Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Нейтрофилы и их участие в стимуляции роста опухоли

1346 0
Подобно другим клеткам системы иммунитета нейтрофилы могут участвовать в стимуляции роста опухоли, однако исследований, посвященных этому вопросу, немного.

Соответствующие данные литературы показывают, что способность нейтрофилов стимулировать рост опухоли прежде всего обусловлена их большой возможностью индуцировать воспаление, что приводит к изменению микроокружения.

Известно, что в процессе воспаления нейтрофилы выделяют множество факторов, гетерогенных по своей природе, часть из которых идентифицирована и хорошо известна, а другие еще подлежат идентификации.

Нейтрофилы, подобно моноцитам, тучным клеткам, Тh1- и Тh2-лимфоцитам — активные участники ангиогенеза, прежде всего за счет продукции цитокинов, которые могут контролировать пролиферацию эндотелиальных клеток, их выживаемость, апоптоз, миграцию и активацию. В настоящее время очевидно, что ангиогенез — результат баланса между позитивными и негативными регуляторными влияниями.

Исследование способности нейтрофилов

Как важный фактор, изменяющий микроокружение, следует рассматривать и способность нейтрофилов повреждать эндотелий сосудов путем выделения гидрогенпероксидазы, что создает условия выхода жидкости из капилляров, утечки белка и электролитов. В этом случае развивается синдром органной дисфункции.

Этот механизм, который может развиваться при любой патологии, весьма существен и для развития опухолевого процесса. Перечень факторов, которые способствуют усилению роста опухоли с участием нейтрофилов, достаточно велик. К ним относятся VEGF, HGF, IL-8, известные как важные индукторы ангиогенеза. Подтверждением этого служат следующие данные.

Исследование способности нейтрофилов секретировать VEGF, уровень которого в сыворотке крови и супернатантах больных раком полости рта повышается, показало, что содержание VEGF в культуральной жидкости нейтрофилов было значительно больше, чем у здоровых, что сочеталось с плохим прогнозом, а также последующим уменьшением после операции.

Авторы заключают, что нейтрофилы, очевидно, необходимы для развития ангиогенеза и метастазов рака полости рта, а повышение уровня VEGF до операции и снижение его после нее может быть маркером прогноза при этих опухолях.

Сравнительное изучение высокоиммуногенных, метастазирующих и неиммуногенных, слабометастазирующих первичных клеток меланомы с учетом продукции VEGF и IL-8 дало возможность установить ряд интересных фактов.

Эти факты свидетельствуют о том, что продукция IL-8, VEGF и возможность усиления роста опухоли под влиянием этих цитокинов обусловлены ее биологическими особенностями: высокоиммуногенные, метастазирующие опухоли быстро растут и метастазируют в легкие при высоком уровне IL-8 и VEGF, в то время как продукция IL-8 существенно не влияет на рост первичных слабоиммуногенных опухолей. Эффект, аналогичный VEGF, способны индуцировать сериновые протеазы.

Одним из важных факторов влияния нейтрофилов на опухолевые клетки можно считать также их способность изменять миграцию и адгезию этих клеток. В частности, при культивировании нейтрофилов с клетками меланомы линии С8-161 нейтрофилы увеличивают продукцию IL-8 и экспрессию Мас-1, а клетки меланомы существенно усиливают миграцию; блокада ICAM на клетках меланомы или Mac-1 на нейтрофилах существенно ингибировала адгезию и миграцию через эндотелий.

В усилении ангиогенеза важную роль играет и HGF, который продуцируется нейтрофилами, а также фибробластами под влиянием опухолевых клеток. Появление этого фактора в комплексе с другими способствует усилению инвазии.

Свидетельством того, что характер роста опухолевых клеток в определенной степени может предопределить особенности развития воспаления и нарушение микроокружения, служат также данные, полученные при исследовании различных колоректальных карцином с целью выснения причин локальной прогрессии этих опухолей.

Было показано, что прогрессия колоректальных аденокарцином особенно выражена в участках истончения эпителия и образования своеобразных "пор" в опухоли. В этих участках скапливались муцин, нейтрофилы, другие клетки воспаления и некротические элементы, что, по мнению авторов, может служить показателем опухолевой прогрессии.

При исследовании опухолей, индуцированных ультрафиолетовым излучением, отмечено, что некоторые из них отличаются особенной агрессивностью. Оказалось, что рост таких клеток можно было стимулировать факторами, которые выделяют лейкоциты животных с опухолями.

Элиминация гранулоцитов in vivo у бестимусных мышей антителами против гранулоцитов ингибировала рост некоторых опухолей, для быстрого роста которых, по мнению авторов, необходимы гранулоциты.

Параллельно с выделением различных ростовых факторов нейтрофилы могут усиливать рост опухоли выделением продуктов метаболизма, связанного с кислородным стрессом этих клеток, что сопровождает многие заболевания, включая рак. Миелопероксидаза — фермент, который связан с метаболизмом кислорода и выделяется при кислородном стрессе.

Исследование миелопероксидазы у больных со злокачественными новообразованиями женских половых органов показало, что ее содержание в опухолевых тканях было значительно выше, чем в норме. Авторы полагают, что нейтрофилы, моноциты/макрофаги, а также естественные киллеры (ЕК) — клетки, содержащие миелопероксидазу, играют роль в усилении роста опухоли и ее прогрессии.

Весьма важными представляются сведения о том, что нейтрофилы могут быть причастны к формированию инвазивного и метастатического фенотипа.

Соответствующие данные получены при изучении клеток фибросаркомы мышей линии QR-32, которые характеризуются слабыми иммуногенностью и метастазированием.

Однако при определенных условиях эксперимента (введение клеток вместе с желатином) участки индуцированного воспаления инфильтрировались нейтрофилами, и их удаление не влияло на рост опухоли. В отличие от этого введение опухолевых клеток, полученных от мышей, которым вводили антитела против нейтрофилов, приводило к уменьшению количества метастазов, а у мышей, дефицитных по в2-интегрину, их было крайне мало.

Авторы полагают, что воспаление, индуцированное преимущественно нейтрофилами, инфильтрирующими ткань опухоли, очень важно для приобретения метастатического фенотипа.

К продуктам, которые выделяются нейтрофилами и могут влиять на усиление роста опухоли, относятся ММП и коллагеназа-2, играющие важную роль в опухолевой прогрессии. Наряду с этим отсутствие коллагеназы-2 в некоторых случаях, в частности при раке кожи, приводит к парадоксальному эффекту, так как у мышей, дефицитных по этому ферменту, чаще развивается именно рак кожи.


imop_66.jpg
Рис. 66. Включение нейтрофилов в усиление роста опухоли

Появилась информация о том, что рост некоторых опухолей таким образом изменяет микроокружение, что оно способствует привлечению нейтрофилов. Подтверждающие это данные получены при исследовании различных опухолей.

Так, изучение роли нейтрофилов в развитии аденокарциномы легкого параллельно с такими факторами, как IL-8, GM-CSF, TNFa, G-CSF дало возможность выявить следующее.

Как известно, нейтрофилов практически нет в нормальной легочной ткани, однако при развитии бронхоальвеолярной аденокарциномы наблюдается инфильтрация нейтрофилами, которые начинают продуцировать указанные факторы.

Инфильтрацию ткани рака легкого нейтрофилами можно объяснить, опираясь на точку зрения, согласно которой при росте опухоли изменяется микроокружение, индуцирующее миграцию нейтрофилов из периферической крови.

Перечисленные факторы способствуют выделению нейтрофилами HGF, который выявляется в бронхоальвеолярном смыве и супернатантах культивируемых нейтрофилов практически всех больных.

По мнению авторов, именно выделение нейтрофилами биологически активной формы HGF, который взаимодействует с опухолевыми клетками, экспрессирующими соответствующие рецепторы, является причиной инвазии при бронхоальвеолярной аденокарциноме (субтип ADC) и способствует распространению процесса. Схематически процесс представлен на рис. 67.

imop_67.jpg
Рис. 67. Прогрессирование процесса при инфильтрации бронхоальвеолярной карциномы нейтрофилами

Определяется еще один аспект негативного влияния нейтрофилов. Получены данные о том, что при определенных условиях они могут быть причастны к формированию лимфопролиферативных заболеваний. Как известно, при некоторых заболеваниях развивается нейтропения, которая предрасполагает к миелодисплазии и острой миелоидной лейкемии.

В этих случаях обнаружены мутации в гене, который кодирует эластазу нейтрофилов, включающуюся в протеолитическую регуляцию гематопоэза. Такой механизм рассматривается как новый путь индукции лейкемии.

Роль фагоцитирующих клеток в росте опухоли

На основании изложенного материала, свидетельствующего, что фагоцитирующие клетки способны усиливать рост опухоли, представляется возможным во многом объяснить разнонаправленность оценок инфильтрации различных опухолей моноцитами, макрофагами, нейтрофилами.

Одной из основных причин, приводящих к иммунологическому усилению роста опухоли этими фагоцитирующими клетками, является их способность к индукции воспаления, что особенно ярко проявляется при инфильтрации нейтрофилами, продукции факторов, усиливающих ангиогенез, и изменении микроокружения.

При стимуляции роста опухоли моноцитами, макрофагами, нейтрофилами достаточно четко прослеживается такая этапность событий: инфильтрация ткани опухоли указанными клетками, выделение биологически активных веществ, включая ростовые факторы, усиление ангиогенеза и нарушение микроокружения.

Появилась возможность говорить о том, что общий механизм стимуляции роста опухоли как макрофагами, так и нейтрофилами, вероятно, включает и возможность формирования определенного морфологического типа опухоли, а также метастатического фенотипа.

Очевидно, этому во многом способствует нарушение межклеточных взаимодействий в связи с изменениями микроокружения, когда на фоне деградации матрикса, усиления ангиогенеза реализуется такой тип взаимодействия, который не способствует осуществлению противоопухолевого ответа.

Перечисленными фактами не исчерпываются причины стимуляции роста опухоли, так как в условиях аномального микроокружения усиливается пролиферация опухолевых клеток, изменяется фенотип, в частности макрофагов, наблюдается апоптоз Т-лимфоцитов, создаются условия для различных супрессирующих влияний на клетки системы иммунитета, что, в частности, проявляется ослаблением цитотоксичности киллерных клеток и др.

Естественно, что особый интерес вызывает вопрос о четком определении фенотипа как макрофагов, так и нейтрофилов, которые усиливают рост опухоли. И если в отношении моноцитов/макрофагов наметились достаточно четкие подходы к характеристике этого фенотипа, то в отношении нейтрофилов этот вопрос находится лишь на ранних этапах изучения.

Все изложенное в комплексе с приведенными фактами позволяет говорить о том, что неблагоприятный прогноз течения заболевания, сопровождающийся инфильтрацией опухоли моноцитами, макрофагами, нейтрофилами происходит с участием клеток тех клонов, которые могут усиливать рост опухоли.

Поэтому противоречивые оценки, по сути, не являются противоречивыми, а служат доказательством того, что среди одной и той же популяции есть клоны клеток, функции которых реализуются по-разному. Противоречия могут быть исчерпаны при наличии полной информации о фенотипических особенностях клеток, инфильтрирующих опухоль.

Первое

Моноциты, макрофаги, нейтрофилы могут способствовать прогрессии опухолевого процесса; одно из основных условий этого — воспаление и изменение микроокружения.

Второе

В условиях развития воспаления, усиления ангиогенеза может формироваться фенотип моноцитов и макрофагов, активно влияющих на рост опухоли выделением факторов ангиогенеза, усилением пролиферации опухолевых клеток и индукцией апоптоза Т-лимфоцитов.

Третье

В прогрессии опухоли имеют значение хемоаттрактанты, которые выделяются макрофагами и усиливают миграцию опухолевых клеток.

Четвертое

Во многих случаях между степенью инфильтрации опухоли макрофагами и плотностью васкуляризации имеется прямая зависимость.

Пятое

Процесс взаимодействия макрофагов и опухолевых клеток может способствовать выделению макрофагами матричных металлопротеиназ, что усиливает деградацию стромы.

Шестое

Наряду со способностью стимулировать рост опухоли путем выделения факторов усиления ангиогенеза нейтрофилы стимулируют рост опухоли, выделяя также продукты кислородзависимого метаболизма и некоторые ферменты.

Седьмое

Взаимодействие нейтрофилов и опухолевых клеток при определенных условиях может приводить к усилению миграции и адгезии последних, а также формированию метастатического фенотипа.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории