Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Регуляторные влияния СD4+Т-лимфоцитов в противоопухолевой защите

867 0
Как известно, СD4+Т-лимфоциты играют центральную роль в формировании специфического иммунологического ответа, однако до настоящего времени их роль в ответе на опухолевые антигены изучена меньше, чем на антигены другой природы.

Такая ситуация может быть объяснена в основном следующим:

1) опухоли наиболее часто экспрессируют антигены I класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) и негативны по II классу;
2) в отличие от СD8+Т-лимфоцитов, которые способны лизировать опухолевые клетки в результате прямой презентации опухолевых антигенов, СD4+Т-лимфоциты в подавляющем большинстве случаев нуждаются в представлении антигена антигенпрезентирующими клетками (АПК).

В последнее десятилетие появились новые данные, которые значительно расширяют представление о роли СD4+Т-лимфоцитов в противоопухолевой защите и свидетельствуют, что эта популяция клеток участвует практически во всех механизмах упомянутой защиты. Подтверждением служат факты, изложенные ниже и иллюстрирующие различные регуляторные и эффекторные свойства этой субпопуляции Т-лимфоцитов.

Регуляторные влияния СD4+Т-лимфоцитов

Согласно данным последних лет, для объективной оценки роли СD4+Т-лимфоцитов принципиально важна информация о том, что их участие в противоопухолевом иммунитете не всегда однозначно и может проявляться по-разному, что обусловлено возможностью позитивной и негативной регуляции с участием СD4+Т-лимфоцитов.

Здесь представлена информация о позитивной регуляции СD4+Т-лимфоцитами, а вопрос об их негативном влиянии обсужден в третьей части монографии.

Регуляторные влияния этой субпопуляции клеток проявляются уже тогда, когда они находятся еще в прекоммитированном состоянии и определяются как наивные клетки (naive). При изучении наивных СD4+Т-лимфоцитов установлено, что уже на этом этапе они продуцируют цитокины, однако их продукция в этот период ограничена в основном IL-2, количество которого невелико, но очень существенно для регуляции функций других клеток.

Последующие исследования пополнились данными о том, что наивные СD4+Т-клетки продуцируют и небольшие, но также функционально значимые количества IL-4, IL-13 и IFNy. При этом наивные СD4+Т-лимфоциты продуцируют большие количества лимфотоксина (LT3) и после активации анти-СD3/137-антителами его продукция резко увеличивается.

Это дает основание рассматривать СD4+Т-лимфоциты как мощный источник упомянутого цитокина, хорошо известного как высокопотентный фактор активации В-лимфоцитов. Сравнение с наивными СD8+Т-лимфоцитами показало, что СD4+Т-лимфоциты значительно превосходят их по продукции лимфотоксина, а также продукцию зрелыми клетками памяти (CD4+CD45RO) — при одинаковых условиях активации продукция этого цитокина наивными СD4+Т-клетками была в 4 раза больше.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что уже на ранних этапах Т-зависимого иммунологического ответа регуляторные влияния СD4+Т-лимфоцитов связаны прежде всего с их действием на В-лимфоциты и, в частности, на их пролиферацию в Т-клеточных зонах лимфоидных органов.

По мере созревания СD4+Т-лимфоцитов их регуляторное влияние усиливается преимущественно за счет расширения спектра цитокинов, синтезирующихся Тh1- и Тh2-лимфоцитами.

Одно из центральных мест в регуляторных влияниях СD4+Т-лимфоцитов занимает помощь, оказываемая ими СD8+Т-лимфоцитам и осуществляемая различными механизмами. Главенствующее место принадлежит цитокинам, продуцируемым Th1-лимфоцитами.

Наряду с этим прямым путем влияния на цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) СD4+-клетки могут активировать их опосредованно, влияя на антигенпрезентирующие клетки. В этом случае взаимодействие между СD4+Т-лимфоцитами и АПК (CD40 и CD40L) приводит к резкой активации антигенпрезентирующими клетками в ответ на антигены, которые ко-стимулируют предшественники ЦТЛ.

Возможность помощи СD8+Т-лимфоцитам проявляется и в том, что СD4+Т-лимфоциты обеспечивают выживаемость этой цитотоксической субпопуляции клеток, что особенно важно в опухолевом процессе. СD4+Т-лимфоциты оказывают необходимую помощь не только эффекторным СD8+Т-лимфоцитам, но и клеткам памяти этой субпопуляции, что проявляется их дифференцировкой в полноценные киллерные клетки.

СD4+Т-лимфоциты могут проявлять себя как клетки, защищающие от развития различной патологии, что связано с их продукцией IL-10, который снижает экспрессию многих ко-стимулирующих молекул.

Регуляторные влияния СD4+Т-лимфоцитов подтверждают также данные о том, что они могут активировать СD8+Т-лимфоциты после адоптивного переноса. Возможность такой активации СD8+-клеток показана при использовании антигенов любой природы, в том числе и опухолевых.

В первом сообщении по этому вопросу представлены данные о генерации СD4+Т-лимфоцитов путем иммунизации эпитопами опухолевого антигена, что приводило к увеличению противоопухолевой активности, опосредованной цитотоксическими лимфоцитами даже тогда, когда опухолевые клетки не экспрессировали антигены ГКГ.

Далее, активированные CD4+T-лимфоциты после переноса усиливают способность АПК взаимодействовать с СD8+Т-лимфоцитами, что очень важно, особенно когда опухолевые клетки не экспрессируют высокоиммуногенные антигены и соответственно не активируют СD8+Т-лимфоциты.

Такая возможность наблюдалась в условиях адоптивного переноса активированных in vitro СD4+Т-лимфоцитов мышам-опухоленосителям.

Предполагается, что такой адоптивный перенос может быть эффективен для усиления процесса распознавания антигенов, которые презентируются молекулами как I, так и II классов главного комплекса гистосовместимости. В этих условиях продукция IL-2 активированными СD4+Т-лимфоцитами возростает.

Следует обратить внимание на еше один важный факт: как известно, особенности микроокружения многих опухолей не всегда способствуют достижению дендритных клеток (ДК) полной зрелости, а перенос активированных СD4+-клеток может ускорять их созревание.

Адоптивный перенос СD4+Т-лимфоцитов приводил к усилению ответа СD8+Т-лимфоиитов даже на слабоиммуногенные опухоли, что сопровождалось усилением их антигенпрезентирующих способностей и было показано в опытах с мастоцитомой мышей (Р815АВ).

Весьма существен и тот факт, что СD4+Т-лимфоциты способны поддерживать пролиферацию и жизнеспособность перенесенных ЦТЛ.

К общей характеристике регуляторных влияний СD4+Т-лимфоцитов следует отнести и экспрессию некоторыми из них ингибирующих рецепторов (CD94, NKG2A). Экспрессия указанных молекул наблюдалась после активации высокоочищенной фракции СD4+Т-лимфоцитов анти-СD3-антителами и регулировалась TGFв1 и IL-10.

Значение экспрессии этих рецепторов на некоторых СD4+Т-лимфоцитах еще не в полной мере раскрыто, однако можно предположить, что оно имеет более широкое значение, чем ограничение цитотоксичности. По мнению авторов этих исследований, нельзя исключить связь экспрессии NKG2A с еще неизвестными эффекторными или регуляторными функциями СD4+Т-лимфоцитов.

Доказательством положительных регуляторных влияний CD4+T-лимфонитов служат и новые данные о том, что они способны контролировать процесс метастазирования. Такое заключение сделано на основании способности СD4+Т-лимфонитов распознавать и продукты мутантных генов, в частности гена, кодирующего фибронектин.

Появление измененного фибронектина в результате точечных мутаций соответствующего гена сопровождалось снижением прилипания фибронектина к экстрацеллюлярному матриксу и приводило к миграции опухолевых клеток. Распознавание такой измененной формы фибронектина СD4+Т-лимфоцитами авторы с полным основанием рассматривают как доказательство участия в контроле за метастазированием.

Представляют значительный интерес новые данные о влиянии IL-10, который продуцируется СD4+Т-лимфоцитами. Как известно, этот цитокин является мощным иммуномодулятором и оценка его действия только как иммуносупрессивного цитокина не является оправданной, что отмечалось нами ранее.

Подтверждением служат данные, полученные на модели глиомы мышей, что регрессия опухоли после вакцинации облученными клетками глиомы ассоциируется с продукцией IL-10 глиомоспецифическими СD4+Т-лимфоцитами, но не с продукцией IL-4 и IFNy; регрессия опухоли не наступает у мышей, дефицитных по продукции IL-10. Авторы считают, что этот противоопухолевый эффект IL-10 может быть обусловлен его провоспалительными свойствами.

Представления о различных клетках системы иммунитета стремительно расширяются и СD4+Т-лимфоциты не являются исключением. Традиционное распределение этих лимфоцитов на две субпопуляции — Тh1 и Th2, оказалось недостаточным для объяснения некоторых фактов. В первую очередь это относится к неоднозначности присутствия СD4+Т-лимфоцитов при развитии опухолевого процесса.

В 1996 г. в опытах со столбнячным токсином впервые был описан уникальный клон Т-лимфоцитов, способных продуцировать высокий уровень TGFв. Клетки этого клона определены как Тh3 и обнаружены при различной патологии. Вскоре был выявлен и другой тип клеток, продуцирующих высокий уровень IL-10 и известных в настоящее время как Тr1.

На основании исследований в различных экспериментальных системах получены доказательства, что как у человека, так и у животных существуют две регуляторные субпопуляции СD4+-клеток — Тh3 и Тr1.

В современной литературе эти клоны регуляторных СD4+Т-лимфоцитов нередко объединяются под общим названием — Th3/Tr1. Такая специализация функций СD4+Т-лимфоцитов служит еще одной убедительной иллюстрацией, что среди СD4+Т-лимфоцитов существуют клетки с различными регуляторными свойствами.

В настоящее время фенотип Тh1/Тr1 определен как СD4+СD25+Т-лимфоциты. Влияние этой регуляторной субпопуляции на другие лимфоциты, в частности ЦТЛ, носит преимущественно негативный характер и поэтому обсуждается в третьей части монографии.

Однако указанная регуляторная субпопуляция СD4+Т-лимфоцитов может оказывать и позитивное действие, что подтверждают данные, полученные в опытах с адоптивным переносом CD4+CD45RB(10)CD25+T-лимфоцитов.

Согласно этим данным указанные лимфоциты способны предотвращать злокачественную трансформацию клеток слизистой оболочки кишечника при таких заболеваниях как язвенный колит и болезнь Крона, что объясняется их способностью ингибировать воспаление, индуцированное бактериями Helicobacter.

Эти же авторы показали, что упомянутая субпопуляция может действовать прямо на систему врожденного иммунитета, защищая от развития различной патологии, включая и карциному кишечника.

Такие данные склонили их к мысли о возможном использовании новых подходов к предупреждению и лечению рака. Приведенные данные служат иллюстрацией того, что практически универсальная неоднозначность характера участия различных клеток системы иммунитета в опухолевом процессе проявляется и в отношении указанной регуляторной субпопуляции СD4+Т-лимфоцитов.

Есть все основания полагать, что Th3/Tr1-лимфоциты так же, как и другие клетки с разнонаправленными влияниями, выполняют важную роль в поддержании иммунологического гомеостаза.

Сказанное подтверждается тем, что клоны Т-лимфоцитов, реактивные в отношении собственных антигенов, отличаются от антигенспецифических клонов и имеют фенотип Th3/Tr1-регуляторных клеток, которым принадлежит важная роль в регуляции различных форм толерантности и защите от развития аутоиммунной патологии.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще