Раздел медицины:
Профилактика заболеваний

Профилактика воздействия химических канцерогенных агентов

5972 0
Технический прогресс привел к использованию человеком в быту и на производстве большою количества химических соединений с не всегда известной канцерогенной активностью.

Понятно, что своевременное и быстрое распознавание потенциального канцерогена может предотвратить возникновение злокачественных опухолей.

Однако определение канцерогенных свойств уже существующих и новых химических соединений и разработка соответствующих профилактических мероприятии представляет собой сложную и не до конца решенную задачу.

Особенности проблемы профилактики химического канцерогенеза

Известны химические канцерогенные агенты достоверно вызывающие онкологические заболевания у работников некоторых типов производств. Также не вызывает сомнений, что наиболее важными причинными факторами возникновения опухолей у человека являются связанные с образом жизни привычки и прежде всего, курение и особенности питания.

И вместе с тем надо понимать, что в практической реализации профилактических мер по предотвращению химического канцерогенеза существуют определенные трудности.

Главная особенность и специфика проблемы профилактики действия химических канцерогенных агентов состоит в многочисленности источников их поступления в окружающую среду и в организм людей, в сложном сочетании различных канцерогенных и модифицирующих факторов и относительно низких дозах канцерогенов, выделяемых большинством их источников.

Однако имеются основания полагать, что только с помощью индивидуальных санитарно-гигиенических мер, отказа от вредных привычек можно снизить заболеваемость раком на 70-80%.

Скрининг и мониторинг химических канцерогенов

В системе профилактики действия на людей любых вредных агентов, важным звеном являются методы выявления (скрининга) этих факторов в окружении человека и оценки степени их опасности, с одной стороны, и эффективности проводимых профилактических мероприятий — с другой В настоящее время существует ряд методов, которые используются в системе профилактики химического канцерогенеза.

Скрининг химических канцерогенов. Главной задачей скрининга является тестирование вновь синтезируемых химических веществ различного назначения на выявление среди них соединений с канцерогенными свойствами.

Своевременное выявление таких агентов создает принципиальную возможность разработки профилактических мероприятий направленных на недопущение их попадания в окружающую человека среду и тем самым — на снижение возможной канцерогенной опасности. Следует подчеркнуть высокую трудоемкость таких исследований

Скрининг канцерогенов по химическому строению предполагает распознавание потенциальных канцерогенов по структуре молекулы и основывается на общем свойство действия всех генотоксических канцерогенов — их превращение при внутриклеточном метаболизме в электрофильные производные, образующие адукты с ДНК.

В основе такою скрининга лежит сравнительный компьютерный анализ больших баз данных, содержащих сведения о канцерогенности, мутагенности, токсичности и других биологических свойствах уже известных тысяч химических агентов и вновь тестируемых химических соединении.

В результате анализа по элементам сходства с известными генотоксическими канцерогенами кроется заключение о канцерогенности изучаемых веществ. Такие специально разработанные программы по их предсказательной способности приближаются к уровню биологического эксперимента.

Следует отметить, что такой прогноз канцерогенности возможен только для генотоксических агентов, поскольку пока не существует подобных баз данных для промоторов и других негенотоксических канцерогенов.

Биологические методы скрининга канцерогенов

Напомним, что большинство химических канцерогенов существует в виде инертных соединений (проканцерогенов). В активные электрофильные формы их превращают ферменты системы цитохрома Р450 У млекопитающих эта система имеется в большинстве тканей, но более всего в печени. В связи с этим в скрининговых тестах используют различные способы экзогенной активации тестируемого химического соединения.

До последнего времени наиболее распространенным методом выявления концерогенов были хронические эксперименты на животных. Традиционно они выполняются по классической схеме: два вида животных обоего пола (мыши и крысы), две дозы и контроль — всего по 300 мышей и 300 крыс на вещество, продолжительность — обычно до 3 лет.

Выводы о канцерогенности делаются на различиях в частоте возникновения опухолей у контрольных и опытных животных. Считается, что агент, вызывающий опухоли у двух видов животных, может быть канцерогенным и для человека.

Положительной стороной данною метода испытаний является развитие под действием агента у животных такой же опухоли, как и у человека. Недостатки — высокая стоимость, длительность и малая «пропускная способность», не позволяющая охватить все выпускаемые современной промышленностью соединения.

При этом экстраполяция результатов на другой, даже близкий вид животных, всегда носит вероятностный характер, а эффект выявляется при субтоксичных дозах веществ и никогда не встречается при использовании низких доз, что не позволяет выявлять слабые канцерогены. Все это предопределило дальнейшее совершенствование скрининговых методов

Так, в настоящее время для скрининга широко применяются способы выявления канцерогенности по органотропному эффекту, когда в экспериментах используют мультиорганную или модели отдельных органов (печень, кожа, легкие, молочная железа, желудок и т.д.).

Показателем канцерогенности являются возникновение доброкачественных, злокачественных опухолей и предопухолевых изменений в исследуемых opianax. Считается, что эти модели могут обеспечить относительно быструю оценку канцерогенности на небольшом количестве животных.

Могут использоваться и так называемые ускоренные тесты, основанные на регистрации опухолевой трансформации под действием испытуемых агентов в культуре клеток, где этот процесс происходит значительно быстрее, чем в организме. В основе метода лежит способность канцерогенных агентов in vitro трансформировать нормальные клетки в злокачественные, о чем судят по характеру очагов роста клеток в среде.

Как известно, ключевыми звеньями химического канцерогенеза являются образование эпектрофильных метаболитов канцерогенов (аддуктов), повреждение ими ДНК. возникновение мутаций (инициация) и преимущественная пролиферация инициированных клеток за счет эпигенетических факторов (промоция). Очевидно, что каждое из этих звеньев может служить объектом для оценки потенциальной канцерогенности химических соединений.

Но поскольку большинство известных канцерогенов человека генотоксичны и образуют аддукты с ДНК, то разработаны тесты, в которых критерием предполагаемой канцерогенной активности испытуемых веществ является способность их аддуктов вызывать мутации.

Диагностическая эффективность таких тестов основывается на высокой причинной связи между мутагенезом и канцерогенезом, а также высокой частоте совпадения мутагенных и канцерогенных свойств у различных химических веществ.

Для выявления мутагенных (генотоксических) эффектов предполагаемых химических канцерогенов исследования выполняют на бактериях или длительно культивируемых клетках млекопитающих. Среди них наиболее известны следующие тесты.

Тест на генные мутации (тест Эймса)

Мутагенные свойства исследуемого соединения изучаются с помощью бактериальной тест-системы, в которой используются штаммы Salmonella typhimunum. Канцерогенность оценивается по количеству мутаций или погибших клеток в культуре, вызванных исследуемым веществом.

От 70 до 90% известных химических канцерогенов позитивны по указанному тесту. Метод достаточно чувствителен, имеет высокую корреляцию между геногокичностью и канцерогенностью. широко используется для первого этапа скрининга.

Цитогенетические тесты

Ряд вызываемых канцерогенами повреждений генетического аппарата клетки носит грубый характер и может распознаваться цитогенетическими методами. Данные тесты основаны на регистрации в клетках костного мозга животных хромосомных нарушении, индуцированных исследуемым веществом.

Тесты на повреждения ДНК

Наиболее распространен метод сравнения роста суспензии бактерий Е. coli дикого и специальных штаммов, в которых есть мутации в генах, контролирующих процессы репарации в бактериальной клетке.

При наличии ДНК-повреждающего эффекта исследуемого вещества рост мутантных бактерий не регистрируется (так как в них нарушены процессы репарации), в тоже время бактерии дикого типа растут нормально.

Тесты для скрининга опухолевых промоторов

Промоторы в биологически активных концентрациях не образуют аддуктов и не повреждают ДНК. Они оказывают плейотропное действие на клетки, в частности, изменяют структуру и функции клеточных мембран, нарушают межклеточные контакты. Соответственно и тесты для промоторов направлены на выявление этих особенностей.

Например, скрининг опухолевых промоторов по их способности угнетать метаболизм или ингибировать межклеточный обмен в культуре.

В связи с тем, что большинство вышеприведенных тестов моделирует отдельные этапы канцерогенеза, наиболее успешным является их использование в виде набора (батарей).

Включаемые в одну батарею тесты должны быть взаимодополняющими по конечному эффекту (повреждение ДНК, генные мутации, хромосомные аберрации, неопластическая трансформация, нарушение метаболизма и др.). При этом последовательность испытаний предполагает движение от простых экспериментов к сложным и от кратких к более длительным.

Практика использования таких батарей показала, что по чувствительности и специфичности они не уступают результатам тестирования в хроническом эксперименте на двух видах грызунов.

Мониторинг канцерогенов

Помимо выявления потенциально опасных канцерогенных веществ, важнейшей задачей первичной профилактики является изучение динамики содержания этих агентов в биосфере и вызываемых ими эффектов в организме.

Для решения этих задач используются два методических подхода — физико-химический и биологический. С помощью первой группы методов изучают источники образования известных канцерогенов, динамику их поступления в окружающую среду (наружная доза), а также накопление и деградацию в тканях (внутренняя доза). Методами биологического мониторинга изучают биологически эффективную дозу канцерогенов и последствия их действия на организм.

Физико-химический мониторинг предполагает оценку внешней дозы канцерогена. С этой целью, а также для изучения зависимости доза-эффект и оценки риска возникновения опухолей, на производствах и в быту устанавливаются предельно допустимые дозы (ПДД) и предельно допустимые концентрации (ПДК) канцерогенов.

На основании данных нормативов можно с определенной степенью достоверности оценивать потенциальную канцерогенность данного объекта. Для этого разработаны многочисленные методы выявления и количественной оценки практически всех известных канцерогенов человека с использованием приборов для жидкостной и газовой хроматографии, регистрации спектров флюоресценции и люминесценции и т.д.

Биологический мониторинг

Недостатком физико-химического мониторинга является то, что с его помощью можно следить за динамикой только известных канцерогенов. Кроме того, он не учитывает индивидуальных особенностей поступления, распределения канцерогенов в тканях и их выделения.

Воздействие канцерогена на человека, может быть охарактеризовано не только с помощью наружной дозы (т.е. концентрации этого вещества в окружающей среде), но и внутренней дозы (т.е. его концентрации во внутренней среде организма — кровь, моча, ткани и т.д.), а также с помощью биологически эффективной дозы. Эти вопросы изучаются методами биологического мониторинга, которые условно делят на биохимические и генетические.

Биохимические методы

Мониторинг канцерогенов осуществляется биохимическими исследованиями ДНК лимфоцитов, гемоглобина, сывороточного альбумина или мочи. При этом в качестве маркеров канцерогенов изучаются аддукты. возникающие в результате ковалентного связывания метаболитов канцерогенов с ДНК или белками.

По количеству аддуктов оценивают величину индивидуальной или биологически эффективной дозы канцерогена в организме. Уровень аддуктов ДНК в ткани-мишени, крови и моче зависит от многих переменных, таких, как наружная доза канцерогена, абсорбция, распределение и метаболизм канцерогена в организме, химическая стабильность метаболитов и аддуктов ДНК, эффективность репарации и репликации ДНК.

Таким образом, аддукты ДНК. в отличие от маркеров наружной и внутренней дозы, отражают индивидуальные особенности организма и позволяют точнее прогнозировать последующий риск развития рака. Но этот маркер является кратковременным, так как аддукты довольно быстро удаляются из организма.

В то же время аддукты ДНК образуются с конкретными канцерогенными веществами и по ним можно идентифицировать вещества, которые привели к повреждению ДНК. Описаны аддукты ДНК со многими канцерогенными веществами, в том числе, аддукты полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)-ДНК, бензопирен-ДНК, афлатоксин-ДНК и др.


Генетические методы включают цитогенетические и собственно генетические и характеризуют повреждения генетического аппарата клетки. Чаще всего исследования производят не в тканях, непосредственно подвергающихся злокачественной трансформации, а в наиболее доступных клетках организма человека — лимфоциты крови, уротелий или эпителий полости рта, которые без особого ущерба можно брать многократно.

Маркерами канцерогенности в цитогенетических исследованиях являются хромосомные нарушения (микроядра, аберрации и т.д.), в генетических — мутации в генах. В цитогенетических тестах оценивается биологический эффект канцерогенов на ранних стадиях канцерогенеза.

Недостатком маркеров раннего биологического ответа является их неспецифичность. Маркерами канцерогенности веществ на более поздних стадиях канцерогенеза являются мутации онкогенов и генов-супрессоров, которые можно обнаружить молекулярно-генетическими методами в тканях-мишенях и других биологических средах.

Необходимо указать, что чувствительность биологических методов мониторинг га различается и зависит от того, конкретное это соединение или сложная многокомпонентная канцерогенная смесь, от длительности существования маркеров в организме.

Однако связь между повышением уровня биомаркеров, индуцируемых в организме человека генотоксическими канцерогенами, и риском возникновения рака не вызывает сомнений, хотя количественная оценка этого риска по мониторингу конкретных маркеров пока невозможна.

В тоже время биологический мониторинг уже используется у курильщиков (по уровню аддуктов акрипнитрила в гемоглобине), при лечении онкологических больных цитостатиками, у рабочих, экспонированных к производственным канцерогенам и т.д. Предпринимаются попытки мониторинга индивидуальной чувствительности к канцерогенному воздействию.

Эпидемиологические исследования — наиболее ранний способ, применяемый в профилактике опухолей, вызванных химическими канцерогенными веществами. Классическим примером является установление связи между курением и частотой злокачественных опухолей легких.

Однако имеется определенная ограниченность возможностей эпидемиологических исследований, т.к. они позволяют обнаружить повышение частоты онкопатологии у людей под влиянием контактных агентов, по крайней мере, через 10-15 лет.

Методы профилактики промышленного химического канцерогенеза

Высокий уровень загрязнения атмосферного воздуха городов и — близость мест проживания к некоторым промышленным предприятиям могут быть связаны с повышенным риском рака различных локализаций.

К канцерогенным веществам, загрязняющим воздух, относятся ПАУ, хром, бензол, формальдегид, асбест и т.д. Основными источниками загрязнения атмосферного воздуха являются предприятия металлургической, коксохимической, нефтеперерабатывающей и алюминиевой промышленности, а также ТЭЦ и автомобильный транспорт.

И хотя процент всех злокачественных опухолей, связанных с загрязнением атмосферного воздуха, не превышает 2%, меры, направленные на дальнейшее снижение выбросов канцерогенов, вполне оправданны.

Очевидно, что наиболее надежным способом профилактики химического канцерогенеза было бы полное устранение воздействия этих канцерогенных факторов. Поскольку это невозможно, предлагается целый комплекс мероприятий по ограничению распространения канцерогенов в атмосфере.

Гигиеническое регламентирование химических канцерогенов

Фактические данные о степени распространенности химических канцерогенных веществ в окружающей человека среде убедительно свидетельствуют о нереалистичности требования полного устранения этих агентов из сферы обитания людей.

В связи с этим появилась необходимость введения лимитирования химических канцерогенов, которое могло бы послужить, по крайней мере, правовой основой для проведения профилактических мероприятий.

У нас в стране первичная профилактика вредного влияния на людей химических веществ основывается на их гигиеническом нормировании, которое исходит из принципа пороговости действия этих агентов. Предполагается, что, снижая дозу канцерогена, в каждом случае можно достигнуть таких доз, которые уже не оказывают вредного влияния на живой организм.

Следовательно, для них можно установить ПДД (предельно допустимые дозы) и ПДК (предельно допустимые концентрации), воздействие которых на человека практически не приводит к вредным для его здоровья последствиям. Задача органов здравоохранения в таком случае сводится к обеспечению того, что бы реально действующие на людей дозы веществ не превышали установленные для них предельно допустимые дозы и предельно допустимые концентрации.

Необходимо, однако, отметить, что нормативные величины ПДД и ПДК устанавливаются по токсическому эффекту веществ без учета возможных онкологических (так же как и экологических) последствий их действия в меньших дозах.

Между тем известно, что канцерогенное действие многих соединений проявляется при дозах в 10-100 раз более низких, чем их общетоксическое влияние. Следовательно, существующие в настоящее время предельно допустимые дозы и предельно допустимые концентрации, касающиеся канцерогенов, не гарантируют отсутствия канцерогенного действия при их соблюдении.

Все сказанное свидетельствует о том, что относительно малые концентрации (дозы) канцерогенных веществ, слабые канцерогенные воздействия при определенных условиях могут представлять опасность для населения. Это делает необходимой объективную оценку степени реальной канцерогенной опасности средовых факторов, с которыми широкие слои населения встречаются повседневно.

Мониторинг химических канцерогенов

Вопросы мониторинга канцерогенной нагрузки на людей являются важными элементами в системе гигиенической регламентации химических канцерогенов и использования его для профилактики онкологических заболеваний. Под мониторингом вредных агентов, в широкой трактовке этого термина, следует понимать постоянный надзор за состоянием загрязненности окружающей среды химическими агентами, а также контроль за соблюдением существующих нормативов.

Так, например, оценка содержания в атмосфере, почве, воде ПАУ производится по бензопирену. В продуктах, кроме того, определяется содержание нитрозосоединений. В удобрениях целесообразно контролировать и регламентировать канцерогенные металлосоединения и предшественники нитрозосоединений.

Для развертывания мониторинга химических канцерогенных веществ в окружающей среде необходима организация постоянно действующей сети пунктов по отбору проб для определения в них канцерогенных агентов и лабораторий для их анализа. Необходимо отметить, что мониторинг химических канцерогенов очень трудоемок и требует больших материальных затрат.

Технологические пути профилактики химического канцерогенеза

Многие технологические операции современного производства сопровождаются побочными или вторичными процессами, в результате которых возникают химические канцерогенные соединения (или их предшественники).

Их воздействию могут подвергнуться люди, не имеющие прямого отношения к данным предприятиям. Следовательно, инженерные мероприятия, направленные на снижение количества канцерогенных веществ, образующихся при тех или иных технологических операциях, могут оказать профилактическое влияние на широкие круги населения, а не только на отдельные профессиональные группы людей.

Усовершенствование процесса сжигания топлива, органических материалов. В настоящее время, по-видимому, основная масса канцерогенных ПАУ в окружающей человека среде обязана своим происхождением процессу сжигания любых видов топлива и органических метериалов горение является также первопричиной возможного появления нитрозосоединений (НС), т к. при этом в результате действия высоких температур может происходить образование оксидов азота (предшественников НС).

Так, доказано, что дымовое копчение рыбы, мяса является причиной появления (или увеличения содержания) нитрозосоединений в продукции вследствие взаимодействия оксидов азота коптильного дыма и аминов, содержащихся в исходном сырье. Присутствие НС в некоторых образцах пива связывают с применением дымовых газов для сушки солода.

Несомненно, влияние на сам процесс сжигания топлива с целью уменьшении протекания вторичных и побочных процессов, ведущих к появлению канцерогенных веществ, является эффективным способом профилактики канцерогенеза. С этой целью ведется разработка оптимальных режимов горения, новых конструкций топливной аппаратуры и современных видов топлива не только в топочных устройствах, но и в любых других установках, например двигателях внутреннего сгорания, турбинах и т.д.

Как известно, максимальный выход ПАУ наблюдается при 700-800°С и резко снижается при уменьшении температуры (почти до нуля при 450-500°С). Снизить температуру возможно при термической переработке органических материалов в бескислородной среде.

К технологическим операциям этого класса относятся пиролиз органических материалов, коксохимическое и нефтеперегонное производство, термическая переработка сланцев, бурого угля, торфа и т.п. Важным способом профилактики является отказ от применения при копчении, сушке технологических операций, допускающих непосредственный контакт дымовых газов с пищевыми продуктами или материалами, используемыми в пищевой промышленности.

Герметизация производства и улавливание канцерогенов из промышленных выбросов

Очевидно, что современное общество не может обойтись без производственных процессов, сопровождающихся образованием химических канцерогенных веществ и их предшественников. В связи с этим приобретает актуальность проблема предотвращения или снижения вероятности поступления этих агентов в окружающую среду.

Наиболее радикальным средством решения этой проблемы является максимальная герметизация производственных процессов, организация производства по безотходному принципу. Так как не все технологические операции удается в достаточной степени герметизировать, особую актуальность приобретает задача очистки выбросов производства и улавливания из них канцерогенных веществ.

Деканцерогенизация канцерогенных продуктов

В настоящее время не всегда имеется возможность отказаться от использования ряда веществ в народном хозяйстве. Например, смолы, битумы, содержащие канцерогенные углеводороды, применяются в качестве дорожных покрытий. Образующаяся в процессе их износа пыль, естественно, содержит канцерогены.

В качестве наполнителя при производстве некоторых видов резины, пластмасс используется промышленная сажа, содержащая ПАУ. Подобные ситуации явились основанием для возникновения идеи о деканцерогенизации путем воздействия различными факторами на продукты народнохозяйственного значения, содержащих канцерогенные вещества.

В настоящее время делаются попытки разработки и применения в народном хозяйстве таких технологических процессов, которые, используя канцерогенное сырье, превращают его в не канцерогенные продукты.

Профилактика профессионального рака

Профессиональный рак — наиболее изученный раздел первичной профилактики. Это объясняется, прежде всего, благоприятными условиями для его изучения: наличие мощного канцерогенного фактора, вызывающего возникновение опухоли в относительно короткие сроки, а также четко ограниченного контингента, подверженного этому воздействию, который достаточно легко может быть прослежен ретроспективно и проспективно.

Важно и то, что для устранения канцерогенного воздействия в большинстве случаев бывает достаточно проведения локальных мероприятий, направленных на конкретный цех, технологическую установку и т.п. Поэтому наибольшие успехи достигнуты именно в области профилактики профессиональных опухолей.

Профилактика профессионального рака предполагает исключение или максимальное снижение контакта (экспозиции) с химическими веществами, сложными смесями и производственными процессами, канцерогенность которых доказана или подозревается. Государственное законодательство в отношении профессионального рака человека включает три формы борьбы с канцерогенным риском.

Государственное законодательство в отношении профессионального рака человека:

1) изъятие из производства канцерогенного вещества;
2) ограничение концентрации канцерогенных веществ в окружающей среде в условиях производства (регламентирование);
3) контроль за соблюдением правил техники безопасности при работе с канцерогенными веществами.

Для профилактики профессионального рака очень важно, чтобы каждое новое вещество, которое вводится в производственный процесс, подвергалось исследованию на канцерогенность и мутагенность. Кроме того, необходимо накапливать количественные эпидемиологические данные по типу «доза-эффект» о канцерогенном влиянии на человека химических веществ и их смесей и других производственных факторов.

Подобные сведения необходимы для разработки адекватных ПДК и ПДД и научно обоснованных, а не эмпирических подходов к первичной профилактике рака.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории