Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Тучные клетки и ангиогенез

2419 0
Одним из основных свойств тучных клеток (ТК), является их способность участвовать в ангиогенезе.

Если учесть, что васкуляризация и опухолевый рост — процессы, которые, как правило, развиваются параллельно, то несложно понять, что способность ТК усиливать опухолевую профессию в значительной мере может быть одной из важных причин ее усиления.

Ангиогенез и тучные клетки

Активное участие ТК в ангиогенезе связано прежде всего с тем, что многие цитокины и медиаторы, которые ими продуцируются, — ангиогенные; к ним в первую очередь относятся гистамин, гепарин, IL-8, VEGF, TGFв, TNFa, протеолитические ферменты, в частности активаторы плазминогена и др.

Развитие ангиогенеза, как правило, служит признаком плохого прогноза многих солидных опухолей, а процесс ангиогенеза сопровождается экспрессией адгезивных молекул, перераспределением в экстрацеллюлярном матриксе и другими процессами.

Наряду с ТК в ангиогенезе могут участвовать фибробласты, макрофаги, эндотелиальные клетки, которые сами по себе также могут индуцировать ангиогенез. Участие всех перечисленных факторов, а также катгерина, интегринов, остеопантина показано в ангиогенезе при немелкоклеточном раке легкого.

Усиление ангиогенеза при многих опухолях часто ассоциируется с экспрессией триптазы в тучных клетках. Примером этому могут служить результаты исследований опухолей различного происхождения.

В частности, при изучении плоскоклеточной карциномы и предопухолевых дисплазии полости рта было показано, что во всех случаях ТК экспрессировали триптазу, а их плотность увеличивалась по мере прогрессирования процесса и была значительно меньше выражена при гиперплазиях и в нормальной ткани; нарастание плотности ТК коррелировало с васкуляризацией, что, как полагают авторы, может быть опосредовано увеличением экспрессии триптазы.

К аналогичным выводам пришли и авторы, которые изучали клетки невуса и меланомы на различных стадиях развития. Согласно их данным, секреция тучных клеток триптазы коррелирует с увеличением ангиогенеза (появление значительного количества мелких сосудов), в частности при прогрессировании роста меланомы и метастазировании параллельно с выделением опухолевыми клетками FGF-2; изменения ангиогенеза в невусе по сравнению с меланомой были незначительны.

Изучение значения инфильтрации базальной карциномы кожи ТК, лимфоцитами, показало, что в строме этих опухолей увеличивается количество ТК, а все ТК, которые экспрессировали триптазу, экспрессировали и VEGF, IL-8, RANTES. Последний факт является еще одним доказательством необходимости дифференцированной оценки роли тучных клеток.

Авторы указанных исследований делают заключение, что роль ТК, экспрессировавших триптазу, бесспорна в ангиогенезе базальной карциномы кожи и обеспечивается в основном продукцией IL-8 и VEGF; выделение таких цитокинов, как IL-8 и RANTES, может регулировать инфильтрацию опухоли не только ТК, но и лимфоцитами.

Представляют интерес результаты исследований, полученных на модели опухолевого роста собак, ТК которых, как известно, имеют много общего с тучными клетками человека. Параллельное исследование уровней инфильтрации ТК, дифференцировки с учетом стадии процесса показало, что васкуляризация была существенно выше у низкодифференцированных опухолей на поздних этапах процесса по сравнению с начальными и промежуточными, а также при хорошо дифференцированных опухолях. Эти данные показывают, что при оценке роли ангиогенеза необходимо принимать во внимание не только степень дифференцировки опухоли, но и стадии ее развития.

Наряду с классическими ангиогенными факторами в развитии васкуляризации важное место занимают и хемоаттрактанты, в качестве которых могут выступать RANTES, эндотелиальный фактор роста, SCF, основной фактор роста фибробластов, тромбоцитозависимый фактор, а также другие хемокины, индуцирующие миграцию ТК к участкам неоваскуляризации. Сказанное подтверждают результаты опытов с имплантированными опухолями при исследовании количества тучных клеток, TGFв и RANTES.

Оказалось, что количество ТК в имплантированных опухолях было различным, это позволило распределить исследуемых животных на две группы: наибольшую инфильтрацию ТК наблюдали в группе животных с высоким содержанием в сыворотке крови RANTES.


В модуляции ангиогенеза принимают участие не только хемотак-сические факторы тучных клеток, но и факторы, которые являются хемоаттрактантами для макрофагов и тромбоцитов. Появление этих клеток в участках васкуляризации способно усиливать ее, так как они также выделяют различные проангиогенные факторы (протеиназы, продукты деградации экстрацеллюлярного матрикса), в результате чего складываются благоприятные условия для изменения микроокружения, а соответственно и возможного изменения количества, фенотипа и функций ТК.

Участие ТК в ангиогенезе, так же, как и проявление других их функций, нуждается в дифференцированной оценке. Примером этому могут служить исследования гемангиом кожи и клеток хориоангиоматоза. Клетки всех опухолей экспрессировали многие эндотелиальные маркеры, VEGF и другие, но значительное увеличение количества ТК наблюдали только при гемангиомах.

Предполагается, что в процесс усиления ангиогенеза указанных опухолей включается взаимодействие SCF и его рецептора c-kit.

Новые данные показывают, что усилению ангиогенеза могут способствовать и другие факторы, в частности аденозин, рецепторы к которому (А2А, А2В, A3) экспрессируют тучные клетки. Оказалось, что именно кооперативные взаимодействия между А2В и A3 усиливают ангиогенез путем паракринной регуляции, в результате чего происходит экспрессия и секреция ангиогенных факторов ТК.

Факторы усиливающие ангиогенез

К факторам, которые способны дозозависимо усиливать ангиогенез, относится простагландин Е2 (ПГЕ2). При изучении клеток мастоцитомы мышей было показано, что в результате соединения со своими рецепторами он усиливает адгезию и взаимодействие ТК с экстрацеллюлярным матриксом. С действием ПГЕ2 связано и усиление продукции различных изоформ VEGF ТК человека.

Резюмируя данные об участии тучных клеток в ангиогенезе, следует отметить, что способность ТК влиять на ангиогенез — очевидна. Очевидно также и то, что в тех случаях, когда это влияние выражено достаточно сильно, ТК способствуют усилению роста и опухолевой прогрессии. Тем не менее категоричность суждений и в этом случае вряд ли будет оправданной, так как остаются неясными вопросы, которые подлежат дальнейшему изучению.

Например: какую роль в формировании ангиогенеза играют свойства тканей, в которых развивается опухоль; всегда ли ангиогенез является обязательным условием опухолевой прогрессии; какова роль стромы того или иного органа в изменении ангиозенеза и др. Поэтому, констатируя возможную роль ТК в индукции ангиогенеза и их важный вклад в переключение на опухолевую прогрессию, нельзя не помнить о том, что они выполняют различные функции.

Правомочность такой постановки вопроса подтверждают данные изучения склерозирующей гемангиомы и склерозирующей кавернозной гемангиомы. Авторы этих исследований пришли к интересному выводу, согласно которому, включаясь в ангиогенез, тучные клетки могут способствовать регрессии заболевания и развитию фиброза.

Схема влияния ТК на ангиогенез представлена на рис. 46.

imop_46.jpg
Рис. 46. Влияние тучных клеток на ангиогенез

В связи с обсуждением вопроса о влиянии ТК на ангиогенез представляют интерес данные об их возможном влиянии и на лимфатические сосуды. Как известно, под слизистой оболочкой кишечника находится много лимфатических сосудов, роль которых в метастазировании также хорошо известна.

Изучив различные участки ткани при метастазирующем колоректальном раке, установили, что там, где лимфатические сосуды находились в непосредственном контакте с клетками воспалительного инфильтрата, они были преимущественно разрушены (эндотелий фрагментирован, стенки разорваны).

Эти повреждения всегда сочетались с накоплением ТК и их дегрануляцией при отсутствии изменений в кровеносных сосудах. Эти новые данные приводят авторов к предположению, что, вероятно, тучные клетки разрушают лимфатические сосуды и лимфатические узлы, которые защищают от распространения злокачественных клеток лимфатическим путем.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории