Раздел медицины:
Онкология

Глутатион-S-трансферазы как факторы риска развития рака молочной железы

519 0
Предрасположенность к развитию заболевания может быть обусловлена генетическими факторами, в том числе индивидуальными различиями в активации проканцерогенов и выведении канцерогенных веществ из организма.

Изучение взаимосвязи между определенным генотипом и формой заболевания может приблизить к пониманию молекулярно-биологических механизмов развития различных форм рака, а с учетом предрасполагающих факторов (курение, загрязнители окружающей среды) позволит выявить группы риска, обладающие повышенной чувствительностью к данным заболеваниям.

Связь между нулевым генотипом GST и риском возникновения новообразования была описана для рака легкого, мочевого пузыря и колоректального рака.

В Республике Беларусь проводились исследования, направленные на изучение роли GST в развитии и течении онкологических заболеваний, в частности легких, яичников. По данным Н. Н. Чаковой, носители делеции гена GSTT1 в белорусской популяции более подвержены риску немелкоклеточного рака легкого, чем носители нормального генотипа (GSTT1-позитивного). С. Е. Шелкович и соавт. в исследовании, проведенном на 108 пациентках с карциномами яичников, были определены комбинации генотипов GSTP1 и GSTT1, носительницы которых нечувствительны к стандартным режимам химиотерапии.

Основные факторы риска развития рака молочной железы (РМЖ) связаны с пребыванием в состоянии длительного стресса, действием ионизирующего излучения, химических канцерогенов и, преимущественно, с репродуктивным событиями (аборты, поздние первые роды, раннее менархе, поздняя менопауза).

При этом канцерогенность эстрогенов связана не только с их митотической активностью, но и с ролью катехолэстрогенов как активных метаболитов. Хиноны и семихиноны, дальнейшие окисленные метаболиты, если не инактивируются путем связывания с глутатионом, становятся реактивными электрофилами, способными оказывать непосредственное ДНК-повреждающее действие.

При связывании хинонов с гуанином образуются конъюгаты, которые вычленяются из дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), а оставшийся после этих преобразований фрагмент ДНК может подвергаться точечным мутациям в процессе репликации. Дополнительно хиноны способны вновь восстанавливаться с образованием генотоксичного 4-гидроксиэстрадиола. Последний, в сочетании с 3,4-эстрадиол-хиноном, участвует в окислительно-восстановительном цикле, в ходе которого образуются свободные радикалы и, как следствие, наблюдается повреждение ДНК.

Существует два основных пути инактивации катехолэстрогенов: конъюгирование их хинонов с глутатионом и метилирование катехолэстрогенов при помощи фермента катехол-О-метилтрансферазы. Таким образом, GST предотвращает генотоксические и канцерогенные эффекты хинонов и катехолэстрогенов.

Однако большая часть случаев РМЖ не может быть объяснена перечисленными категориями риска. Определение причин, способствующих возникновению рака молочной железы при воздействии внешних факторов, может дать более полное представление об этиопатогенезе опухолевого процесса.

Было высказано предположение, что до 80% опухолей человека возникают вследствие воздействия факторов окружающей среды. Первая линия защиты обеспечивается способностью к метаболизму и детоксикации экзогенных токсинов. Субстратами GST считаются и ксенобиотики, и продукты окислительного стресса, в том числе канцерогены из окружающей среды.

В частности, ферменты инактивируют канцерогенные полициклические ароматические углеводороды, присутствующие в пищевом рационе и в табачном дыме. Полициклические ароматические углеводороды индуцируют опухоли молочной железы у животных, а ДНК-аддукты полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) были выявлены в эпителиальных клетках молочной железы человека. По данным F. D. Vogl et al., повышенный риск развития РМЖ в отношении ДНК-аддуктов ПАУ можно считать доказанным научным фактом.

В семи исследованиях изучалось наличие связи между курением и риском возникновения РМЖ в соответствии с GST генотипами, на основании этих данных был проведен метаанализ, показавший положительную сопряженность риска развития рака молочной железы с курением среди женщин с GSTM1-нуль генотипом.


Однако полученный вывод противоречит информации, собранной F. D. Vogl et al., согласно которой показано отсутствие ассоциации между генотипами GST, курением и риском развития РМЖ. При этом отношение шансов (ОШ) для рака молочной железы составило 0,98 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) = 0,86-1,12) у пациенток с нулевым GSTM1, 1,11 (95%-ный ДИ = 0,87-1,41) с нулевым GSTT1, 1,01 (95%-ный ДИ = 0,79-1,28) с GSTP1 гетерозиготными мутациями и 0,93 (95%-ный ДИ = 0,62-1,38) с GSTP1 гомозиготными мутациями.

Аналогичные данные были получены R. Millikan et al. в отношении GSTP1 генотипа, а K. M. McCarty et al. не выявили доказательств взаимосвязи между количеством аллелей GST и различными способами воздействия ПАУ (в том числе курящие/некурящие, длительность курения или уровнем ПАУ-ДНК-аддуктов).

Следует полагать, что курение табака - не основной фактор возникновения РМЖ, однако возможность повышенного риска этого заболевания у генетически предрасположенных групп остается. В связи с возросшим в последние годы интересом к этой проблеме в 2010-2011 гг. были выполнены метаанализы, объединившие исследования взаимосвязи риска развития рака молочной железы с полиморфизмом генов GSTT, GSTM, GSTP.

Полиморфизм глутатион-S-трансферазы T1

В одной из таких работ X. X. Chen et al. изучили взаимосвязь полиморфизма глутатион-S-трансферазы T1 (GSTT1) с риском развития РМЖ в 48 научных исследованиях, охватывающих 17 254 случаев заболевания и 21 163 наблюдений лиц, составляющих контрольную группу (контроль). При анализе данных значительно повышенный риск развития РМЖ был ассоциирован с нулевым генотипом GSTT1 (ОШ = 1,138, 95%-ный ДИ = 1,051-1,232).

Стратификация по этнической принадлежности указывала на повышение риска для кавказцев (ОШ = 1,185, 95%-ный ДИ = 1,075-1,306) и незначительное повышение рисков в азиатской (ОШ = 1,017, 95%-ный ДИ = 0,846-1,223) и африканской популяциях (ОШ = 1,160, 95%-ный ДИ = 0,815-1,650). Таким образом, этот метаанализ показал, что нулевой генотип GSTT1 - аллель риска развития рака молочной железы.

В другом исследовании S. Lu et al. провели метаанализ для определения наличия связи между полиморфизмом GSTP1 Ile105Val и риском развития РМЖ, в ходе которого были проанализированы 30 опубликованных работ случай-контроль, объединяющих 15 901 случай заболевания и 18 757 контролей.

Результаты показали, что полиморфизм GSTP1 Ile105Val не ассоциирован с риском развития рака молочной железы в общей популяции, но при анализе подгрупп по этническому признаку обнаружена достоверная связь для азиатского населения (Val/Val против Ile/Ile: ОШ = 1,27, 95%-ный ДИ = 1,02-1,83; для рецессивной модели Val/Val против Ile/Ile + Ile/Val: ОШ = 1,42, 95%-ный ДИ = 1,20-1,69). Таким образом, полиморфизм GSTP1 Ile105Val в азиатской популяции может считаться фактором повышенной восприимчивости к РМЖ.

Полиморфизм глутатион-S-трансферазы М1

Еще в одной работе исследована сопряженность полиморфизма глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1) с риском развития рака молочной железы. Анализ объединял 59 исследований, включавших 20 993 случая заболевания и 25 288 контролей. Установлено, что повышенный риск развития рака молочной железы был связан с нулевым генотипом (ОШ = 1,10, 95%-ный ДИ = 1,04-1,16).

В отдельных подгруппах по этнической принадлежности установлены повышенные риски для кавказцев (ОШ = 1,05, 95%-ный ДИ = 1,00-1,10) и азиатов (ОШ = 1,21, 95%-ный ДИ = 1,08-1,35). В подгруппах при анализе менопаузального статуса статистически значимо повышенный риск был обнаружен для женщин в постменопаузе (ОШ = 1,15, 95%-ный ДИ = 1,04-1,28). Данная работа показала, что нулевой генотип GSTM1 представляет собой один из факторов риска развития рака молочной железы.

В заключение данной главы следует отметить, что гены суперсемейства GST могут модифицировать индивидуальный риск развития рака молочной железы, особенно в определенных комбинациях.

Ю.Е. Демидчик, С.А. Костюк, И.Ю. Третьяк
Похожие статьи
показать еще
 
Категории