Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Супрессорные Т-лимфоциты и опухолевый процесс

1393 0
Несмотря на то что в общем понимании роли Т-супрессорных лимфоцитов остается много неясного, их выраженная способность к ингибиции различных функций лимфоцитов делает понятным, почему исследование этих клеток при опухолевом процессе приобретает особое значение.

Следуя хронологической последовательности нельзя не отметить, что конец 70-х и начало 80-х годов прошлого столетия были периодом выраженного интереса к изучению различных субпопуляций Т-лимфоцитов и в частности CD8+-супрессорных клеток, что нашло отражение в литературе.

В течение указанного периода было получено много фактов с использованием различных методических подходов.

Эти разнообразные исследования объединяло стремление получить ответ на вопрос, какова роль супрессорных Т-лимфоцитов в опухолевом процессе? Известно, что в этот период общая субпопуляция цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ) и супрессорных клеток идентифицировалась как ОКТ8+.

Обобщая полученные факты можно выделить основные:

• у многих онкологических больных с различными опухолями количество ОКТ8+ было увеличено;
• в условиях опухолевого процесса могла формироваться как специфическая, так и неспецифическая Т-клеточная супрессия;
• при многих злокачественных заболеваниях наблюдалась корреляция между уровнем супрессорной активности, стадией заболевания и продолжительностью жизни;
• в смешанной культуре лимфоцитов было показано, что ингибиция активности лимфоцитов может быть результатом выделения супрессорных факторов клетками с супрессорной активностью;
• с помощью метода адоптивного переноса было установлено, что формирование опухолеспецифической супрессии в отличие от неспецифической четко коррелирует с развитием злокачественного процесса и достигает своего максимума на этапе наиболее активного роста опухоли.

После того, как было показано, что Т-лимфоциты с супрессорной активностью ассоциируются с фенотипом CD8+CD28-, начались исследования по выявлению этих клеток у больных со злокачественными новообразованиями, что нередко проводилось параллельно с определением клеток других фенотипов (наиболее часто CD8+CD28+).

Такие исследования были проведены при изучении лимфоцитов периферической крови больных с различными опухолями, и в большинстве случаев обнаружено уменьшение количества клеток фенотипа CD8+CD28+ при увеличении количества СD8+СD28-Т-лимфоцитов.

Так, у больных с гепатоцеллюлярной карциномой отмечено увеличение общего пула СD8+Т-лимфоцитов, однако наряду с этим показано, что это увеличение вызвано увеличением количества клеток с фенотипом CD8+CD28- при выраженном уменьшении CD8+CD28+.

Результаты этих исследований еще раз подтверждают, что определение только общего пула СD8+Т-лимфоцитов не дает оснований для суждения о СD8+Т-лимфоцитах с супрессорной активностью.

Изменение соотношения CD8+-cyпpeccopных и цитотоксических лимфоцитов коррелировало с плохим прогнозом при меланоме: хороший показатель выживаемости был при увеличении количества СD3+СD4+СD28+Т-лимфоцитов и CD19+CD80+CD86+В-лимфоцитов -антигенпрезентирующих клеток, которые, как известно, необходимы для результативного антимеланомного иммунологического ответа.

Параллельно с определением СD8+Т-лимфоцитов в периферической крови больных с различными опухолями объектом исследования становятся и СD8+СD28-Т-лимфоциты, инфильтрирующие опухоль.

К настоящему времени эти работы единичны, но они вызывают существенный интерес.

Исследование лимфоцитов инфильтрирующих опухоль

Исследование лимфоцитов инфильтрирующих опухоль (ЛИО) карциномы яичника показало, что они представлены преимущественно СD8+Т-лимфоцитами с отсутствием экспрессии молекулы CD28. На этих клетках был выявлен ко-стимулирующий рецептор NKG2D и удалось установить, что клетки карциномы яичника экспрессируют лиганд для этого рецептора Letal, который взаимодействует с NKG2D на эффекторных лимфоцитах и рассматривается авторами как независимый прогностический фактор увеличения показателя выживаемости.

Исследования показали, что in vivo Letal оказывает выраженный ко-стимулирующий эффект и способствует накоплению СD8+СD28-Т-лимфоцитов. В системах in vitro установлено, что он усиливает экспрессию транспортера глюкозы и ее поглощение. Наряду с этими эффектами Letal снижает экспрессию FasL на СD8+Т-лимфоцитах и таким образом делает их резистентными к Fas-зависимому апоптозу.

Как полагают авторы, способность Letal обеспечивать экспансию цитотоксических апоптозрезистентных эффекторных клеток делает перспективной разработку подходов усиления его экспрессии на эффекторных клетках с целью их использования для адоптивной иммунотерапии. В связи с этими данными становится очевидным, что к СD8+СD28-клеткам относится и клон лимфоцитов, способных выполнять эффекторные функции.

Не менее интересны и данные, полученные при изучении ЛИО карциномы легкого. Стимуляция аутологичными опухолевыми клетками сопровождалась экспансией ТСRVв13.6+Т-лимфоцитов. С помощью соответствующих моноклональных антител удалось выявить несколько клонов клеток, которые экспрессировали TCRVв13.6-jв2.7.

Было показано, что эти клетки относятся к фенотипу CD8+CD28-, экспрессируют киллингингибирующий рецептор KIR3DL2/pl40, но не экспрессируют такие ингибиторные рецепторы, как KIR3DLl/p70, KIR2DLl/p58 и KIR2DL2/3p58.2.

Лимфоциты, экспрессировавшие KIR3DL2/pl40, секретировали значительное количество IFNyH опосредовали HLA-A2-рестриктированную цитотоксичность против аутологичных и некоторых аллогенных опухолевых клеток. Авторы полагают, что экспрессия KIR3DL2/pl40 клетками, которые проявляют цитотоксическую активность, не сопровождается ингибирующими эффектами.

Приведенные данные, полученные при исследовании лимфоцитов, инфильтрирующих различные опухоли, в частности карциномы яичника и рака легкого, на первый взгляд неожиданны. Это объясняется тем, что при изложении общих сведений об особенностях CD8+СD28-Т-лимфоцитов, полученных при исследовании здоровых лиц, отмечалось, что их основное свойство — ингибиция различных функций, в частности СD4+Т-лимфоцитов.

В связи с этим возникает закономерный вопрос: как можно объяснить способность клеток этого фенотипа к цитотоксическому действию?

К ответу на этот вопрос в значительной мере приближают данные, полученные Т. Whiteside, Т. Tsukishiro и A. Donnenberg. У больных с опухолями головы и шеи, а также у нормальных лиц авторы изучали лимфоциты различных фенотипов (наивные, клетки памяти и эффекторы).

Характеристика их проводилась на основании использования моноклональных антител, а также по способности связываться с аннексином. В результате был получен ряд важных фактов.

Прежде всего было показано, что популяция СD8+Т-лимфоцитов содержала достаточно большое количество СD28-эффекторных клеток, связывающих аннексии, наряду с низким содержанием наивных CD28+CD45R0-, что предполагает высокий уровень обновления CD8+CD28-клона лимфоцитов у больных раком головы и шеи, а также свидетельствует о быстрой дифференцировке наивных СD8+Т-лимфоцитов в эффекторные.


При исследовании лимфоцитов здоровых лиц такая способность не выявлена. Удаление опухоли нормализовало количество СD8+СD28-Т-лимфоцитов у всех больных, и этот важный факт свидетельствует о том, что наличие опухоли влияет на величину пула этих лимфоцитов. Установлено также, что при культивировании лимфоцитов больных с аллогенными опухолевыми клетками путем повторных стимуляций опухолевыми клетками возможна генерация CD8+CD28- из CD8+CD28+.

Наконец было показано, что эффекторные СD8+СD28-Т-лимфоциты лизируют опухоль, продуцируют IFNy в ответ на стимуляцию опухолевыми клетками и экспрессируют гранзим В. Не менее существенно и то, что генерация этих клеток in vitro могла быть подавлена взаимодействием CD28/B7 или увеличением экспрессии антигенов I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) опухолевыми клетками.

Этапы формирования эффекторных СD8+СD28-Т-лимфоцитов представлены на рис. 61.

imop_61.jpg
Рис. 61. Формирование эффекторных СD8+СD28-Т-лимфоцитов

Взаимодействие клеток системы иммунитета с опухолевыми клетками

На основании перечисленных, а также других фактов, полученных авторами, они пришли к в высшей степени принципиальному заключению о том, что взаимодействие клеток системы иммунитета с опухолевыми клетками может предопределить судьбу конечной дифференцировки этих эффекторных клеток. Такие данные очень убедительны в плане доказательства возможности трансформации CD8+CD28+Т-лимфоцитов в СD8+СD28-эффекторные.

Не менее убедительны и данные о том, что именно взаимодействие с опухолевыми клетками способствует такой трансформации. В этой связи становится понятным, почему именно среди клеток, инфильтрирующих опухоль, т.е. в условиях постоянной стимуляции аутологичными опухолевыми клетками, генерируются СD8+СD28-Т-лимфоциты с эффекторными свойствами.

Тем не менее практически открытым остается вопрос о соотношении различных клонов СD28+СD28-Т-лимфоцитов, условиях, определяющих эти соотношения, динамике их изменений в процессе опухолевого роста и многое другое. Сегодня понятно отсутствие ответа на эти вопросы, так как приведенные выше данные малочисленны и являются результатом исследований уже в текущем столетии.

При описании общих свойств СD8+СD28-Т-лимфоцитов отмечено, что они способны взаимодействовать и с эпителиальными клетками слизистой оболочки. В последующем было установлено, что они взаимодействуют и с эндотелиальными клетками, а это имеет значение и при развитии опухолевого процесса.

На модели саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных больных было показано, что они выделяют молекулы, которые усиливают рост эндотелиальных клеток, в результате чего последние приобретают веретенообразную форму, усиливают экспрессию ICAM-1, Е-селектина и рецептора фактора роста эндотелиальных клеток (VEGFR-3). Такие эффекты наблюдались при совместном культивировании эндотелиальных клеток с СD8+СD28-Т-лимфоцитами, активированными in vivo; культуральная среда в этих случаях содержала IFNy и TNFa.

Приведенные данные не только дают основание заключить, что влияние СD8+СD28-Т-лимфоцитов на эндотелиальные клетки осуществляется через указанные цитокины, но и позволяют предполагать, что в отмеченных условиях эксперимента под влиянием опухолевых клеток определенные клоны эндотелиальных клеток могут приобретать свойства, способные влиять на течение опухолевого процесса.

Т-супрессорные лимфоциты исследовались и при различных лимфопролиферативных заболеваниях. Исследования показали, что при различной нозологии (лимфома, острая и хроническая лейкемии, множественная миелома) наряду с появлением клеток, характерных для каждой из указанной нозологии, увеличивается и количество CD8+СD28-Т-лимфоцитов.

При изучении клеток острой лейкемии у детей в стадии ремиссии получены данные, что среди СD8+СD28-Т-лимфоцитов находится клон клеток, способных оказывать цитотоксическое действие.

Клетки этого клона экспрессировали TCRa/P, их фенотип был определен как CD3+TCRa/в+CD8+CD28-, и они проявляли цитотоксическое действие в отношении аутологичных лейкемических бластов, но не были цитотоксичны против аутологичных клеток костного мозга. Цитотоксичность этих клеток ингибировали только анти-CD11a-антитела, но не ингибировали антитела против антигенов I и II классов ГКГ, CD3, CD8 или TCRot/p.

Эти данные дают основание заключить, что указанные клетки с цитотоксической активностью используют путь распознавания, не связанный с традиционным, и включаются в противоопухолевый ответ системы иммунитета детей с острой лейкемией в стадии ремиссии. Вполне вероятно, что эти клетки обеспечивают контроль за оставшимися проявлениями болезни.

Способность СD8+СD28-Т-лимфоцитов оказывать цитотоксическое действие вызывает очень большой интерес, и, по всей вероятности, эти данные можно рассматривать как проявление участия этих клеток в контроле за патологией, однако вопрос о том, какие условия обеспечивают такую их способность, остается неясным.

Таким образом, постепенно накапливаются данные, показывающие, что при различных онкологических заболеваниях в отличие от нормы отдельные клоны СD8+СD28-Т-лимфоцитов могут проявлять себя как эффекторные клетки.

По мере исследования СD8+СD28-Т-лимфоцитов поступает информация о том, что результаты изучения фенотипического состава лимфоцитов периферической крови, включая супрессорные Т-лимфоциты, могут быть использованы также в качестве контроля за эффективностью химиотерапии.

Такие данные получены при проведении локальной внутриартериальной химиотерапии больным с гепатоцеллюлярной карциномой. Отмечено, что после такой химиотерапии малыми дозами клетки различных фенотипов (CD3+, CD4+, CD8+, естественные киллеры (ЕК), CD4+CD8+, CD4+CD29+, CD8+CD28-) у больных со сравнительно небольшим размером опухоли существенно не изменились.

В отличие от этого у больных с опухолями больших размеров, получавших химиотерапию в традиционно высоких дозах, было снижено количество CD8+CD28+-, но существенно повышено количество CD8+- и СD8+СD28-Т-лимфоцитов. Авторы пришли к заключению, что при терапии больных в обычных дозах клеточный ответ снижается, в то время как при низких дозах наблюдается оптимальный баланс между клеточными субпопуляциями.

Из этого следует, что изучение соотношения между различными субпопуляциями лимфоцитов, включая CD8+CD28-клеток, может быть важным критерием характера влияния химиотерапии на клеточный иммунитет.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории