Раздел медицины:
Онкология

Лечение локализованного почечно-клеточного рака

1032 0

Органосохраняющая операция (резекция опухоли)

Выполнение при локализованном раке почки органосохраняющей операции (резекция почки с опухолью) приводит к тем же онкологическим результатам, что и проведение радикального оперативного вмешательства (нефрэктомия).

Показания для выполнения органосохраняющего оперативного вмешательства

Стандартные показания к проведению органпосохраняющего оперативного лечения можно разделить на следующие:

• абсолютные — единственная почка (анатомически или функционально);
• относительные — функционирующая контралатеральная почка, пораженная процессом, который может привести к ухудшению ее функций в будущем;
• элективные — локализованный рак почки при наличии здоровой контралатеральной почки.

Относительные показания включают также наследственные формы почечно-клеточного рака (ПКР), при которых существует высокий риск образования опухоли в контралатеральной почке.

При наличии элективных показаний осуществление органосохраняющего оперативного лечения для опухолей, ограниченных по диаметру (Т1а), приводит к достижению безрецидивных и отдаленных показателей выживаемости, сходных с теми, что наблюдают при выполнении радикального оперативного вмешательства. Проведение резекции почки при более крупных опухолях (Т1b) у тщательно отобранных пациентов оказалось эффективным и онкологически безопасным.

Однако у части больных локализованным ПКР осуществление органосохраняющей операции по ряду причин не представляется возможным.

К этим причинам относят следующие:

• местно-распространенный рост опухоли;
• невозможность выполнения резекции из-за неблагоприятного расположения опухоли;
• выраженные интеркуррентные заболевания.

«Золотым стандартом» радикального лечения в таких ситуациях остается выполнение радикальной нефрэктомии, заключающееся в удалении почки с опухолью. Осуществление радикального удаления первичной опухоли с помощью открытого или лапароскопического оперативного вмешательства дает обоснованные шансы на излечение.

Адреналэктомии

Проведение адреналэктомии не показано в следующих ситуациях:

• выявление при осуществлении предоперационного стадирования (компьютераная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)) нормального надпочечника;
• отсутствие обнаруженных в ходе операции признаков узлов в надпочечнике, которые вызвали бы подозрения относительно наличия метастазов;
• отсутствие признаков непосредственной инвазии в надпочечник большой опухоли верхнего сегмента.

Лимфаденэктомия

Выполнение расширенной или радикальной диссекции лимфатических узлов, как оказалось, не способствует улучшению отдаленной выживаемости после осуществления нефрэктомии по поводу опухоли.

Таким образом, в целях стадирования диссекция лимфатических узлов может быть ограничена областью почечных ворот (регионарные лимфатические узлы). Пациентам с пальпируемыми или увеличенными по данным КТ лимфатическими узлами для осуществления адекватного стадирования опухолевого процесса следует выполнять удаление пораженных лимфатических узлов.

Эмболизация

Отсутствуют какие-либо преимущества выполнения эмболизации перед проведением обычной нефрэктомии. У больных, которые не могут перенести операцию, или у тех, чье заболевание приняло неоперабельную форму, выполнение эмболизации позволяет уменьшить выраженность симптомов, например гематурии или болей в боку.

Осложнения

Частота осложнений при выполнении органосохраняющей операции несколько выше, но вес еще вполне допустима по сравнению с таковой, отмеченной при осуществлении радикальной нефрэктомии.

Органосохраняющее оперативное лечение, выполненное по абсолютным, а не по элективным показаниям, сопровождается более высокой частотой развития осложнений и местных рецидивов, что можно объяснить большим размером опухолей.

Прогноз

У больных со спорадической одиночной опухолью почки с максимальным диаметром 4-5 см и здоровой контралатеральной почкой функционирование этого органа в долгосрочном плане лучше поддерживается при проведении органосохраняющего оперативного лечения, нежели радикальной нефрэктомии.

Существуют убедительные указания на то, что вследствие лучшего сохранения функций почек органосохраняющее оперативное лечение в отличие от радикальной нефрэктомии приводит к улучшению выживаемости в целом. При полном удалении опухоли величина отступа от края резекции не влияет на вероятность возникновения местного рецидива.

Пациентам с начальными стадиями (Т1) рака почки должно быть проведено органосохраняюшее оперативное лечение. Выполнение радикальной нефрэктомии в данном случае больше не считают «золотым стандартом». Осуществление адрепалэктомии не рекомендовано, если при выполнении предоперационной КТ выясняется, что надпочечники выглядят нормально, а при операции не обнаружено признаков, позволяющих заподозрить наличие метастазов в надпочечнике или непосредственную инвазию крупной опухоли верхнего полюса в надпочечник.

Проведение расширенной лимфадеиэктомии не способствует улучшению выживаемости пациентов с ПКР, следовательно, она должна быть ограничена необходимой для стадирования диссекцией пальпируемых и увеличенных лимфатических узлов.

При наличии опухолевого тромба рак почки классифицируют как имеющий более высокую стадию, он характеризуется более высокой степенью клеточной анаплазии. Регионарные и отдаленные метастазы у больных с венозной инвазией встречаются в 2 раза чаше. Степень биологической агрессивности опухоли имеет большее прогностическое значение, чем краниальное распространение тромбоза нижней полой вены.

Органосохраняющис операции сопровождаются несколько более высокой частотой развития осложнений по сравнению с радикальным оперативным вмешательством. Однако, с онкологической точки зрения, выполнение органосохраняющих операций служит радикальным методом лечения. Таким образом, при наличии соответствующих технических возможностей органосохраняющее оперативное вмешательство можно рассматривать как стандартный метод лечения при почечно-клеточном раке в стадиях Т1a-b.

В долгосрочном плане проведение органосохраняющего лечения приводит к достижению лучших результатов в области сохранения функций почек, а также к меньшим показателям общей смертности и частоты развития сердечно-сосудистых осложнений.

Радикальная лапароскопическая нефрэктомия

Радикальная лапароскопическая нефрэктомия служит стандартным методом лечения больных с опухолями стадии Т2 и меньшими новообразованиями в почках, которые не могут быть вылечены с помощью органосохраняющей операции. С момента своего внедрения лапароскопическая нефрэктомия стала общепризнанным методом лечения рака почки во всем мире. Вне зависимости от доступа, ретро- или трансперитонеального, лапароскопическое вмешательство должно соответствовать общепринятым принципам выполнения открытой онкологической операции.

Данные по долговременным результатам показывают, что полученные при проведении радикальной лапароскопической нефрэктомии показатели выживаемости без признаков рака эквивалентны тем, которых достигают при осуществлении открытой радикальной нефрэктомии. Выполнение радикальной лапароскопической нефрэктомии сопровождается развитием меньшего количества осложнений по сравнению е таковым, получаемым при осуществлении открытой хирургии, хотя этот вывод основан на небольшом количестве исследований, в которых использовали стандартизованную оценку качества жизни.

Лапароскопическая резекция почки

При наличии у хирурга достаточного опыта выполнение лапароскопической резекции почки служит альтернативой проведению открытой операции у определенной категории больных. Оптимальным показанием к осуществлению органосохраняющей лапароскопической операции считают наличие периферической опухоли относительно малых размеров. При проведении лапароскопической резекции время ишемии в ходе операции больше, чем таковое при открытой операции. Функционирование почек в долгосрочном плане зависит от того, сколько времени длилась ишемия в ходе операции.

Лапароскопическая резекция почки при раке сопровождается несколько более высокой частотой развития осложнений по сравнению с таковой, достигаемой при проведении открытого оперативного вмешательства. Тем не менее полученные онкологические результаты в существующих сериях с ограниченным послеоперационным наблюдением, как выяснилось, сходны с теми, которых достигают при осуществлении открытых органосохраняющих операций. У больных с единственной почкой выполнение лапароскопической резекции приводит к длительной тепловой ишемии и более высокой частоте развития осложнений. Таким больным может потребоваться проведение временного или постоянного диализа.

Робот-ассистированная резекция почки

Робот-ассистированная резекция почки — новая технология, которая в настоящее время пока только проходит оценку.

Наблюдение за больными раком почки

У пациентов с небольшими новообразованиями в почках, находящихся под тщательным наблюдением, как выяснилось, отсутствует корреляция между местным ростом опухоли и повышенным риском метастазирования. Как кратко-, так и среднесрочные онкологические результаты показывают, что эта стратегия подходит для осуществления начального мониторинга малых новообразований в почках, которые при необходимости могут затем быть подвергнуты лечению при прогрессировании заболевания.

Чрескожные методы

Предложенные альтернативы оперативному лечению ПКР включают чрескожные малоинвазивные процедуры, выполняемые под контролем средств визуализации, такие как чрескожная радиочастотная абляция, криоабляция, микроволновая и лазерная абляция, а также абляция сфокусированной ультразвуковой волной высокой интенсивности. Плюсы данных методов заключаются в меньшей травматичности, возможности проведения амбулаторного режима лечения и терапии у пациентов группы высокого хирургического риска.

Показания для применения минимально инвазивных методов:

• небольшие случайно обнаруженные новообразования в корковом веществе почек у пожилых пациентов;
• генетическая предрасположенность больных к развитию множественных опухолей;
• выявление у пациента двусторонних опухолей;
• наличие у больного единственной почки и высокий риск полной потери функций почки вследствие оперативного удаления опухоли.

Противопоказания к проведению указанных выше процедур:

• ожидаемый срок жизни <1 года;
• наличие многочисленных метастазов;
• малые шансы на успех лечения вследствие размера или расположения опухоли.

В целом аблятивные чрескожные вмешательства не рекомендуют проводить при опухолях диаметром >3 см или расположенных в области ворот почки, центральной собирательной системы или проксимального отдела мочеточника.

Абсолютные противопоказания:

• наличие необратимых коагулопатий;
• тяжелое общее состояние, например сепсис.

Перед применением аблятивных методов необходимо выполнить предварительную биопсию для выяснения гистологического характера новообразования почки. По сравнению с радиочастотной абляцией криоабляцию чаще осуществляют лапароскопически. Лапароскопический метод более эффективен, но при нем чаще возникают осложнения.

Проведение повторной абляции в основном требуется при осуществлении радиочастотной абляции. При проведении радиочастотной абляции частота местного рецидива опухоли значительно выше. Показатели специфической выживаемости, полученные при осуществлении криотерапии и радиочастотной абляции, хуже, чем те же показатели, достигнутые в результате выполнения резекции почки.

Адъювантная терапия

Существующие данные свидетельствуют о том, что осуществление адъювантной вакцинации антигенами собственной опухоли может способствовать снижению риска возникновения рецидива после выполнения нефрэктомии в подгруппе больных раком почки стадии Т3, однако необходимо проведение дальнейших исследований влияния данной терапии на ОВ.

Применение прогностических алгоритмов, возможно, позволит выявить пациентов, у которых адъювантная вакцинация окажется наиболее эффективным методом лечения. Проведение адъювантной терапии цитокинами пациентам после выполнения у них нефрэктомии не способствует улучшению выживаемости последних. Вне рамок клинических исследований проведение адъювантной терапии после осуществления радикального хирургического лечения рака почки не показано.

Оперативное лечение метастатического рака почки (паллиативная нефрэктомия)

Циторедуктивная (паллиативная) нефрэктомия не приводит к излечению от рака. У большинства пациентов с метастазами почечно-клеточного рака нефрэктомия носит паллиативный характер, поэтому им необходимо проведение дальнейшего системного лечения. В метаанализе двух рандомизированных исследований по сравнению результатов проведения нефрэктомии в сочетании с иммунотерапией и результатов только иммунотерапии было показано, что у больных, перенесших удаление пораженной опухолью почки, выживаемость на длительных сроках была лучше.


Проведение нефрэктомии в сочетании с назначением интерферона альфа способствует повышению выживаемости у больных метастатическим раком почки, находящихся в удовлетворительном общем состоянии, В настоящее время существуют лишь ограниченные данные относительно ценности использования циторедуктивной нефрэктомии в сочетании с таргетной терапией.

Использование системной терапии при метастатическом почечно-клеточном раке

Химиотерапия

В связи с тем что рак почки развивается из проксимальных канальцев собирательной системы, в клетках данной опухоли наблюдается высокий уровень экспрессии гликопротеина Р (белок множественной лекарственной устойчивости), что является причиной резистентности этого вида рака к большинству химиопрепаратов.

Иммунотерапия

Интерферон альфа в монорежиме ив сочетании с бевацизумабом

В ходе проведения рандомизированных исследований отмечена более высокая эффективность применения при метастатическом ПКР интерферона альфа. В то же время частота ответа на лечение интерфероном альфа составила 6-15% со снижением риска прогрессирования на 25% и небольшим улучшением спецефической выживаемости на 3-5 мес по сравнению с данными показателями, полученными при использовании плацебо.

Эффективное применение интерферона альфа отмечено у пациентов с метастазирующим светлоклеточным вариантом рака почки, низкими критериями риска и наличием только легочных метастазов. В проведенном недавно исследовании продемонстрировано, что применение интерферона альфа в сочетании с бевацизумабом в первой линии способствует увеличению частоты достижения ответа и времени до прогрессирования по сравнению с показателями, полученными при проведении монотерапии интерфероном альфа.

Во всех проведенных недавно рандомизированных испытаниях таргентых препаратов (сунитиниб, интерферон альфа в сочетании с бевацизумабом, темсиролимус), используемых в качестве терапии первой линии, продемонстрировано их преимущество по сравнению с монотерапией интерфероном альфа.

Таким образом, подводя итог, можно сказать следующее:

• Проведение монотерапии интерфероном альфа более не рекомендовано в качестве лечения первой линии метастатического рака почки.
• Применение монотерапии интерфероном альфа в определенных случаях (хорошее общее состояние, рак светлоклеточного типа, наличие только легочных метастазов) целесообразно и эффективно.
• Применение интерферона альфа в сочетании с бевацизумабом в первой линии терапии способствует увеличению частоты достижения ответов и времени до прогрессирования по сравнению с показателями, полученными при проведении монотерапии интерфероном альфа.

Интерлейкин-2

Интерлейкин-2 применяют для лечения рака почки с метастазами с 19S5 г., частота получения ответа при его использовании варьирует от 7 до 27%.

Оптимальная схема лечения интерлейкином-2 на сегодняшний день пока не установлена, однако назначение высоких доз препарата в болюсном режиме способствует достижению длительных (>10 лет) полных ответов у некоторых больных метастатическим раком почки. Побочные эффекты при терапии интерлейкином-2 значительно более выражены, чем при лечении интерфероном альфа.

Ответ на иммунотерапию отмечают только у пациентов со светлоклеточным почечно-клеточным раком:

• Побочные эффекты, возникающие при использовании интерлекина-2, более выражены по сравнению с таковыми, отмечающимися при применении интерферона альфа.
• У ограниченного числа больных использование интерлейкина-2 в высоких дозах позволяет добиться длительного полного ответа.
• Применение интерлейкина-2 возможно в качестве средства монотерапии у ограниченного количества больных с хорошим прогнозом.

Таргетная терапия

Ингибиторы ангиогенеза

Последние достижения в области молекулярной биологии привели к созданию нескольких новых препаратов, используемых для лечения метастатического ПКР.

В процессе канцерогенеза при спорадическом почечно-клеточном раке происходит накопление фактора, индуцируемого гипоксией, вследствие инактивации гена фон Хиппе-ля-Линдау, приводящее к гиперэкспрессии VEGF и тромбоцитарного фактора роста, каждый из которых участвует в активации неоангиогенсза. Данный процесс играет важную роль в развитии и прогрессировании ПКР.

На сегодняшний день в России для лечения метастатического рака почки разрешены к применению следующие таргетные препараты:

• сорафениб (некеавар®);
• сунитиниб (сутент®);
• бевацизумаб (авастин®) в комбинации с интерфероном альфа;
• пазопаниб (вотриент®);
• темсиролимус (торизел®);
• эверолимус (афинитор®).

Продолжаются исследования эффективности и других новых ангиангиогенных препаратов, а также сочетаний их друг с другом и с цитокинами.

Сорафениб

Сорафениб — мультикиназный ингибитор для приема внутрь, угнетающий активность серин/треониновой киназы Rafl, BRaf, рецепторов VEGF2 и тромбоцитарного фактора роста, FMS-подобной тирозинкиназы-3 и cKIT. В исследовании III фазы сравнивали эффективность применения сорафениба и плацебо после прогрессирования, отмеченного на фоне проведения предыдущей системной иммунотерапии (или у больных, которым невозможно проводить иммунотерапию).

По результатам исследования было установлено, что выживаемость без прогрессирования в случае применения сорафениба была на 3 мес больше. Выживаемость имела тенденцию к увеличению и в группе больных, получавших сначала плацебо, а затем сорафепиб.

По результатам исследования (Sablin М.Р. et al., 2007) по последовательному применению сорафениба и сунитиниба в первой группе и сунитипиба с последующим применением сорафениба во второй группе показано преимущество последовательного применения сорафениба, а затем сунитиниба.

Сунитиниб

Сунитиниб — ингибитор оксиндолъной тирозинкиназы. Данный препарат селективно подавляет рецепторы тромбоцитарного фактора роста, VEGF, с-КТТ и FMS-подобной тирозинкиназы-3, обладает противоопухолевой и антиангиогенной активностью. В исследованиях II фазы, проведенных у больных метастатическим раком почки, которые получали моногерапию сунитинибом во второй линии, частичный ответ зарегистрирован в 34-40% случаев, а в 27-29% наблюдений зафиксировано отсутствие прогрессирования в течение >3 мес,

В проведенном недавно исследовании III фазы время до прогрессирования при монотерапии сунитинибом в первой линии было выше, чем при ионотерапии интерфероном альфа (11 против 5 мес соответственно, р<0,000001). Результаты позволили заключить, что мопотерапия интерфероном альфа при метастатическом раке почки достоверно уступает терапии сунитинибом в группах низкого и промежуточного риска.

Общая выживаемость (ОВ) была равна 26,4 и 21,8 мес в группax сунитиниба и интерферона альфа соответственно (p=0,05). Среди пациентов, перешедших с интерферона альфа на сунитиниб (n=25), медиана выживаемости составила 20 мес против 26,4 мес у больных, получавших сунитиниб изначально (р=0,03). Медиана ОВ пациентов, не принимавших после выхода из исследования других препаратов, составила 28,1 мес в группе больных, получавших сунитиниб, против 14,1 мес в группе терапии интерферона альфа (р=0,003).

Бевацизумаб в монотерапии и в комбинации с интерфероном альфа

Бевацизумаб представляет собой гуманизированные антитела, связывающие изоформы VEGF А.

Применение бевацизумаба в режиме 10 мг/кг каждые 2 нед у больных, рефрактерных к иммунотерапии, способствовало увеличению общего количества ответов (10%) и показателей беспрогрессивной выживаемости по сравнению с таковыми, отмеченными при использовании плацебо. В проведенном недавно двойном слепом исследовании III фазы (n=649) сравнивали эффективность применения комбинации бевацизумаба и интерферона альфа с использованием монотерапии интерфероном альфа.

Общий ответ составил 31% в группе применения бевацизумаба в комбинации с интерфероном альфа по сравнению с 13% в группе монотерапии (р <0,0001). Зарегистрировано повышение медианы беспрогрессивной выживаемости с 4,5 мес при монотерапии интерфероном альфа до 10,2 мес при использовании схемы бевацизумаб + интерферон альфа (p <0,0001), но только в lpynne низкого и среднего риска прогрессирования. В группе пациентов высокого риска преимущества не отмечено.

Пазопаниб

Пазонаниб — ингибитор ангиогенеза для приема внутрь, оказывающий целенаправленное воздействие на рецепторы VEGF, тромбоцитарного фактора роста и cKIT. В ходе проведения проспективного рандомизированного исследования по сравнению результатов использования пазопаниба и плацебо у пациентов, ранее не получавших медикаментозного лечения, и у больных, которым проводилось лечение цитокинами, выявлено существенное улучшение показателей выживаемости без прогрессирования и повышение частоты достижения отпета опухоли (9,2 против 4,2 мес).

Ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих

Темсиролимус

Темсиролимус — специфический ингибитор мишени рапамицина млекопитающих. В одном из исследований пациенты с метастатическим почечно-клеточным раком высокой категории риска были рандомизированы на три группы в зависимости от принимаемого препарата: темсиролимус, интерферон альфа или их комбинация. В группе больных, получавших темсиролимус, ОВ составила 10,9 мес по сравнению с 7,3 мес в группе терапии интерфероном альфа (р <0,0069). Тем не менее у пациентов, получавших темсиролимус в сочетании с интерфероном альфа, существенного увеличения ОВ не зарегистрировано.

Эверолимус

Эверолимус — ингибитор мишени рапамицина млекопитающих для приема внутрь. В недавнем исследовании III фазы сравнивали результаты применения эверолимуса и плацебо у пациентов, у которых было отмечено прогрессирование при проведении терапии, направленной на рецепторы VEGF. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 4 мес в группе эверолимуса и 1,9 мес в группе плацебо (р <0,001).

Рекомендации по проведению таргетной терапии метастатического рака почки

Рекомендации по проведению таргетной терапии первой и второй линии метастатического рака почки представлены в табл. 2-6.

Таблица 2-6. Рекомендации по проведению таргетного лечения метастатического почеч-но-клеточного рака

ur_t2-6.jpg

Заключение по системной терапии метастатического рака почки

Кратко резюмировать изложенное выше можно следующим образом:

• Применение ингибиторов тирозинкиназ, как в первой, так и во второй линии терапии метастатического ПКР, способствует увеличению беспрогрессивной выживаемости и ОВ пациентов.

• Доказана эффективность использования сорафепиба в качестве терапии второй линии после прогрессировали, развившегося у больных на фоне приема цитокинов, или у пациентов, которые не могут принимать цитокины.

• Применение сунитиниба более эффективно, по сравнению с использованием интерферона альфа, при лечении опухолей с низким и средним уровнем риска, а также у больных-, ранее не получавших другого медикаментозного лечения.

• Использование бевацизумаба в комбинации с интерфероном альфа более результативно, чем проведение монотерапии интерфероном альфа, у пациентов, ранее не получавших другой медикаментозной терапии или имеющих опухоли с низким и средним уровнем риска прогрессирования.

• Пазопаниб более эффективен, чем плацебо, при применении у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, ранее не получавших медикаментозной терапии или проходивших лечение цитокинами.

• Использование монотерапии темсиролимусом в группе больных метастатическим раком почки с высоким риском прогрессирования более эффективно, чем применение монотерапии интерфероном альфа или комбинации интерферона альфа с темсиролимусом.

• Применение эверолимуса способствует увеличению беспрогрессивной выживаемости в ipynne пациентов, у которых отмечено прогрессирование на фоне применения ингибиторов тирозинкиназ.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории