Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

В-лимфоциты и противоопухолевые антитела в иммуностимуляции роста опухоли

1455 0
Литературные данные, свидетельствующие о возможности участия В-лимфоцитов в усилении роста опухоли, можно рассматривать в двух аспектах: первый — непосредственное влияние В-лимфоцитов, второй — значение противоопухолевых антител, хотя очевидно, что оба аспекта тесно связаны между собой.

В изучение этого вопроса большой вклад внесли исследования Н. Schreiber и его коллег (Т. Wu, P. Monach, D. Rowley, D. Mumburg и др.).

По мере накопления соответствующих данных выяснилось, что как В-лимфоциты, так и антитела против опухолевых антигенов при определенных условиях могут быть факторами усиления роста опухоли.

В-лимфоциты

В одной из ранних работ на модели перевивных опухолей было показано, что у мышей, дефицитных по В-лимфоцитам, опухоли развиваются медленнее и значительно чаще наблюдается регрессия опухоли.

Согласно этим данным авторы сформулировали заключение, что В-лимфоциты супрессируют возможность регрессии опухоли, и этот факт может быть положен в основу нового направления, связанного с изучением механизмов иммунологического усиления с участием В-лимфроцитов.

Со временем появились сведения, которые давали возможность в определенной мере объяснить усиление роста опухоли под влиянием В-лимфоцитов. В опытах с использованием нормальных мышей и дефицитных в отношении В-лимфоцитов были получены данные, из которых следовало, что в присутствии В-лимфоцитов СD4+Т-лимфоциты не способны оказывать помощь цитотоксическим лимфоцитам (ЦТЛ).

Это послужило основанием для заключения об ингибирующем влиянии В-лимфоцитов на Т-зависимый противоопухолевый иммунитет. Полученные данные, согласно точке зрения авторов, могут помочь в объяснении наблюдений, из которых следует, что противоопухолевые антитела, часто появляющиеся как в опухолевой ткани, так и сыворотке крови больных раком, могут принимать участие в усилении роста опухоли.

В установление возможных причин стимулирующего влияния В-лимфоцитов на рост опухоли определенную ясность вносят данные, которые показывают, что оно может быть связано со способностью В-лимфоцитов снижать уровень IFNy и IL-12.

Такие сведения были получены при исследовании влияния различных фракций клеток селезенки мышей-опухоленосителей: нефракционированные клетки селезенки продуцировали IFNy и IL-12, при элиминации В-лимфоцитов продукция этих цитокинов усиливалась, а при добавлении В-лимфоцитов — уменьшалась.

Механизм ингибирующего влияния В-лимфоцитов авторы объясняют тем, что процесс их взаимодействия с Т-лимфоцитами (CD40/CD40L) сопровождается снижением уровня IL-12, участвующего в усилении продукции IFNy.

Механизм иммуностимулирующего действия был исследован также при обследовании больных раком кишечника. Установлено, что среди В-лимфоцитов периферической крови больных появляются клоны этих клеток с аномальным фенотипом, которые экспрессируют на своей поверхности (при снижении количества клеток, экспрессирующих CD19) CD21 и/или sTn-антиген.

Удалось также показать, что при частичном удалении В-лимфоцитов уменьшалось число CD21-положительных клеток, не изменялось содержание sTn-положительных клеток, но тяжесть течения процесса у большого количества больных снижалась.

Эти данные заслуживают особого внимания, так как они свидетельствуют о том, что не все В-лимфоииты, а лишь определенные их клоны могут быть причастны к иммуностимуляции роста опухоли. Необходимо поэтому расширение спектра исследований в этом направлении с характеристикой соотвествующего фенотипа В-лимфоцитов.

Продолжая это направление исследований, авторы указанной работы отметили еще один важный факт: после экспозиции В-лимфоцитов с опухолевыми антигенами они приобретают способность усиливать рост опухоли in vivo и in vitro.

При выяснении механизма этого усиления удалось показать, что иммунные комплексы, в состав которых входят антигены опухоли и противоопухолевые антитела, вступают во взаимодействие с опухолевыми клетками, экспрессирующими FcyRI, что сопровождается усилением их пролиферации и потерей опухолевых антигенов. Такая пролиферация, индуцированная иммунными комплексами, связана с сигналом трансдукции, обусловленным фосфатидилинозитолкиназой-3.

 Из этих данных следует принципиальное предположение: иммунные комплексы и FcyRI опухолевых клеток усиливают рост и формируют метастатический фенотип.

Имеются данные, которые позволяют склоняться к точке зрения, что инфильтрация ткани В-лимфоцитами может служить благоприятным фоном для перехода предопухолевых изменений в злокачественный процесс.

Такие данные получены при исследовании гиперкератоза, дисплазий и плоскоклеточной карциномы языка. Установлено, что при инфильтрации CD4+-, CD8+-, CD14+-, CD19+- и СD20+-лимфоцитами наиболее существенно изменялись В-лимфоциты, инфильтрирующие пораженные участки; инфильтрация В-лимфоцитами была незначительной в нормальной ткани и наиболее выраженной при малигнизации.

Как отмечено в первой части монографии, В-лимфоциты могут индуцировать В-клеточную толерантность, которая является результатом их взаимодействия с Т-лимфоцитами. Наряду с этим хорошо известно, что такое взаимодействие — необходимое условие для индукции иммунологического ответа.

Для выяснения причин этих противоположных эффектов использовали модели Т-зависимой и Т-независимой В-клеточной активации. В результате исследований получены данные о снижении уровня ответа ЦТЛ при использовании различных путей активации В-клеток, что сопровождалось ослаблением пролиферации, секреции цитокинов и цитотоксической активности цитотоксических лимфоцитов.

Негативное влияние В-лимфоцитов нивелировалось антителами против TGFв1, который экспрессировался на поверхности В-лимфоцитов и мог быть причиной снижения уровня ответа ЦТЛ. Эти данные позволяют авторам предполагать существование нового механизма развития анергии ЦТЛ с участием TGFв1, экспрессируемого на поверхности В-лимфоцитов.

К настоящему времени уже на молекулярном уровне получены данные, приближающие к более полному пониманию причин неоднозначной роли В-лимфоцитов в опухолевом процессе. Такие данные получены при изучении спонтанного трансгенеза В-лимфоцитов человека, использования плазмиды ДНК, кодирующей тяжелую цепь иммуноглобулина, клеток лимфомы Беркитта, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр, и наивных В-лимфоцитов периферической крови.

Впервые было показано, что наивные В-лимфоциты располагают программой для спонтанной интернализации ДНК, которая может обусловливать новые иммунологические функции этих клеток.

Возможные пути включения В-лимфоцитов в стимуляцию роста опухоли представлены на рис. 62.

imop_62.jpg
Рис. 62. Включение В-лимфоцитов в стимуляцию роста опухоли

Противоопухолевые антитела

Наряду со способностью участвовать в стимуляции роста опухоли на клеточном уровне В-лимфоциты как предшественники плазматических клеток могут включаться в этот процесс и с помощью противоопухолевых антител.

Хорошо известно, что в сыворотке крови как больных злокачественными новообразованиями, так и животных с различными моделями опухолевого процесса обнаруживаются противоопухолевые антитела, роль которых в противоопухолевой защите обсуждалась ранее.


Противоопухолевые антитела обнаруживаются и внутри различных опухолей. Несмотря на то, что этот факт, как и инфильтрация опухоли плазматическими клетками, известен давно, четкого определения, в каких случаях они появляются и каково их значение, до настоящего времени нет.

Исследование солидных опухолей, в частности меланом, показало, что антитела находятся не только внутри опухоли, но и на поверхности опухолевых клеток. Со временем было обнаружено, что антитела могут препятствовать ответу цитотоксических лимфоцитов и усиливать опухолевый рост.

Есть основания полагать, что роль противоопухолевых антител в значительной мере предопределяется тем, какие опухолевые антигены индуцировали их синтез. При использовании гликопротеина (STGP) — опухолеассоциированного антигена, секретируемого рядом опухолей, в опытах на модели инвазивного рака отмечен высокий уровень антител класса G против этого антигена и повышение их уровня, что коррелировало с опухолевой инвазией.

Важным аспектом этих исследований является констатация того, что наличие антител против указанного антигена сочеталось с локальным выделением IL-1в, IL-6 и VEGF стромальными клетками.

Параллельно с увеличением концентрации антител в сыворотке крови выявлена интенсивная инфильтрация опухоли IgG-положительными опухолевыми клетками. Вывод, к которому приходят авторы, таков: гуморальный иммунологический ответ, индуцированный гликопротеином, секретируемым опухолью, усиливает инвазию и метастазирование путем выделения стромальными клетками провоспалительных цитокинов.

В усилении роста опухоли могут участвовать не только противоопухолевые антитела изотипа G. Такой способностью обладают также антитела класса М. При решении вопроса, могут ли анти-IgM-моноклональные антитела генерировать избирательное связывание клеток меланомы В16 сингенными фибробластами и лимфоцитами, получены следующие данные.

Установлено, что анти-IgM-антитела увеличивают колонизацию опухолевых клеток и их агрегацию — свойства, которыми не обладают интактные IgM- и IgG-подобные фрагменты. Более того, химически синтезированный IgG-подобный фрагмент противоопухолевых aнти-IgM-антител снижает уровень колонизации и агрегации опухолевых клеток.

Полученные данные ярко демонстрируют разнонаправленность эффектов анти-IgМ-антител, так как наряду с противоопухолевым действием они могут способствовать гематогенной диссеминации опухолевых клеток. На рис. 63 представлены возможности стимуляции роста опухоли под влиянием противоопухолевых антител.

imop_63.jpg
Рис. 63. Стимулируюшее влияние противоопухолевых антител на рост опухоли

В настоящее время уже появляется информация, которая приближает к объяснению неравнозначности влияния на рост опухоли как В-лимфоцитов, так и противоопухолевых антител на генетическом уровне.

Фундаментальной основой подобных исследований служит установленный факт, согласно которому прогрессия опухолевого процесса часто сопровождается появлением новых антигенов, способных индуцировать синтез антител.

Многие из этих антигенов — результат генетических мутаций, которые особенно часто сопровождают поздние стадии процесса. К сожалению, об этих изменениях известно немного, однако доказано, что новые антигены не снижают своей иммуногенности, а следовательно, могут распознаваться иммунологической системой и генерировать иммунологический ответ.

Поэтому представляются очень важными и оригинальными исследования, проведенные М. Spiotto, М. Reth и Н. Schreiber, которые использовали методические подходы, позволяющие индуцировать генетические рекомбинации в стабильных опухолевых клетках.

Такая рекомбинация привела, в частности, к увеличению экспрессии белка, усиливающего зеленую флюоресценцию клетки (EGFP) с последующей выработкой антител против этого белка. Появление новых антител свидетельствовало о генетических изменениях, наступивших в процессе роста, которые могут быть предвестниками последующей прогрессии.

Хорошо известно, что появление противоопухолевых антител во многих случаях сопровождается образованием иммунных комплексов. Эти комплексы с включением различных механизмов могут как системно, так и локально способствовать усилению роста опухоли. Особенности влияния иммунных комплексов на рост опухоли представлены на рис. 64.

imop_64.jpg
Рис. 64. Возможные механизмы повреждающего действия иммунных комплексов при опухолевом процессе

Роль В-лимфоцитов и противоопухолевых антител в усилении роста опухоли

Анализируя материал о роли В-лимфоцитов и противоопухолевых антител в усилении роста опухоли, нельзя не отметить, что объем данных по этому вопросу сравнительно невелик. Тем не менее возможность иммуностимуляции с участием как В-лимфоцитов, так и противоопухолевых антител очевидна.

К настоящему времени остается открытым вопрос о том, существует ли подобно CD4+CD25+- и СD8+СD28-Т-лимфоцитам субпопуляция В-лимфоцитов с негативной регуляцией. Однако весьма вероятно предполагать наличие фенотипа В-лимфоцитов, который формируется при определенных условиях и может способствовать усилению роста опухоли.

Такую способность В-лимфоциты приобретают при их взаимодействии с иммунными комплексами, в состав которых входят антигены опухолей и противоопухолевые антитела.

Оценка роли В-лимфоцитов и противоопухолевых антител в стимуляции роста опухоли тесно связана с изучением антигенов, способных индуцировать синтез противоопухолевых антител, значение которых может изменяться в зависимости от особенностей антигена и стадии процесса. Успех дальнейшего изучения роли В-лимфоцитов и противоопухолевых антител в стимуляции роста опухоли зависит от разработок соответствующих экспериментальных моделей.

Первое

В-лимфоциты и противоопухолевые антитела при определенных условиях могут способствовать усилению роста опухоли; предполагается наличие определенного фенотипа В-лимфоцитов, способствующих стимуляции роста опухоли.

Второе

Участие В-лимфоцитов в стимуляции роста опухоли может быть обусловлено негативным влиянием на Т-лимфоциты, снижением цитотоксичности ЦТЛ, индукцией Т-клеточной толерантности и другими механизмами.

Третье

Противоопухолевые антитела, которые участвуют в усилении роста опухоли, относятся к различным изотипам (преимущественно класса G и М).

Четвертое

Одним из центральных механизмов усиления роста опухоли с участием противоопухолевых антител является их препятствие к распознаванию и действию цитотоксических клеток.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории