки ответа на адъювантную химиотерапию при раке молочной железы (РМЖ).

Во втором исследовании по данной проблеме иммуногистохимическим методом оценивали уровень GST-п при внутрипротоковой карциноме молочной железы. GST-п положительными были 37 из 92 карцином (40%), однако GST-п окрашивание не коррелировало с гистологическими характеристиками, с-ЕrbВ-2 гиперэкспрессией или с клиническим исходом, поэтому не было получено убедительных данных о том, что GST-п является полезным маркером для определения инвазивного потенциала внутрипротоковой карциномы молочной железы.

В исследовании L. C. Alpert et al. изучалась экспрессия GST-а и GST-м в 51 образце опухолевой, 46 образцах нормальной ткани молочной железы и в 12 метастатических лимфатических узлах от пациентов, получавших химиотерапевтическое лечение. GST-а и GST-м были обнаружены в 22 из 51 (43%) и 24 из 48 (50%) случаях инвазивного рака соответственно.

В парных образцах нормальных и злокачественных тканей одного и того же пациента интенсивность окрашивания GST-a в опухолевой ткани была значительно менее выражена по сравнению с таковой в нормальной ткани молочной железы в 13 из 41 (32%) случаях. Аналогичной тенденции для GST-м не наблюдалось.

Ни для GST-a, ни для GST-м иммунопозитивность в опухолевой или нормальной тканях молочной железы не была сопряжена с безрецидивной и общей выживаемостью. Вполне вероятно, что снижение экспрессии GST-a в злокачественных клетках по сравнению с нормальной тканью молочной железы может иметь определенное значение в канцерогенезе.

F. Su et al. определили иммунореактивность GST-п у 42 пациенток с карциномами молочной железы. Выборка была разделена на две группы в соответствии с экспрессией GST-п в образцах биопсии до начала лечения: GST-п позитивные (n = 22) и негативные (n = 20). Операция была выполнена через 2 недели после однократной внутривенной инъекции химиотерапевтических препаратов: 5-фторурацил, доксорубицин, митомицин (протокол FAM).

Ингибирование роста опухоли, пролиферации клеток, повышение уровня апоптоза были в значительно большей степени представлены после проведения химиотерапии у GST-п-негативных пациентов по сравнению с GST-п-позитивными. Эти результаты позволяют предположить, что присутствие GST-п в ткани рака молочной железы - неблагоприятный показатель прогноза, и данные опухоли являются в значительной степени устойчивыми к химиотерапии.

T. Arai et al. изучали связь между экспрессией GST-п и устойчивостью к доцетакселу или паклитакселу при РМЖ. Также исследовалась сопряженность между метилированием GSTP1 и ответом на лечение таксанами. При этом 62 первичные пациентки получили лечение доцетакселом или паклитакселом в качестве неоадъювантной химиотерапии. Степень уменьшения размеров опухоли было достоверно (р < 0,001) выше в подгруппе пациентов с GST-п-негативными, чем с GST-п-позитивными опухолями.

Последующий анализ показал наличие данной зависимости как в подгруппе, получившей лечение доцетакселом, так и в подгруппе, прошедшей лечение паклитакселом. С другой стороны, статус метилирования GSTP1 не был связан с ответом на химиотерапию таксанами. Исследователи полагают, что экспрессия GST-п, но не статус метилирования GSTP1, может быть ассоциирована с ответом на лечение доцетакселом и паклитакселом.

B. K. Arun et al. оценивали экспрессию GST-п и ее роль в прогнозе чувствительности к цитостатикам. Образцы опухолей молочной железы от 166 пациентов с I и II стадиями заболевания были исследованы иммуногистохимическим методом. Имелась тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости у пациентов с высоким уровнем экспрессии GST-п (р = 0,09), а также статистически незначимая связь между высокой экспрессией GST-п и лучшим ответом на адъювантную химиотерапию (р = 0,055). Был сделан вывод, что для оценки роли экспрессии GST-п в отношении ответа на различные режимы химиотерапии необходимо дальнейшее изучение.

B. V. Jardim et al. исследовали экспрессию GST-п в опухолевых клетках как предиктор прогноза и ответа на цитотоксическое лечение. Иммуноэкспрессия GST-п была оценена у 63 женщин с диагнозом инвазивной протоковой карциномы в ретроспективном исследовании. Результаты исследования показали, что высокий уровень экспрессии GST-п был ассоциирован с р53-позитивностью опухоли, (grade III), большим размером новообразования и повышенным риском летального исхода (р < 0,05).

При анализе пациенток, которые получили адъювантную терапию (n = 37), оказалось, что высокий уровень экспрессии GST-п был сопряжен с местными рецидивами, метастазированием и короткой общей выживаемостью (р < 0,05). Полученные результаты показали, что высокие уровни GST-п могут быть ассоциированы с развитием резистентности к химиотерапии.

R. L. Franco et al. оценивали связь между экспрессией GST-п в клетках рака молочной железы и выживаемостью. В исследование были включены 95 пациенток с инвазивным РМЖ, прошедших хирургическое лечение и адъювантную химиотерапию с января 1995 г. по июнь 1997 г. и затем прослеженных до августа 2006 г.

Экспрессия GST-п в клетках карциномы молочной железы определялась иммуногистохимическим методом. GST-п положительными были 36 (37,9%) пациенток, при этом GST-п экспрессия не зависела от возраста, гистологического типа опухоли, клинической стадии, статуса гормональных рецепторов и не была связана с выживаемостью.

С другой стороны, GST-п позитивные опухоли имели тесную корреляционную связь с более низкой гистологической степенью злокачественности опухоли и C-erb-B2-негативным фенотипом рака молочной железы. Результаты данного исследования показывают, что экспрессия GST-п не может считаться удовлетворительным прогностическим фактором при раке молочной железы.

Экспрессия GST-п и Bcl-2 протеина была проанализирована J. Huang et al. с помощью иммуногистохимического метода в 116 случаях инфильтративной протоковой карциномы молочной железы у женщин Сингапура. При этом было выявлено 67 (58%) GST-п-позитивных и 43 (37%) Bcl-2-позитивных опухолей молочной железы. Не было отмечено статистически значимой связи между уровнем экспрессии GST-п с любым из традиционных гистологических факторов, влияющих на прогноз.

При определении безрецидивной выживаемости отмечена значительная разница между GST-п-положительным и GST-п-негативным РМЖ (p = 0,002). Безрецидивная выживаемость у пациентов с GST-п-позитивными опухолями была ниже, чем у пациентов с GST-п-негативными новообразованиями (p = 0,04). У пациенток с метастатическими регионарными лимфатическими узлами GST-п позитивность опухоли влияла на безрецидивную выживаемость.

Вероятность рецидива опухоли также достоверно зависела от GST-п иммунореактивности. Результаты показывают, что GST-п позитивные опухоли являются более агрессивными и имеют худший прогноз, чем GST-п-негативный РМЖ. Авторы заключают, что экспрессия GST-п представляет собой независимый предиктор неблагоприятного прогноза у пациенток с карциномами молочной железы.

C. M. Woolston et al. исследовали, связана ли экспрессия окислительно-восстановительных белков (тиоредоксин, тиоредоксинредуктазы, тиоредоксин взаимодействующего белка, GST п, 0 и а, каталазы) с ответом на антрациклинсодержащие режимы химиотерапии и клиническим исходом. Трепанобиопсийный материал, взятый до и после курсов химиотерапии, анализировался у 98 пациенток.

Уровни экспрессии GST-п (p = 0,05) и каталазы (p = 0,045) коррелировали с частотой полных патогистологических ответов. Высокая экспрессия GST-п ассоциирована с большей вероятностью полного ответа и, в частности, у ER-негативных пациенток (p = 0,002). При сравнении экспрессии GST-0 в образцах до и после антрациклинсодержащей химиотерапии отмечено значительное повышение экспрессии в образцах после лечения (p = 0,023), в то время как такой зависимости для GST-п отмечено не было.

Однако уровень увеличения не был значимым в отношении ряда клинических параметров, таких как общая выживаемость и характер патогистологического ответа. Экспрессии GST-a в образцах отмечено не было. Это исследование указывает на важность окислительно-восстановительного регулирования в определении ответа рака молочной железы на антрациклинсодержащие режимы химиотерапии.

Целью научного исследования T. Miyake et al. было изучение связи экспрессии GST-п с устойчивостью к неоадъювантной химиотерапии: паклитаксел, затем 5-фторурацил/эпирубицин/циклофосфамид (P-FEC) у пациенток с РМЖ. Была исследована также связь экспрессии GST-п и гиперметилирования промоутера GSTP1 с подтипами рака молочной железы.

В это исследование вошли 123 пациентки с первичным РМЖ II-III стадии. Частота гистологически полных ответов была значительно выше среди GST-п-негативных (80,0%), чем GST-п-позитивных опухолей (30,6%; р = 0,009) среди эстроген-рецептор(ЕR)-отрицательных, но не среди ER-положительных опухолей (p = 0,267). Многофакторный анализ показал, что GST-п был единственным прогностическим фактором для полного гистологического ответа (p = 0,013) среди ER-негативных опухолей.

Люминальный А-, люминальный B- и HER2-позитивные злокачественные новообразования были значительно реже GST-п-позитивны, чем базальный тип опухолей (р = 0,002, p < 0,001 и р = 0,009 соответственно), в то время как люминальный А-, люминальный В-зло-качественные процессы и HER2-позитивные опухоли обладали более высоким уровнем GSTP1 MI, чем базальный тип опухолей (p = 0,076, p < 0,001 ир < 0,001 соответственно).


Эти результаты предполагают возможность того, что экспрессия GST-п может быть предиктором гистологического ответа на P-FEC в ER-негативных опухолях, но не в ER-позитивных опухолях. Также предполагается, что гиперметилирование промоутера GSTP1 может быть важно в патогенезе люминального А, люминального B типов опухоли и HER2-позитивных опухолей молочной железы.

Из всех описанных исследований только в двух изучалась роль GST классов а и м., при этом в обеих работах не было показано связи между экспрессией данных изоферментов GST с длительностью безрецидивного периода и общей выживаемостью. Интересны данные L. C. Alpert et al. о пониженной экспрессии GST-а в опухолевой ткани, которые согласуются с информацией C. Woolston об отсутствии экспрессии GST-a в опухолевой ткани и данными L. M. Forrester et al. о низкой экспрессии данного фермента и в нормальной, и в опухолевой ткани.

С точки зрения патогенеза также интересны сведения T. Miyake et al. о том, что люминальный А-, люминальный В- и HER2-позитивные новообразования были значительно реже GST-п-позитивны и в то же время в них был более высокий индекс метилирования, чем в базальном типе опухолей. В 10 из 11 приведенных исследований изучалась роль GSTP-п как прогностического фактора при раке молочной железы, при этом в трех из них не найдено связи между уровнем экспрессии GSTP-п и клиническим исходом, а в двух исследованиях показано, что высокий уровень экспрессии GST-п ассоциирован с худшей безрецидивной и общей выживаемостью.

Данные еще двух исследований доказывают, что GST-п-позитивные опухоли являются в значительной степени химиорезистентными (в одном исследовании лечение проводилось по FAM-протоколу, во втором - с таксанами), в одном исследовании продемонстрировано, что GST-п может быть предиктором химиочувствительности в ER-негативных опухолях; имеются также два исследования с противоположными данными.

Так, в работе B. K. Arun et al., наоборот, выявлена связь между высокой экспрессией GST-п и лучшим ответом на химиотерапию, а также тенденция к увеличению безрецидивной выживаемости в данной группе пациентов. В исследовании C. M. Woolston et al. высокая экспрессия GST-п ассоциирована с большей вероятностью полного ответа, в частности у ER-негативных пациентов.

Таким образом, противоречия в представленные данные литературы по данному вопросу не позволяют сделать однозначного вывода о предикативной ценности экспрессии изоферментов GST при РМЖ.

Полиморфизм GSTT, GSTM, GSTP как фактора прогноза для клинического исхода у пациенток, получающих химиотерапевтическое лечение при раке молочной железы, изучался рядом исследователей.

C. B. Ambrosone et al. в ретроспективном исследовании оценивали роль GSTM1 и GSTT1-нулевых генотипов в безрецидивной и общей выживаемости среди 251 женщин, получавших лечение в связи с первичным РМЖ. Генотипированию подвергались нормальные ткани молочной железы, извлеченные из архива. У женщин с нулевыми генотипами GSTM1 и GSTT1 отмечался более низкий риск летального исхода относительно пациенток с позитивными аллелями (относительный риск (ОР) = 0,59, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) = 0,36-0,97 и ОР = 0,51, 95%-ный ДИ 0,29-0,90 соответственно).

Кроме того, женщины с нулевыми генотипами GSTM1 и GSTT1 имели в 3 раза более низкий риск смерти по сравнению с женщинами, у которых присутствовали аллели обоих генов (ОР = 0,28, 95%-ный ДИ = 0,11-0,70). Аналогичные соотношения были отмечены для риска рецидива. Приведенные данные показывают, что индивидуальные различия в активности ферментов, которые препятствуют генерированным терапией оксидативным повреждениям, могут оказывать важное влияние на риск рецидива заболевания и общую выживаемость.

S. Lizard-Nacol et al. генотипировали 92 пациентки, прошедших неоадъювантную химиотерапию, которая включала циклофосфамид, доксорубицин и 5-фторурацил. В данном исследовании были проанализированы связи между полиморфизмом GSTM1 и клинико-патогистологическими параметрами, включая возраст, менопаузальный статус, размер опухоли, гормональный статус, вовлечение лимфатических узлов в опухолевый процесс и мутации гена р53.

Из 92 пациенток у 53 (57,6%) были GSTM1-нуль, а в 39 (42,4%) наблюдениях - GSTM1 -положительный генотип. Не наблюдалось статистически значимых связей между GSTM1-нулевым генотипом и клинико-морфологическими характеристиками опухоли, а также не было связи между GSTM1 и объективным клиническим ответом на химиотерапию, безрецидивной и общей выживаемостью. Таким образом, авторами был сделан вывод о том, что GSTM1-нулевой генотип не оказывает влияния на характеристики опухоли и исход у пациентов с поздними стадиями РМЖ.

A. Mishra et al. изучали связь между полиморфизмом GSTM1 и GSTT1 и ответом на неоадъювантную химиотерапию. Субъектами данного исследования были 45 пациенток с местно-распространенным раком молочной железы, которые прошли неоадъювантное лечение с циклофосфамидом, адриамицином и 5-фторурацилом (режим CAF).

Частота ответа на химиотерапию была незначительно выше у пациенток с GSTM1 и GSTT1 нулевым генотипом (отношение шансов (ОШ) = 2,06 и 1,45 соответственно). У пациенток с GSTM1 и GSTT1 нулевыми генотипами была более высокая частота полного ответа на химиотерапию, чем у пациенток с одним или более активным аллелем (ОШ = 1,8 и 1,3 соответственно). Таким образом, показано наличие слабой связи между полиморфизмом GST и объективным эффектом.

A. Khedhaier et al. исследовали клиническую значимость полиморфизма GSTT1 и GSTM1 у 309 тунисских пациенток с раком молочной железы и 242 здоровых лиц. Достоверная связь была обнаружена между нуль-генотипом GSTT1 и риском раннего начала карциномы молочной железы (ОШ = 1,60, p = 0,02). GSTT1-позитивный генотип был связан с неблагоприятным клиническим ответом на химиотерапию (ОШ = 2,29, p = 0,03), при этом сопряженность была значительно выше у пациенток с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах (ОШ = 12,60, p = 0,005).

Нуль-генотип GSTT1 показал существенную связь с большей безрецидивной выживаемостью в данной группе пациенток. Следует отметить, что данная корреляция была сильнее у пациентов-носительниц нуль-GSTT! и GSTM1 -генотипов. Таким образом, полиморфизм GSTT, GSTM может указывать на не только раннее начало РМЖ, но и на клинический ответ на химиотерапию при этой патологии.

С. Sweeney et al. оценивали выживаемость в зависимости от генотипа GSTP1 среди 240 женщин, получавших лечение по поводу РМЖ. Женщины с низкоактивным Val/Val генотипом имели более высокую выживаемость. Соответственно, наследственная метаболическая изменчивость может влиять на результаты лечения.

A. Romero et al. генотипировали полиморфизмы в GSTM1, GSTT1, GSTP1 и GSTA1 у 159 пациенток с местно-распространенным РМЖ, получавших монотерапию доксорубицином или доцетакселом. При многофакторном анализе пациенты, гомозиготные по GG для GSTP1 (Val/Val генотип) имели более низкий риск химиорезистентности при лечении доксорубицином (ОШ = 0,106, 95%-ный ДИ = 0,012-0,898, р = 0,040). Подобной связи для доцетаксела не было выявлено. Кроме того, обнаружено, что экспрессия GSTP1 значительно различалась между молекулярными подтипами рака молочной железы. Авторы заключили, что GSTP1 может быть критерием для индивидуализации лечения антрациклиновыми режимами.

Gong Yang et al. оценивали полиморфизм GSTM1, GSTT1, и GSTP1 генов в связи с общей выживаемостью у 1034 пациентов с инвазивным РМЖ, которые были включены в исследование в период между 1996 и 1998 гг., получили химиотерапевти-ческое лечение и прослежены в среднем 5,3 года. После поправки на возраст, стадию заболевания, использование лучевой терапии и тамоксифена, женщины, гомозиготные по аллелю GSTP1 105Val, имели 60%-ное снижение риска смерти по сравнению с пациентками, гомозиготными по аллелю Ile (ОР = 0,4; 95%-ный ДИ = 0,2-0,8).

Подобной связи не было найдено по отношению ни к одному из генотипов GSTM1 и GSTT1. Результаты данного исследования указывают на потенциальную роль полиморфизма GSTP1 в прогнозировании клинических исходов у пациенток с РМЖ, получающих химиотерапию.

B. L. Zhang et al. изучили влияние генетического полиморфизма CYP3A, GSTP1 и MDR1 на лечебный эффект и токсичность лечения у 120 пациенток со II/III стадией инвазивного РМЖ, получавших от трех до четырех циклов эпирубицин/циклофосфамид эпирубицина 80 мг/м2 и циклофосфамида 600 мг/м2 каждые две недели. Пациенты, носители GSTP1 Ile/Val или Ile/Ile генотипа, чаще имели хороший ответ на лечение (ОШ = 0,40, 95%-ный ДИ = 0,16-0,96; p = 0,024) и легкую токсичность (ОШ = 0,35; 95%-ный ДИ = 0,13-0,78; p = 0,006), чем носители Val/Val генотипа.

Ответ на лечение не был связан с гормональным и Her2neu статусом. Также не было обнаружено корреляции между эффектом токсичности и возрастом пациенток, стадией заболевания, менопаузальным статусом женщин. Таким образом, полиморфизм GSTP1 сопряжен с ответом на химиотерапию и частотой побочных эффектов эпирубицин/циклофосфамид режима.

В четырех из восьми описанных исследований проводилась оценка роли полиморфизма GSTP в прогнозировании клинического исхода у пациенток с карциномами молочной железы. В двух работах С. Sweeney и Gong Yang показано, что женщины, гомозиготные по аллелю GSTP1105Val, имели значительно более высокую выживаемость, а в исследовании A. Romero показано, что пациентки, гомозиготные по GG для GSTP1 (Val/Val генотип), имели низкий риск химиорезистентности при лечении доксорубицином.

В исследовании B. L. Zhang, в противоречие вышеописанным, продемонстрирован лучший ответ на химиотерапию (ЕС) и меньшая токсичность химиопреператов у пациенток с Ile/Ile и Ile/Val, а не Val/Val генотипом. Роль полиморфизма GSTM и GSTT оценивалась в четырех исследованиях. В исследовании Gong Yang не обнаружено связи между полиморфизмом GSTM1 и GSTT1 и клиническим исходом заболевания, а в исследованиях C. B. Ambrosone и A. Khedhaier у пациенток с нулевыми генотипами GSTM1 и GSTT1 отмечался более низкий риск летального исхода.

В исследованиях A. Mishra и A. Khedhaier пациентки с нулевыми генотипами GSTM1 и GSTT1 были более химиочувствительны. Проведенное в 1999 г. исследование S. Lizard-Nacol не выявило связи между GSTM1 и клинико-гистологическими характеристиками опухоли, а также безрецидивной и общей выживаемостью. Таким образом, проведенное большое количество научных исследований, направленных на изучение роли изоформ GST в формировании химиорезистентности опухоли, не смогло дать определенный ответ о прогностической значимости данного фермента в связи со значительным количеством расхождений в полученных научных данных.

Значение глутатион-S-трансфераз в прогнозировании эффекта лучевой терапии

Как лучевая, так и химиотерапия в значительной степени оказывают свое противоопухолевое действие путем генерации активных форм кислорода. Во многих случаях активные формы кислорода представляют собой непосредственную причину гибели опухолевых клеток и либо имеют прямое цитотоксическое действие, либо действуют как триггер различных внутриклеточных путей апоптоза. Соответственно индивидуальные различия в активности ферментов, участвующих в антиоксидантной защите клетки, могут оказывать непосредственное влияние на эффективность лечения.

Было проведено большое количество клинических исследований с целью определения значимости различных биомаркеров в качестве предикторов ответа на операцию, химиотерапию или гормональную терапию; гораздо меньше исследований было выполнено по определению значимости биологических предикторов ответа на лучевую терапию, которая представляет собой важный этап в лечении рака молочной железы.

Имеются данные о наличии связи между экспрессией GST и клиническим ответом на лучевую терапию у пациенток с карциномами шейки матки. Подобные исследования проводились также для оценки роли GST как предиктора эффективности лучевой терапии при РМЖ.

В исследовании R. Silvestrini et al. изучалась роль биомаркеров, участвующих в управлении программированной смертью клетки (p53 и Bcl-2 белки), и клеточной детоксикации (GST-п) в прогнозировании местного рецидива рака молочной железы. Проводился ретроспективный анализ в двух группах пациенток с карциномами молочной железы с отсутствием метастазов в регионарных лимфатических узлах, проходивших лечение в период с 1984 по 1990 г. Все пациентки были разделены на группы в зависимости от метода лечения: только хирургическое лечение (139 женщин) или хирургическое лечение с последующей адъювантной лучевой терапией (496 больных).

Ни одна пациентка не получила послеоперационной системной терапии, пока не наблюдалось возврата болезни. Экспрессия р53, GST-п, и Bcl-2 белков в образцах первичной опухоли молочной железы определялась иммуногистохимически. После одного только хирургического лечения риск местных рецидивов в течение 6 лет был незначительно выше у женщин с повышенной экспрессией p53 и GST-п, чем у пациенток с низким уровнем данных белков.

Однако у больных, получавших оперативное лечение с последующей лучевой терапией, не было таких различий в частоте местных рецидивов. Это исследование представляет косвенные доказательства пользы лучевой терапии в предотвращении локальных и регионарных рецидивов РМЖ, особенно среди пациенток с повышенным уровнем p53 или GST-п белков.

В исследовании C. M. Woolston et al. экспрессия глутатиона, глутатионредуктазы, глутаредоксина, глутатионпероксидазы 1, 3, и 4, и GST-0, п и а оценивалась иммуногистохимическим методом в 224 опухолях молочной железы. В исследование вошли пациентки с ранним раком молочной железы, одним из компонентов лечения которых была лучевая терапия.

Высокая цитоплазматическая экспрессия GST-0 достоверно коррелировала с повышенным риском местного рецидива (р = 0,008) и, в сочетании с низкой ядерной экспрессией (р = 0,009), стала независимым прогностическим фактором (р = 0,002) для местных рецидивов. Высокая цитоплазматическая экспрессия GST-0 также была связана с более низкой общей выживаемостью (р = 0,009).

Данные результаты подтверждают целесообразность использования экспрессии GST (в частности, классов 0 и п) как предиктора ответа на лучевую терапию на ранней стадии у пациентов с раком молочной железы.

Ю.Е. Демидчик, С.А. Костюк, И.Ю. Третьяк
Похожие статьи
показать еще
 
Категории