Раздел медицины:
Онкология

Характеристика препаратов в таргетной терапии рака почки: Сорафениб, Бевацизумаб, Темсиролимус, Эверолимус

1419 0

Сорафениб

Сорафениб (Нексавар) — таблетированный мультикиназный ингибитор, действующий одновременно на рецепторы тирозинкиназы (VEGFR-2, VEGFR-3, PDGF-b, RET, c-KIT, FLT-3) и на серии/треонинкинаэы (C-Raf, B-Raf) в опухолевых клетках и сосудах.

Сорафениб в качестве монотерапии изучался в четырех исследованиях I фазы, направленных на оценку безопасности, фармакокинетики, противоопухолевой активности и определение оптимальной дозы препарата, позволяющей добиться максимального противоопухолевого эффекта при приемлемом уровне токсичности у больных солидными опухолями, рефрактерными к стандартному лечению.

В исследованиях I фазы сорафениб продемонстрировал приемлемый уровень переносимости и токсичности. Наиболее распространенными побочными эффектами были слабость (40%), анорексия (35%), диарея (35%), сыпь/десквамация эпителия (27%) и ладонно-подошвенный синдром (25%).

Однако большинство проявлений токсичности имело слабую или умеренную степень тяжести и легко купировалось при снижении дозы препарата или отмене лечения. В нескольких исследованиях I фазы дозировка 400 мг 2 раза в день признана максимально переносимой и рекомендована для дальнейшего изучения в исследованиях II-III фазы.

Изучение сорафениба продолжили во II фазе плацебоконтролируемого рандомизированного исследования. В этом исследовании больные принимали сорафениб перорально по 400 мг 2 раза в день в течение 12 нед с последующей рандомизацией непрогрессировавших больных на группу, продолжающую терапию сорафенибом, и группу плацебо.

Непрерывное лечение сорафенибом значительно увеличивало показатели выживаемости без прогрессирования (24 нед против 6 нед для плацебо; р = 0,087). У 70% пациентов, получавших сорафениб, регистрировали уменьшение опухоли или стабилизацию заболевания в течение 12 нед.

Медиана выживаемости без прогрессирования 32 больных диссеминированным почечно-клеточным раком без предшествующей системной терапии составила 40 нед. У 6 (18,8%) пациентов зарегистрировали частичный ответ, в 8 (25%) случаях получен незначительный ответ на проводимую терапию и у 10 (31,3%) пациентов зарегистрирована стабилизация заболевания. Сорафениб продемонстрировал благоприятную переносимость при удовлетворительных показателях качесгва жизни.

В другом рандомизированном исследовании изучали сорафениб как препарат 1 линии в лечении диссеминированного светлоклеточного почечно-клеточного рака (ПКР) всех групп риска в сравнении с иммунотерапией интерфероном (ИНФ)-а (табл. 2.20). Согласно дизайну исследования, 97 больных рандомизированы для получения сорафениба (400 мгперорально 2 раза в день) и 92 пациента — для получения ИНФ-а (9 млн ME 3 раза в неделю, подкожно).

В случае прогрессирования заболевания в группе сорафениба производили эскалацию дозы (600 мг перорально 2 раза в день); в группе ИНФ-а назначали сорафениб (400 мг перорально 2 раза в день). В течение первого периода исследования уменьшение размеров измеряемых очагов зарегистрировали у 65% пациентов, получавших сорафениб, и у 39% больных, рандомизированных на терапию ИНФ-а.

Медиана выживаемости без прогрессирования в группах практически не различалась и составила 5,7 и 5,6 мес соответственно (р = 0,504). Качество жизни было достоверно лучше в группе сорафениба по сравнению с группой ИНФ-а. В течение 2-го периода исследования после перевода 44 пациентов группы ИНФ-а на терапию сорафенибом уменьшение опухолевых очагов зарегистрировали в 75% (33) случаев.

Согласно критериям RECIST полный ответ достигнут у 2% больных, частичный — у 20%, стабилизация — у 54%, прогрессирование — у 24% больных. В течение 2-го периода исследования после увеличения дозировки сорафениба из 34 больных у 15 (44,1%) зарегистрировано уменьшение опухолевых очагов, у 46% достигнута стабилизация, у 54% — прогрессирование.

Сорафениб в качестве I линии терапии распространенного светлоклеточного ПКР не уступает ИНФ-а в отношении выживаемости без прогрессирования, обеспечивая преимущество частоты уменьшения опухоли и улучшения качества жизни. Увеличение доз сорафениба при прогрессировании заболевания хорошо переносимо и улучшает клинический исход, замедляя дальнейшее прогрессирование. В данном исследовании сорафениб в качестве II линии терапии позволил добиться результатов, аналогичных таковым в исследовании TARGET.

Таблица 2.20. Результаты многоцентровых исследований 2-й и 3-й фазы у пациентов с метастатическим ПКР, получавших лечение сорафенибом

onkurl_t2.20.jpg

У 8,2% пациентов, пролеченных препаратом сорафениб, были зарегистрированы нежелательные явления 3-й и 4-й степени токсичности против 11% пациентов, получавших терапию ИНФ-а. К наиболее часто встречаемым нежелательным явлениям 3-й и 4-й степени тяжести у больных, получавших сорафениб, относили диарею (24,7%), повышенную утомляемость (14,4%), артериальную гипертензию (13,4%), тошноту (5,2%), а также кожные реакции на руках и ногах (6,2%). У пациентов, входивших в группу ИНФ-а, наиболее частыми нежелательными явлениями >3-й степени токсичности были повышенная утомляемость (20,9%), лихорадка (18,7%), тошнота (13,2%), гриппоподобный синдром (6,6%), диарея (5,5%).

Исследователи во главе с Escudier продолжили изучение сорафениба в крупном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании III фазы TARGET. Сорафениб использовали в качестве препарата II линии. В исследование включили 903 больных метастатическим ПКР, из них 742 (82,2%) получали предшествующую терапию цитокинами, 161 (17,8%) — другое лечение. Пациенты были рандомизированы на терапию сорафенибом (n = 451) или плацебо (n = 452).

Группы сопоставимы по полу, возрасту, соматическому статусу, категории риска MSKCC и частоте предшествующего использования цитокинов. Объективный ответ зарегистрирован у 7 (2%) больных, получавших сорафениб. Стабилизация отмечена у 78% пациентов в группе лечения по сравнению с 55% больных в группе, получавшей плацебо. В 74% наблюдений на фоне приема сорафениба зафиксировано некоторое уменьшение объема опухолевых очагов.

Медиана выживаемости без признаков прогрессирования в группе сорафениба составила 24 нед, что достоверно продолжительнее 12 нед в группе больных, получавших плацебо (р = 0,001). Преимущество выживаемости без признаков прогрессирования в группе сорафениба по сравнению с пациентами, которым назначили плацебо, сохранялось во всех подгруппах независимо от возраста, соматического статуса, прогностической группы, предшествующей терапии по поводу метастазов, ранее проводившегося лечения цитокинами, времени от выявления почечно-клеточного рака, наличия метастазов в печени и легких.

Промежуточный анализ общей выживаемости продемонстрировал преимущество сорафениба по сравнению с плацебо — медиана не достигнута и составила 14,7 мес соответственно. Во втором промежуточном анализе общей выживаемости, проведенном через 6 мес после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, выявлено преимущество общей выживаемости среди больных, рандомизированных на сорафениб, по сравнению с плацебо — 19,3 и 15,9 мес соответственно, разница недостоверна.

Окончательный анализ общей выживаемости, проведенный через 12 мес после перевода пациентов, получавших плацебо, в группу терапии сорафенибом, показал отсутствие достоверных различий между группами плацебо и таргетной терапии (медиана — 17,8 и 15,2 нед соответственно; р = 0,146). Этот результат следует признать закономерным следствием назначения эффективной терапии пациентам, первоначально включенным в группу плацебо.

С целью нивелирования влияния перехода больных из одной группы в другую проведен второй, окончательный анализ общей выживаемости с исключением данных пациентов из группы плацебо, переведенных на терапию сорафенибом. При этом отмечено достоверное преимущество в группе сорафениба по сравнению с группой плацебо: 17,8 и 14,3 мес соответственно (р = 0,0287).

В исследовании III фазы сорафениб продемонстрировал удовлетворительную переносимость и хорошую управляемость побочными эффектами. Большинство проявлений токсичности имели 1-ю и 2-ю степень тяжести и включали гипертензию, слабость, гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. Гематологические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2% пациентов, а частота прерывания терапии в исследовании III фазы составила 10%, что сравнимо с 8% в группе плацебо.

Большой интерес вызвало крупное нерандомизированное открытое исследование сорафениба ARCCS (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib) с расширенными критериями включения, проводившееся в странах Северной Америки (США и Канада). В исследовании изучали эффективность, выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость, а также безопасность применения сорафениба у 2504 больных с распространенным ПКР, которым невозможно проводить таргетную терапию в рамках других исследований.

Включили пациентов с несвет-локлеточными опухолями, метастазами в головной мозг, пожилого возраста, а также больных, ранее получавших терапию другими препаратами, в том числе таргетными. Согласно дизайну исследования всем пациентам проводили терапию сорафенибом в дозе 400 мг дважды в сутки. Лечение продолжали до прогрессирования заболевания; в случае прогрессирования терапию могли продолжать, если, по мнению исследователя, она могла принести больному пользу.

Согласно опубликованным результатам по оценке эффективности терапии сорафенибом, из 1891 больного полный ответ на лечение зарегистрировали в 1 (0,05%) случае, частичный — у 67 (4%) пациентов, стабилизацию более 8 нед — у 1511 (80%) больных, прогрессирование — у 303 (16%) больных; суммарный ответ на лечение (сумма полных, частичных ремиссий и стабилизации) достигнут у 84% больных.

Различий в эффективности терапии сорафенибом в зависимости от гистологического варианта ПКР, наличия метастазов в головной мозг, возраста и ранее проводившегося лечения не отмечено. Наиболее часто встречаемая токсичность 2-й степени тяжести, связанная с приемом препарата, включала ладонно-подошвенный синдром (18%), сыпь (14%), гипертензию (12%) и слабость (11%).

В исследовании III фазы сорафениб продемонстрировал удовлетворительную переносимость и хорошую управляемость побочных эффектов. Большинство проявлений токсичности имели I степень и включали гастроинтестинальные, дерматологические и неврологические симптомы. Гематологические отклонения 3-й и 4-й степени на фоне терапии сорафенибом развились только у 2% пациентов, а частота прерывания терапии в исследовании III фазы составила 10%, что сравнимо с 8% в группе плацебо.

В настоящее время Сорафениб одобрен в странах Европы, США для лечения метастатического почечно-клеточного рака (МПКР) после неэффективной терапии ИНФ-а или интерлейкином-2, в случаях не светлоклеточного рака и для отдельных групп больных. С 2007 г. зарегистрирован на территории РФ для лечения МПКР. (см. табл. 2.19). Рекомендуемые дозы для лечения Сорафенибом — перорально по 400 мг 2 раза в день. Для удобства подбора дозировки при возникновении выраженных побочных эффектов препарат выпускается по 200 мг в 1 таблетке.

Бевацизумаб

Еще один препарат, влияющий на неоангиогенез, — бевацизумаб (Авастин), который представляет собой рекомбинантное моноклоиальное антитело, ингибирующее биологическую активность VEGF.

Продемонстрировав эффективность и безопасность в исследованиях при опухолях других локализаций, бевацизумаб в комбинации с карбоплатином и паклитакселом был одобрен и зарегистрирован в США и странах Европы для лечения нерезектабельного, местно-распространенного, рецидивного или метастатического немелкоклеточного рака легкого. Кроме того, в комбинации с внутривенной химиотерапией 5-фторурацилом он также рекомендован как препарат I и II линии лечения больных раком ободочной и прямой кишки.

В одном из первых исследований, посвяшенных применению бевацизумаба у больных ПКР, изучали эффективность и переносимость двух доз препарата. В рандомизированное плацебоконтролируемое исследование II фазы включали 116 больных распространенным почечно-клеточным раком, стратифицированных на получение двух различных дозировок бевацизумаба: 3 мг/кг — 37 больных и 10 мг/кг — 39 больных, а также в группу плацебо — 40 больных.

Препарат вводили внутривенно каждые 2 нед. Частота объективных ответов в группе более высокой дозировки бевацизумаба составила 10%. Время до развития прогрессирования на фоне лечения было значительно более продолжительным в группе высокой дозировки по сравнению с группой плацебо: 4,8 мес против 2,5 мес (р <0,001).

В группе дозировки бевацизумаба 3 мг/кг время до развития прогрессирования также было более длительное (3 мес), чем в группе плацебо, но выявленные различия были статистически недостоверны (р = 0,053). Статистически значимых различий в показателях общей выживаемости между группами не наблюдали, что, возможно, было связано с переходом прогрессировавших больных из группы плацебо в группу бевацизумаба.

В исследованиях II фазы также изучали комбинацию различных препаратов с бевацизумабом, в том числе сопоставляли эффективность монотерапии и комбинации с другими антиангиогенными препаратами, которые воздействуют на различные пути неоангиогенеза.

Hainsworth и соавт. опубликовали результаты лечения 63 больных, получавших бевацизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед внутривенно и эрлотиниб 150 мг перорально каждый день. После 8 нед лечения у 25% больных зарегистрировали частичный ответ и у 61% — стабилизацию. Показатели общей выживаемости через 12 и 18 мес составили 78 и 60% соответственно.

R. Bukowski и соавт. также оценили эффективность и безопасность использования бевацизумаба в монорежиме в сравнении с комбинацией препаратов бевацизумаб и эрлотиниб в качестве терапии I линии при диссеминированном ПКР. В исследование II фазы включили 104 пациента с метастатическим ПКР. Объективный ответ при использовании бевацизумаба зарегистрировали в 13% случаев, а в группе комбинированного лечения — в 14%.

Выживаемость без прогрессирования в группе монотерапии бевацизумабом и в группе комбинации с эрлотинибом достоверно не различалась и составила 8,5 и 9,9 мес соответственно. Медиана общей выживаемости в группе комбинации препаратов составила 20 мес, в то время как в группе бевацизумаба еще не достигнута (табл. 2.21).

Таблица 2.21. Результаты многоцентровых исследований 2-й и 3-й фазы у больных метастатическим ПКР, получавших лечение бевацизумабом

onkurl_t2.21.jpg
Примечание: *р <0,001.

После получения обнадеживающих результатов исследований II фазы инициировали международное многоцентровое двойное слепое плацебоконтролируемое рандомизированное исследование III фазы (AVOREN), сравнивающее комбинацию бевацизумаба и ИНФ-а с комбинацией плацебо и ИНФ-а в качестве I линии лечения у 649 больных метастатическим ПКР.

Дизайн исследования предполагал введение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед внутривенно и ИНФ-а в дозе 9 млн ME подкожно 3 раза в неделю. В группе комбинированной терапии бевацизумабом и ИНФ-а отмечено достоверное увеличение выживаемости без прогрессирования: медиана безрецидивной выживаемости в группе комбинации бевацизумаба и ИНФ-а составила 10,2 мес против 5,4 мес в группе ИНФ-а (р <0,0001). Объективный ответ на лечение (полные и частичные регрессии) составил 30,6% при комбинированной терапии против 12,4% при монотерапии ИНФ-а (р <0,0001) (см. табл. 2.21).

К наиболее часто наблюдавшимся побочным эффектам 3-й и 4-й степени, выявленным в ходе проведения международного многоцентрового исследования III фазы AVOREN, относили неблагоприятные явления, связанные с применением ИНФ-а (утомляемость, астения, нейтропения). Побочные эффекты, ассоциируемые с использованием бевацизумаба, включали протеинурию, кровотечение и гипертензию.

Среди больных, получавших бевацизумаб, у 4 больных выявили желудочно-кишечное кровотечение 3-й и 4-й степени тяжести (у 3 больных — 4-й степени) и тромбоэмболические осложнения 3-й и 4-й степени тяжести только у 10 больных (у 4 больных — 4-й степени). В целом комбинированная терапия переносилась хорошо, наблюдаемые побочные эффекты корректировались с помощью стандартных методов лечения и в большинстве случаев не требовали отмены препаратов. Основными причинами отмены комбинации препаратов стали протеину-рия, желудочно-кишечное кровотечение и гипертензия.

Учитывая высокий уровень частоты встречаемости побочных эффектов, связанных с применением ИНФ-а, В. Melichar и соавт. провели ретроспективный анализ подгрупп больных из исследования AVOREN и выявили, что у пациентов с редуцированной дозой ИНФ-а выживаемость без прогрессирования оставалась такой же (медиана времени до прогрессирования — 12,4 мес), а переносимость была лучше, чем в группе с полной дозой ИНФ-а. Таким образом, при возникновении побочных эффектов в группе комбинации бевацизумаба и ИНФ-а доза ИНФ-а может быть уменьшена при сохранении достаточной эффективности препарата. В настоящее время проводится многоцентровое исследование по изучению эффективности комбинации бевацизумаба с ИНФ-а в дозе 3 млн ME.

Интересные данные о токсичности комбинации бевацизумаба и ИНФ-а в сравнении с токсичностью сунитиниба приведены Mickisch и соавт. Авторы оценили стоимость терапии, направленной на купирование побочных эффектов применения бевацизумаба в комбинации с низкими дозами ИНФ-а и на купирование токсических эффектов сунитиниба, при проведении лечения в Германии, Франции и Великобритании.

Более высокие затраты во всех трех странах отмечены при лечении побочных эффектов сунитиниба, при этом наиболее «затратными» осложнениями являлись тромбоцитопения, нейтропения и лимфопения, а при применении бевацизумаба и ИНФ-а — слабость/утомляемость, протеинурия и анемия,

В 2008 г. на Genitourinary Cancers Symposium и в 2009 г. на ежегодном конгрессе ASCO были представлены данные об эффективности комбинации бевацизумаба и ИНФ-а в различных подгруппах больных, а также показатели общей выживаемости больных, достигнутые в исследовании AVOREN.

Преимущество в безрецидивной выживаемости в пользу бевацизумаба в сравнении с плацебо отмечено у больных старше 65 лет [отношение рисков (ОР) — 0,77] и у более молодых пациентов (ОР — 0,54) при нормальном (ОР — 0,6) и сниженном клиренсе креатинина (ОР — 0,65). У больных со смешанным гистологическим типом опухоли также выявлено увеличение безрецидивной выживаемости при лечении бевацизумабом и ИНФ-а по сравнению с монотерапией ИНФ-а.


При анализе общей выживаемости больных, включенных в исследование AVOREN, отмечена тенденция к увеличению продолжительности жизни при проведении комбинированной терапии. Медиана общей выживаемости в группе больных, получавших бевацизумаб и ИНФ-а, составила 23,3 мес, в группе монотерапии ИНФ-а — 21,3 мес (р = 0,13).

Мультивариантный регрессионный анализ по Коксу, проведенный для оценки влияния различных прогностических факторов на общую выживаемость больных (пол, возраст, группа прогноза по Motzer, локализация метастазов, снижение веса, число органов, в которых выявлены метастазы, регион, уровень VEGF и некоторые лабораторные данные) выявил статистически достоверное влияние вида терапии на продолжительность жизни пациентов в пользу комбинации бевацизумаба и ИНФ-а по сравнению с ИНФ-а [ОР — 0,78; 95% ДИ — 0,63-0,96; р = 0,0219).

Преимущество общей выживаемости в группе комбинированной терапии сохранялось и у тех больных, которым редуцировали дозу ИНФ-а (медиана общей выживаемости — 26 мес в группе бевацизумаб + ИНФ-а и 23,3 мес в группе ИНФ-а). При развитии клинического прогрессирования 55% больных в группе бевацизумаба и 63% в группе ИНФ-а получали терапию II линии, преимущественно ингибиторы тирозинкиназ (чаще всего сунитиниб и сорафениб).

Проведение II линии терапии сунитинибом после комбинации бевацизумаба и ИНФ-а приводило к увеличению медианы общей выживаемости до 43,6 мес, а сорафенибом — до 38,6 мес. Учитывая впечатляющие результаты данного анализа, демонстрирующего выживаемость больных более 3 лет, применение комбинации бевацизумаба и ИНФ-а в I линии с последующей терапией ингибиторами тирозинкиназ представляется перспективным направлением в лечении метастатического почечно-клеточного рака.

В 2008 г. Rini и соавт. опубликовали результаты другого крупного международного многоцентрового рандомизированного исследования III фазы (CALGB 90206), также сравнивающего комбинацию бевацизумаба и ИНФ-а с монотерапией ИНФ-а при лечении метастатического ПКР. Из 732 больных, включенных в исследование, 85% больных ранее выполнена нефрэктомия. Популяция больных включала группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза, составлявшие 26, 64 и 10% наблюдений соответственно.

В группе больных, получавших комбинацию бевацизумаба с ИНФ-а, наблюдали более продолжительную выживаемость без прогрессирования (8,5 мес против 5,2 мес) и более высокий уровень частоты объективных ответов по сравнению с группой монотерапии ИНФ-а (25,5% против 13,1%). Медиана наблюдения за цензурированными больными составила 46,2 мес (45,2-48,2 мес).

Медиана общей выживаемости в группе пациентов, принимавших комбинацию бевацизумаба с ИНФ-а и в группе монотерапии ИНФ-а, составила 18,3 и 17,4 мес соответственно (р = 0,069). При сопоставлении по группам прогноза статистических достоверных различий не выявлено. Побочные эффекты, связанные с приемом комбинации бевацизумаб + ИНФ-а, включали утомляемость (35%), протеинурию (13%) и гипертензию (9%).

На основании результатов вышеперечисленных крупных многоцентровых клинических исследований комбинация бевацизумаба и ИНФ-а одобрена к использованию и рекомендована в Европе и Северной Америке как терапия I линии у больных светлоклеточным метастатическим ПКР благоприятного и промежуточного прогноза (см. табл. 2.19). Рекомендуемые дозировки для лечения: внутривенное введение бевацизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 нед и подкожные инъекции ИНФ-а в дозе 9 млн ME 3 раза в неделю. В РФ комбинация этих препаратов для лечения больных ПКР зарегистрирована в 2008 г.

Темсиролимус

Темсиролимус (Торисел) — препарат, относящийся к группе ингибиторов mTOR. Ингибируя тирозинкиназные пути mTOR, он опосредованно через АКТ-сигнальные пути снижает уровни HIF и VEGF. Темсиролимус — растворимый сложный эфир рапамицина, натуральный продукт, который был первоначально разработан как противогрибковый препарат и затем как иммуносупрессивный препарат с противораковой активностью. Рапамицин (Сиролимус, Рапамун) был выделен из почвенных бактерий Streptomyces hygroscopicus, найденных на острове Рапа Нуй (остров Пасхи) в 1975 г. В 1999 г. рапамицин был зарегистрирован как иммунодепрессант и использовался для профилактики отторжения пересаженных органов, в частности почек.

Лабораторные изучения рапамицина, начавшиеся в 80-х гг. прошлого века, показали противоопухолевую активность при некоторых солидных опухолях. В 1990 г. синтезировали производное рапамицина, обладающее противораковой активностью и получившее название темсиролимус.

В начальных клинических исследованиях больным различными злокачественными заболеваниями темсиролимус вводили внутривенно, корректируя дозировку с учетом площади поверхности тела, а также оценивали переносимость, безопасность и фармакокинетику препарата. Наилучшую переносимость темсиролимуса в широком диапазоне доз (7,5-165 мг/м2) отметили при проведении 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю.

Основным дозолимитирующим побочным эффектом являлась тромбоцитопения, а самыми частыми побочными эффектами были сыпь, воспалительные изменения слизистых/стоматит. В исследованиях ранних фаз противоопухолевая активность препарата была отмечена у больных с крайне неблагоприятным прогнозом, в том числе и с распространенным ПКР.

Несмотря на то что темсиролимус не пролекарство, его главный метаболит, сиролимус, также ингибирует mTOR. Фармакокинетический анализ показал, что доза темсиролимуса. скорректированная с учетом площади поверхности тела, не улучшает эффективность препарата. В исследование II фазы включали больных диссеминированным почечно-клеточным раком, получавших иммунотерапию цитокинами, и тех, кому она не была показана.

Согласно дизайну исследования, больным внутривенно вводили 25,75 или 250 мг темсиролимуса в виде 30-минутной инфузии 1 раз в неделю. Хотя частота объективных ответов всей популяции исследуемых составила всего 7%, частота контроля над болезнью (достижение ремиссии или стабилизация в течение более 24 нед) составила 51%.

По результатам исследования показатели безрецидивной и общей выживаемости выглядели многообещающе, особенно для группы больных с неблагоприятным прогнозом и пациентов, плохо ответивших на иммунотерапию цитокинами. Эффективность различных доз темсиролимуса была сопоставима, при эскалации дозировки достоверного влияния на безрецидивную и общую выживаемость не выявлено, дозировка 25 мг была выбрана для дальнейших исследований.

Обнадеживающие результаты лечения больных ПКР неблагоприятного прогноза послужили толчком для набора пациентов в рандомизированное исследование III фазы (Global ARCC Trial) по изучению темсиролимуса, ИНФ-а или комбинации этих препаратов для ранее не леченных больных диссеминированным ПКР группы неблагоприятного прогноза MSKCC (табл. 2.22).

Таблица 2.22. Результаты многоцентровых исследований II и III фазы у пациентов с метастатическим ПКР, получавших лечение ингибиторами mTOR

onkurl_t2.22.jpg
Примечание: *р <0,001.

Согласно дизайну исследования, больным внутривенно вводили темсиролимус 25 мг 1 раз в неделю и делали подкожные инъекции ИНФ-а в дозе 18 млн Ед 3 раза в неделю или внутривенно темсиролимус 15 мг 1 раз в неделю и подкожные инъекции ИНФ-а в дозе 6 млн Ед 3 раза в неделю. В исследование включили 626 пациентов с неблагоприятным прогнозом метастатического ПКР.

На фоне применения темсиролимуса в моно-режиме отметили статистически достоверное увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с ИНФ-а (р <0,001). Показатели общей выживаемости больных почечно-клеточным раком, получавших комбинированную терапию темсиролимусом и ИНФ-а, оказались более продолжительными, но статистически недостоверными по сравнению с группой монотерапии ИНФ-а, тогда как выживаемость без прогрессирования оказалась достоверно выше в группе с применением комбинации препаратов.

Медиана общей выживаемости в группах темсиролимуса, ИНФ-а и их комбинации составила 10,9; 7,3 и 8,4 мес соответственно. Выживаемость без прогрессирования в группах темсиролимуса, ИНФ-а и комбинированной терапии, согласно независимой центральной оценке, составила 5,5; 3,1 и 4,7 мес соответственно, а согласно исследовательской оценке, — 3,8; 1,9 и 3,7 мес соответственно.

Частота объективных ответов составила 8,6; 4,8 и 8,1% для больных, получавших темсиролимус, ИНФ-а и их комбинацию. Доля больных с объективным ответом или стабилизацией более 6 мес была больше в группе темсиролимуса (32,1%) и в группе комбинированного лечения (28,1%), чем в группе ИНФ-а (15,5%; р <0,001).

Переносимость темсиролимуса в качестве монотерапии была лучше, чем ИНФ-а. Побочные эффекты 3-й и 4-й степени тяжести чаще всего встречались в группе темсиролимуса и включали астению (11%), анемию (20%) и диспноэ (9%), лимфопению (16%). К наиболее часто встречаемым неблагоприятным явлениям всех степеней тяжести относили гипергликемию, гиперлипидемию и гиперхолестеринемию, зафиксированные в группах монотерапии темсиролимусом и комбинацией препаратов, чем в группе монотерапии ИНФ-а. Вышеуказанные побочные эффекты появлялись из-за ингибирования mTOR-регулируемого метаболизма глюкозы и жиров.

В настоящее время внутривенный препарат темсиролимус зарегистрирован в европейских странах и США для лечения светлоклеточного метастатического ПКР неблагоприятного прогноза (см. табл. 2.19) В РФ темсиролимус зарегистрирован для лечения ПКР с 2010 г. На основании доказанной эффективности темсиролимуса в исследованиях III и II фазы препарат рекомендовано использовать в дозе 25 мг в виде 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю независимо от площади поверхности тела. За 30 мин до введения препарата необходимо сделать премеди-кацию Н1-антигистаминным препаратом.

При появлении серьезных побочных явлений 3-й и 4-й степени тяжести (нейтропения) на фоне лечения темсиролимусом возможно прекращение введения препарата, а при снижении нежелательных явлений до 2-й степени токсичности возможно введение дозы, редуцированной на 5 мг/нед, но не ниже 15 мг/нед.

Эверолимус

Вторым препаратом из группы ингибиторов mTOR, продемонстрировавшим эффективность при лечении метастатического ПКР, стал эверолимус (Афинитор). Первоначально он был зарегистрирован как иммунодепрессант и использовался для профилактики отторжения пересаженных органов.

В первоначальных клинических исследованиях переносимость, безопасность и фармакокинетику эверолимуса изучали у больных различными солидными опухолями, применяя препарат перорально в диапазоне доз 20, 30, 50 и 70 мг в неделю или 5, 10 мг в день. В исследовании, проведенном O'Donnell и соавт., у 10 из 92 пациентов диагностирован ПКР.

Из этих 10 больных у 5 наблюдали отсутствие прогрессирования более 6 мес, включая 1 пациента с зарегистрированным частичным ответом (используемая дозировка 70 мг/нед). В исследуемой Tabernero и соавт. популяции ПКР был только у 2 из 55 больных, причем у 1 зарегистрировали стабилизацию, продлившуюся более 14,6 мес (используемая дозировка 50 мг/нед).

Согласно результатам клинического исследования II фазы, представленным Jac и соавт. на конгрессе ASCO 2007, препарат хорошо переносился в дозах 10 мг перорально ежедневно и продемонстрировал многообещающую противоопухолевую эффективность у пациентов, получавших предшествующую терапию ингибиторами тирозинкиназы (сорафениб, сунитиниб или оба препарата): у 12 (32%) из 37 больных диссеминированным почечно-клеточным раком зарегистрировали частичный ответ и у 14 (38%) — стабилизацию более 3 мес. Медиана общей выживаемости составила более 11,5 мес (1-20 мес).

В 2008 г. исследователи представили обновленные данные, согласно которым частичный ответ наблюдали у 3 (16%) больных и стабилизацию более 3 мес зарегистрировали у 14 (74%) больных; медиана выживаемости без прогрессирования для больных, принимавших эверолимус, составила 5,5 мес (1-12 мес), а медиана общей выживаемости — 8 мес (1-14 мес). Наиболее часто встречаемые неблагоприятные явления 1-й и 2-й степени тяжести включали: гипертриглицеридемию (73%), гипергликемию (59%), гиперхолестеринемию (64%), стоматит (45%), сыпь (32%), тошноту (27%) и диарею (18%). К побочным эффектам 3-й и 4-й степени тяжести относили пневмонит, наблюдавшийся у 27% больных.

Получив обнадеживающие данные по эффективности, безопасности и хорошей переносимости эверолимуса, Motzer и соавт. провели международное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы по изучению эффективности применения эверолимуса RECORD-1 (Renal Cell Cancer Treatment with Oral RAD001 Given Daily) (см. табл. 2.22). В исследование включили 410 больных метастатическим ПКР после прогрессирования на фоне таргетной терапии препаратами сунитиниб и/или сорафениб.

Пациентов случайным образом рандомизировали в соотношении 2:1 на группы лечения эверолимусом в дозе 10 мг перорально ежедневно (272 больных) или плацебо (138 больных). В обеих группах лечение продолжали до прогрессирования заболевания, развития неприемлемых побочных эффектов, смерти или прекращения терапии по другим причинам. После второго промежуточного анализа руководящий комитет по рекомендации комитета по независимому мониторингу данных принял решение досрочно прервать исследование, поскольку была достигнута заранее установленная пороговая величина эффективности и достигнуты критерии соответствия положительному результату.

Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей эверолимус, составила 95 дней (12-315 дней), в группе плацебо — 57 дней (21-237 дней). К дате досрочного прекращения исследования лечение продолжали 140 (51%) больных в группе эверолимуса и 30 (22%) — в группе плацебо. Основными причинами прекращения лечения были прогрессирование заболевания, нежелательные явления, смерть, отзыв согласия.

К моменту досрочного прекращения исследования, согласно независимой централизованной оценке, эверолимус на 70% снижал риск прогрессирования заболевания (ОР 0,3; 95% ДИ 0,22-0,4; р <0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования оказалась более продолжительной у группы больных, получавших эверолимус, и составила 4 мес (3,7-5,5 мес) и 1,9 мес (1,8-1,9 мес) — в группе плацебо (р <0,0001).

Вероятность отсутствия прогрессирования заболевания через 6 мес для больных, получавших эверолимус, составила 26% (14-37%), для получавших плацебо — 2% (0-6%). Результаты анализа выживаемости без прогрессирования, основанные на оценке исследователем до централизованного пересмотра, полностью совпали с таковыми первого промежуточного анализа эффективности (количество больных 410 человек): в группе лечения эверолимуеом медиана выживаемости без прогрессирования составила 4,9 мес, в группе плацебо — 1,87 мес (р <0,0001).

Согласно данным итогового статистического анализа, представленного Motzer и соавт. на конгрессе ASCO 2009, после завершения двойного слепого анализа (количество больных 416 человек) медиана выживаемости без прогрессирования в группе больных, принимавших эверолимус, составила 4,9 мес против 1,9 мес в группе плацебо (р <0,0001).

По данным независимого централизованного пересмотра, на момент первого промежуточного анализа исследования частичный ответ зарегистрирован у 3 (1%) больных и стабилизация опухолевого процесса — у 171 (63%) больных, получавших эверолимус, а в группе плацебо — ни у одного и у 44 (32%) больных соответственно. Таким образом, положительное влияние эверолимуса на выживаемость без прогрессирования, вероятно, обусловлено стабилизацией опухоли. После итогового двойного слепого анализа частичный ответ зафиксирован у 5 (2%) больных и стабилизация заболевания — у 185 (67%) больных из группы, принимавших эверолимус, а в группе плацебо — ни у одного и у 45 (32%) больных соответственно.

К моменту проведения анализа медиана общей выживаемости в группе эверолимуса достигнута не была, а в группе плацебо она составила 8,8 мес. Согласно данным итогового двойного слепого анализа, статистически значимого различия между группами по показателю общей выживаемости не установлено: медиана общей выживаемости в группе больных, принимавших эверолимус, составила 14,78 мес и в группе плацебо — 14,39 мес (р = 0,177).

Возможно, это обусловлено перекрестным влиянием, поскольку в группе плацебо 79 (81%) из 98 больных после регистрации прогрессирования заболевания перевели на открытый прием эверолимуса. При этом 76% больных, переведенных на прием эверолимуса, спро-грессировали в течение 8 нед с момента перевода на препарат.

Эверолимус продемонстрировал хорошую переносимость и безопасность применения. По завершении итогового двойного слепого анализа среди неблагоприятных явлений всех степеней тяжести наиболее часто встречали стоматит (у 36% больных, принимавших эверолимус. против 7% больных, получавших плацебо), сыпь (28% против 5%), усталость (23% против 17%) или астению (22% против 10%) и диарею (21% против 4%). На фоне лечения встречали также случаи инфекций (13% против 2%) и неинфекционного пневмонита (14% против 0%). Гематологические побочные эффекты включали анемию (25% против 4%), гиперхолестеринемию (18% против 2%), гипертриглицеридемию (15% против 2%) и гипергликемию (8% против 1%).

Результаты, полученные в этих клинических исследованиях, еще раз подчеркнули важность ингибиторов mTOR в лечении ПКР и расширили диапазон больных, подходящих для лечения данной группой препаратов. В настоящее время эверолимус. является первым и единственным зарегистрированным препаратом для лечения пациентов метастатическим ПКР при неэффективности терапии ингибиторами тирозинкиназы (сунитинибом и сорафенибом).

Препарат одобрен для этих целей в США с марта 2009 г. и зарегистрирован в странах Европы с августа 2009 г. С 2010 г. зарегистрирован в РФ для лечения диссеминированной) ПКР после неэффективной терапии ингибиторами тирозинкиназ (см. табл. 2.19). Рекомендуемая дозировка для лечения диссеминированного ПКР составляет 10 мг перорально ежедневно, до тех пор, пока препарат эффективен и больной хорошо переносит его прием.

В.И. Чиссов, Б.Я. Алексеев, И.Г. Русаков
Похожие статьи
показать еще
 
Категории