Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

Экспрессия CD40 и CD40L опухолевыми клетками

3103 0
Как отмечалось выше, CD40 и CD40L впервые были описаны соответственно как рецептор В-лимфоцитов и его лиганд на Т-лимфоцитах и с полным основанием определены как один из центральных механизмов взаимодействия указанных популяций лимфоцитов.

По мере изучения этих структур стало ясно, что они могут экспрессироваться и различными опухолевыми клетками.

Значение экспрессии CD40 и CD40L на опухолевых клетках

Несмотря на новизну направления исследований, в настоящее время получено достаточно фактов, которые показывают, что CD40 и CD40L (изолированно или комплексно) выявляются на клетках многих эпителиальных и мезенхимальных опухолей: различные карциномы молочной железы, мочевого пузыря, носоглотки, кишечника, меланомы, опухолевые клетки нервной системы, клетки различных лимфом, миелом, а также трансформированные фибробласты и кератиноциты.

Следует добавить, что экспрессия CD40 и CD40L на неттрансформированных клетках соответствующих органов, как правило, не выявляется. Впервые факт экспрессии CD40 на клетках карцином был зарегистрирован Е. Clark и соавт. еще в конце 1980-х годов.

Подобно тому, как это имело место при выявлении на опухолевых клетках структур, характерных для лимфоцитов, например рецепторов и мРНК различных цитокинов, встал вполне закономерный вопрос: каково значение экспрессии CD40 и CD40L на опухолевых клетках?

Работы последних лет содержат факты, позволяющие подойти к ответу на этот вопрос. Так, получены доказательства, что взаимодействие CD40L с СD40-экспрессирующими опухолевыми клетками приводит к прямому ингибированию роста меланомы, карцином различных типов, множественной миеломы, лимфом и др.

Есть сообщения, что CD40, экспрессируемые различными злокачественно трансформированными клетками, выполняют ко-стимулирующую роль, в результате чего СD40-положительные опухолевые клетки способствуют выживаемости дендритных клеток (ДК), усиливают их пролиферацию и дифференцировку.

Особый интерес стал вызывать вопрос, каким образом осуществляется ингибирующее влияние взаимодействия CD40/CD40L на опухолевый рост. При его изучении достаточно широко начали использоваться анти-СD40-антитела или рекомбинантные CD40L, а также его растворимые формы.

Изучение многих опухолевых клеток (клетки различных линий рака кишечника, рака молочной железы и др.) показало, что такое взаимодействие ингибирует опухолевый рост. Отмечен также весьма интересный факт: взаимодействие CD40 нормальных В-лимфоцитов с sCD40L приводит к их стимуляции, в то время как взаимодействие CD40 злокачественно трансформированных В-лимфоцитов с sCD40L ингибирует их рост in vitro и in vivo.

Предполагается, что эффект in vivo обусловлен прямыми и непрямыми механизмами и CD40L может использоваться в терапии В-клеточных лимфом. Такая оценка действия CD40 согласуется и с мнением других авторов, которые считают, что гибель клеток, индуцированная CD40 при взаимодействии с CD40L, осуществляется с участием различных механизмов. Аналогичные данные о возможности прямого и непрямого влияния взаимодействия CD40/CD40L были получены и при исследовании других опухолей, в частности клеток рака молочной железы.

Недавно A. Tong и соавт. представили первые доказательства экспрессии CD40L клетками карциномы молочной железы. Они обратили внимание на то, что малочисленность данных пока еще не позволяет сделать какие-либо обобщения и установить связь между экспрессией CD40L и степенью дифференцировки опухоли.

Тем не менее они считают возможным предположить, что экспрессия CD40L опухолевыми клетками способна индуцировать продукцию цитокинов клетками микроокружения. Однако для подтверждения этого необходимо выяснить уровень биологической активности CD40L в опухолевых клетках, что тем не менее не исключает интереса к изучению терапевтических потенций мембранно-связанной или растворимой формы CD40L.

Несмотря на возможность взаимодействия CD40/CD40L на опухолевых клетках, к настоящему времени соответствующие факты не могут служить основанием для обобщения. Это объясняется тем, что по всей вероятности биологические особенности отдельных опухолевых клеток играют существенную роль в указанном взаимодействии, и обобщение может быть сделано лишь в результате изучения взаимодействия CD40/CD40L различными опухолевыми клетками. Подтверждением являются такие данные.

На опухолевых клетках нервной ткани выявлены CD40, и их взаимодействие с соответствующим лигандом оказывает прямое ингибирующее действие на рост клеток глиомы человека in vitro. Опыты с инкубацией клеток глиомы с рекомбинантным sCD40L приводили к экспрессии CD40 как на свежевыделенных клетках, так и на клетках одной из трех исследованных линий. В результате такой инкубации снижалась жизнеспособность опухолевых клеток и увеличивался апоптоз, что послужило основанием для обоснования возможности использования sCD40L в лечении глиом, экспрессирующих CD40.

Исследование уровня экспрессии различных ко-стимулирующих молекул CD40, а также CD80, CD86, PDIL, В7Н2 и других клетками нейробластомы человека показало, что клетки как отдельных линий, так и первичных опухолей экспрессируют гены указанных ко-стимулирующих молекул. Однако частота экспрессии тех или иных молекул отличается на клетках различных линий и при воздействии рекомбинантным IFNy. Так, на упомянутых клетках под влиянием IFNy в половине случаев наблюдалась экспрессия CD40.

Первичные опухоли также экспрессировали CD40, CD80, CD86, но не экспрессировали PDIL и В7Н2. Трансфекция гена IFNy в клетки нейробластомы приводила к постоянной экспрессии CD40 и индукции апоптоза после взаимодействия с rsCD40L при участии каспазы-8. Авторы рассматривают CD40 как новую терапевтическую мишень в лечении нейробластомы.

Уже упоминалось, что CD40 экспрессируются и нейронами человека. Поэтому, обсуждая значение экспрессии CD40 клетками опухолей нервной ткани, необходимо учитывать и роль физиологического значения этой экспрессии.

В частности, у мышей, дефицитных по CD40, наблюдается дисфункция нейронов, что сопровождается многими изменениями, включая морфологические, увеличение частоты фрагментации ДНК и увеличение частоты аномалий в мозгу — факты, позволяющие заключить, что CD40 играют роль в развитии нейронов и их защите in vitro и in vivo.

Экспрессия CD40 зарегистрирована и при исследовании клеток различных линий меланомы, первичной меланомы и ее метастазов, а также при поражениях кожи, предшествующих развитию меланомы.

В результате установлен ряд интересных фактов:

1) экспрессия CD40 не имела закономерного характера и в ряде случаев не зарегистрирована при исследовании как клеток отдельных линий, так и свежевыделенных клеток меланомы;
2) по мере прогрессирования опухолевого процесса экспрессия CD40 снижалась;
3) CD40 в значительном числе случаев экспрессировали клетки иммуногенных меланом и практически не экспрессировали клетки метастазов;
4) экспрессия CD40 увеличивалась после стимуляции IFNy и TNF, но не IL-ip или CD40L.

Высказывается также точка зрения, согласно которой снижение экспрессии CD40 по мере прогрессии опухоли — условие ускользания опухоли из-под иммунологического контроля. В конечном итоге на основании подавляющего большинства фактов о роли СD40/CD40L-обусловленного сигнала можно сделать вывод, что он играет важную роль в генерации и сохранении специфического противоопухолевого иммунитета CD40-положительных иммуногенных опухолей.

Важность этих данных заключается в том, что уже на первых этапах изучения возможности терапевтического использования индукции СD40/СD40Е-взаимодействия определяются критерии назначения этого вида терапии при лечении меланом.

Интересную трактовку результатов изучения экспрессии CD40 на клетках 18 линий, полученных от больных с метастазами меланомы, а также первичных опухолей, дали авторы следующей работы. В частности, они наблюдали значительный процент клеток, экспрессирующих CD40, во многих линиях наряду с незначительным количеством линий, клетки которых увеличивали экспрессию CD40 под влиянием IFNy, но не реагировали на GM-CSF, IL-2 или TNFa.

Воздействие анти-СD40-антителами увеличивало клеточное деление, но не усиливало экспрессии молекулы В.7, что послужило основанием для вывода о важной роли CD40 в биологии клеток меланомы, однако оставило открытым вопрос о роли взаимодействия CD40 со своим лигандом в противоопухолевом иммунитете.

Вызывают заслуженный интерес данные о том, что уровень экспрессии клетками меланомы (клеточные линии и первичные метастазы) различен при сравнении клеток первичных метастазов и клеток меланомы отдельных линий. Более того, клетки меланомы, экспрессирующие CD40, были способны проявлять себя как ко-стимулирующие TCR Т-лимфоцитов даже при отсутствии экспрессии последними ко-стимулирующих молекул CD80 и CD86.

Такие данные позволили авторам этих исследований идентифицировать CD40 как одну из молекул, которая включается в клеточно опосредованную стимуляцию СD4+Т-лимфоцитов, активированных анти-СD3-антителами. Наконец, из этой работы следовало, что CD40 на меланоме способствует пролиферации опухолевых клеток, и поэтому ее экспрессия клетками меланомы может служить прогностическим признаком.

Исследование экспрессии CD40 параллельно с такими ко-стимулирующими молекулами, как CD80, CD86, В7Н2, OX40L, 4-1BBL, клетками другой опухоли — нейробластомы, показало, что на первичных нейробластомах экспрессируется лишь часть из указанных ко-стимулирующих молекул, в то время как CD40 постоянно экспрессировалась как клетками первичной нейробластомы человека, так и различных линий.

Трансфекция клеткам нейробластомы гена IFNy вызывала экспрессию CD40 и индукцию апоптоза при инкубации с рекомбинантным CD40L (механизм лизиса зависел от каспазы-8) — факт, обосновывающий новый подход к терапии больных нейробластомой.

Различные карциномы молочной железы также экспрессируют CD40 и CD40L, однако до сих пор нет полного представления о значении этого факта. Параллельное изучение экспрессии антигенов II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), CD40, CD80 и CD86 выявило различный уровень экспрессии указанных молекул на пяти исследованных линиях клеток карциномы молочной железы.

На основании изучения особенностей экспрессии указанных ко-стимулирующих молекул авторы затрудняются дать оценку биологического значения их роли, но не исключают, что это может быть одной из причин ускользания опухоли из-под иммунологического контроля (аналогичная точка зрения, как отмечено выше, высказывалась и в отношении клеток меланомы).

При оценке значения экспрессии CD40 клетками карциномы в сравнительном аспекте с нормальными эпителиальными клетками высказывалась мысль, что взаимодействие CD40 со своим лигандом регулирует рост трансформированных эпителиальных клеток в отличие от В-клеток, где такая регуляция осуществляется только в отношении нормальных В-лимфоцитов.

Экспрессия CD40 клетками карциномы молочной железы исследовалась и другими авторами с учетом роли взаимодействия CD40/CD40L. Было отмечено, что инкубация клеток карциномы с растворимой формой рекомбинантного CD40L (исследовались клеточные линии) приводила не только к ингибиции их размножения, но и сопровождалась усилением ингибирующего эффекта под воздействием IFNy. Такой прямой ингибирующий эффект стимуляции CD40 привел к заключению о возможности клинического использования sCD40L в терапии больных раком молочной железы.

Экспрессия CD40 обнаружена и в клетках рака яичника (исследовались отдельные линии и свежевыделенные клетки). Установлено, что клетки всех линий экспрессировали CD40, а мРНК CD40 была выявлена в каждом первичном образце, что предполагает ее экспрессию и in vivo. В связи с полученными данными, о высокой частоте присутствия CD40 в клетках рака яичника авторы пришли к заключению, что эта молекула может быть использована как мишень для терапии.

Свидетельством экспрессии CD40 на различных опухолях являются и данные о выявлении этой молекулы на клетках гепатоцеллюлярной карциномы и плоскоклеточной карциномы головы и шеи человека. Исследованием клеток гепатоцеллюлярной карциномы обнаружено экспрессию CD40 с различной вариабельностью в ее уровне, которая усиливается цитокинами.

Поскольку уровень экспрессии во многих случаях был предельно низким, авторы не считают возможным оценивать экспрессию этих молекул с позиций их роли в свойствах клеток гепатоцеллюлярной карциномы. Более того, СD40/СD40L-взаимодействие, по их данным, не влияло на жизнеспособность клеток гепатомы и экспрессию таких ко-стимулирующих молекул, как CD54, CD80, CD86 или CD25.

При исследовании экспрессии CD40 клетками плоскоклеточной карциномы головы и шеи человека показано, что клетки всех линий экспрессировали CD40, рецептор EGF, антигены I класса ГКГ, CD95, однако постоянной экспрессии таких важных регуляторных молекул, как CD80, CD86, CD25, не наблюдалось.

Авторами установлено, что IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-15 не влияли на рост опухолевых клеток, в то время как EGF оказывал выраженное разнонаправленное влияние на различные линии: в одних случаях — ингибиция роста, в других — стимуляция, в третьих — отсутствие эффекта.

На основании совокупности полученных фактов авторы пришли к заключению, что, во-первых, CD40 — регуляторная молекула роста клеток плоскоклеточной карциномы, во-вторых, взаимодействие CD40/CD40L играет важную роль в регуляции иммунокомпетентных клеток в лимфатических узлах, а высокий уровень экспрессии CD40L предполагает гипотезу, что эти лиганд-рецепторные взаимодействия являются важным медиатором роста клеток плоскоклеточной карциномы.

Общую оценку роли экспрессии

Важно отметить, что исследование экспрессии CD40 клетками множественной миеломы позволило установить, что связывание CD40 с CD40L ингибирует рост этих клеток и усиливает апоптоз, а мутации на уровне гена CD40 могут быть причиной отсутствия ответа при модуляции роста множественной миеломы.

Поэтому представляет интерес и информация о том, что СD40/СD40L-взаимодействие отдельными В-клеточными линиями и клетками лимфомы Беркитта усиливает агрегацию, повышает экспрессию таких маркеров, как CD23 и CD54, активирует транспорт пептидов, восстанавливает презентирующие функции клеток лимфомы и усиливает процессинг антигенов с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости во многих клетках различных линий.


Таким образом, в последние годы получены интересные факты, освещающие новые аспекты биологии опухолевой клетки, в частности роль CD40 и CD40L в опухолевом процессе.

Однако вполне естественно, что остаются открытыми многие вопросы, к числу которых следует отнести:

1) почему одни опухоли экспрессируют CD40, другие — CD40L, а третьи — обе молекулы?
2) в каких случаях экспрессия CD40 опухолевыми клетками приводит к взаимодействию с цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), экспрессирующими CD40L?
3) чем объяснить, что клетки одной и той же опухоли различаются по экспрессии CD40?

Чтобы дать общую оценку роли экспрессии, в частности CD40, различными опухолевыми клетками, очевидно, следует согласиться с точкой зрения, в соответствии с которой CD40 может включаться в процессы пролиферации клеток и развития опухоли.

Однако пути этого включения и его результативность подлежат дальнейшему изучению. Имеющиеся к настоящему времени некоторые сведения о значении взаимодействия CD40/CD40L и экспрессии CD40 опухолевыми клетками обобщены на рис. 24.

imop_24.jpg
Рис. 24. Взаимодействие В-лимфоцитов и опухолевых клеток — CD40/CD40L (а) и возможное значение экспрессии CD40 опухолевыми клетками (б)

Тем не менее полученных фактов достаточно для предварительных обобщений и определения перспектив использования CD40 и CD40L с целью иммунотерапии рака.

К ним относятся:

1) активация CD40 может способствовать созреванию ДК in vivo и in vitro путем контакта с активированными СD4+Т-лимфоцитами, экспрессирующими CD40L;
2) трансфекция гена CD40 в опухолевые клетки усиливает их иммуногенность;
3) несмотря на то что цитоплазматический домен CD40 имеет большую гомологию с "доменом смерти" рецептора TNF (55кД) и Fas, однако CD40 способен индуцировать клеточную смерть и другими механизмами;
4) в различных модификациях взаимодействия CD40/CD40L наблюдалось усиление противоопухолевого иммунитета, преимущественно с участием ЦТЛ.

Приведенные выше факты объясняют, почему в настоящее время проводятся активные экспериментальные работы в направлении использования CD40/CD40L-взаимодействия с терапевтической целью.

Большинство из этих исследований связаны с трансфекцией гена CD40 в нагруженные опухолевыми пептидами ДК. Например, на модели мастоцитомы Р815 показано, что иммунизация животных костно-мозговыми активированными дендритными клетками, нагруженными опухолевыми пептидами мастоцитомы (Р198 и PIA), усиливает взаимодействие с CD40L цитотоксическими лимфоцитами (источником СD40L-сигнала были фибробласты с трансфекцией гена CD40L). На основании выраженного противоопухолевого ответа в таких условиях эксперимента авторы пришли к заключению, что ДК-вакцинацию можно применять в клинической практике.

СD40/СD40L-взаимодействие может играть важную роль в реализации эффектов вакцин из опухолевых пептидов. Последние обеспечивают терапевтический эффект с участием ЦТЛ, что предполагает использование СD40-стимулирующих агентов как компонентов противоопухолевых вакцин. Взаимодействию CD40/CD40L отводится важное место и при вакцинации облученными опухолевыми клетками с адъювантами, что показано на примере клеток меланомы.

Оценивая значение СD40/СD40L-взаимодействия при изучении клеток линии карциномы грудной железы, авторы этих исследований показали, что трансфекция ко-стимулирующей молекулы В.7 в эти клетки приводит к формированию противоопухолевой защиты. Несмотря на то что трансфекция CD40 и CD40L в этих условиях не производилась, авторы считают, что механизм зашиты связан со взаимодействием CD40/CD40L, в результате чего активируется TCR, специфичный к клеткам карциномы.

Для разработки новых экспериментальных подходов к изучению СD40/СD40L-взаимодействия с терапевтической целью используются различные модельные системы и опухолевые клетки. Примером могут служить следующие данные.

В опытах с трансфекцией аденовируса с антигеном меланомы MART-1 в ДК и последующим введением мышам с меланомой показано, что в этих условиях происходит ускорение созревания дендритных клеток и такая их модифицикация путем СD40/СD40L-взаимодействия индуцирует противоопухолевую защиту, обусловленную цитотоксическими лимфоцитами.

Имеются и данные о введении в опухолевые клетки гена CD40L, о чем свидетельствуют результаты опытов с мастоцитомой Р815. Такая модификация опухолевых клеток потенцирует активность ДК, ускоряет процесс их созревания, индуцирует противоопухолевую защиту, что свидетельствует о возможности использования и этого подхода к генной терапии рака.

Аналогичный подход осуществлен и в отношении клеток бластомы, в которые ген CD40L вводили вместе с ретровирусом. Введение таких клеток мышам снижало размер опухоли и увеличивало выживаемость. Исследованием спленоцитов этих мышей показано увеличение числа CD4+- и СD8+Т-лимфоцитов, усиление экспрессии CD25 и CD86 на АПК. Авторы обратили внимание на то, что даже после введения небольшого количества таких модифицированных опухолевых клеток сохранялся длительный системный противоопухолевый иммунитет.

Находит применение и сочетанное использование CD40 и цитокинов. Так, противоопухолевый ответ, сопровождавшийся усилением дифференцировки ДК, достигался при введении CD40 и IL-2 мышам с метастазами почечной карциномы.

Вследствие такого совместного введения увеличивалось число дендритных клеток и СD8+Т-лимфоцитов, а противоопухолевый эффект, по мнению авторов, был обусловлен ЦТЛ, IFNy, IL-12 и FasL. Терапевтическая эффективность при изолированном применении CD40 или IL-2 отсутствовала, что дало основание рекомендовать их сочетанное введение.

Нельзя не обратить внимание еще на один факт изучения CD154 (CD40L). Известно, что опухоли мышей и человека при определенных условиях могут индуцировать апоптоз ДК. В связи с этим представляет интерес выяснение влияния СD40/СD40Е-взаимодействия на выживаемость опухолеассоциированных ДК и рост опухоли.

При трансфекции ретровируса вместе с геном CD154 в клетки карциномы молочной железы наблюдалась ингибиция роста опухоли, увеличение экспрессии CD154 опухолевыми клетками и значительное снижение уровня опухолеиндуцированного апоптоза дендритных клеток.

Неожиданно оказалось, что СD154-индуцированная защита ДК независима от IL-12. Этот факт предполагает существование как IL-12-зависимого, так и IL-12-независимого механизма противоопухолевого иммунитета, обусловленного CD40L. Приведенные данные иллюстрируют два важных факта: CD40L защищает ДК от апоптоза, индуцированного опухолевыми клетками, и стимулирует противоопухолевый иммунитет, что может быть новым подходом к иммунотерапии.

Разрабатываются также методы комбинированного применения анти-СD40-моноклональных антител и облучения, что обосновывает еще один подход к терапии, целесообразность которого показана при исследовании В-клеточных лимфом.

Наконец, нельзя не отметить еще одно направление в разработке способов иммунотерапии на основе взаимодействия CD40/CD40L. В-лимфоциты, стимулированные СD40/СD40Е-взаимодействием и нагруженные опухолевыми антигенами, усиливают свои антигенпрезентирующие свойства.

Подтверждением являются данные использования В-лимфоцитов периферической крови здоровых лиц. Введение в эти лимфоциты либо антигенов меланомы, либо лизатов клеток меланомы приводило к выраженному усилению презентации таких антигенов СD4+Т-лимфоцитам с участием антигенов II класса ГКГ.

Этот факт представляет особый интерес, потому что В-лимфоциты были нагружены экзогенными антигенами, что предполагает возможность использования в иммунотерапии В-лимфоцитов, активированных таким образом.

Иммунотерапия с использованием CD40 и CD40L

Иммунотерапия с использованием CD40 и CD40L в различных вариантах уже находит применение при лечении ряда онкологических заболеваний в клинике. Так, при лимфопролиферативных заболеваниях (лейкемия, лимфомы, множественные миеломы и др.) показано, что связывание CD40 с его естественным лигандом приводит к модуляции трансформированных В-лимфоцитов.

На двух моделях лимфом отмечено, что сочетание анти-СD40-антител с облучением сопровождается терапевтическим эффектом, который наиболее выражен в отношении высокодифференцированных лимфом. Терапевтическая эффективность в этих случаях зависит от дозы анти-СD40-антител, дозы облучения и объема опухоли, а противоопухолевый эффект в основном обусловлен цитотоксическими лимфоцитами.

Начато предклиническое испытание рекомбинантного CD40L у больных с распространенными солидными опухолями, неходжскинскими лимфомами на основе применения максимально толерантной дозы рекомбинантного CD40L (подкожное введение), что приводило к длительной ремиссии.

Прямой ингибирующий эффект на рост клеток карциномы молочной железы, яичника, немелкоклеточного рака легкого и плоскоклеточных эпителиальных карцином обнаружен в результате взаимодействия CD40/CD40L. Отмеченный эффект рассматривается как следствие блокады клеточного цикла и/или индукции апоптоза.

Трансфекция в опухолевые клетки гена CD154 вызывает выраженную регрессию опухоли, что связано с активацией дендритных клеток, увеличением иммуногенности путем повышения экспрессии ко-стимулирующих молекул и продукции цитокинов раковыми клетками. Такие выраженные иммуномодулирующие эффекты могут приводить и к регрессии CD40-нeгативных опухолевых клонов. Однако при описанном виде терапии существует риск системного воспаления или развития аутоиммунной патологии.

Тем не менее при системном введении CD154 противоопухолевый эффект может достигаться двумя путями: прямым модулирующим действием на опухоль и непрямой активацией противоопухолевого иммунитета. В связи с этим предлагается клиническое использование аутовакцины, состоящей из собственных опухолевых клеток, которым произведена трансфекция рекомбинантного CD154.

Сразу же после выявления CD40 и CD40L на опухолевых клетках были предприняты совершенно обоснованные попытки объяснения роли взаимодействия CD40/CD40L на клиническом материале.

Одна из них связана с ретроспективным иммуногистохимическим анализом биопсийного материала, взятого от больных с различными гистологическими формами рака молочной железы. Показано, что при раке молочных протоков и дольковой форме в подавляющем большинстве случаев отмечена экспрессия CD40. Что касается CD40L, то при большой вариабельности последние экспрессировались чаще при инфильтрирующих формах и реже — при карциномах in situ.

Опухоли были инфильтрированы лимфоцитами, большая часть из которых экспрессировала CD40, а меньшая — CD40L. На основании этого авторы пришли к заключению, что лимфоциты, инфильтрирующие первичную опухоль, могут быть ограничены в их способности непосредственно модулировать рост опухоли путем взаимодействия CD40/CD40L.

Весьма интересными представляются данные, полученные на большом материале, касающемся сравнительного изучения CD40 на клетках невуса и меланомы. Показано, что в дермо-эпидермальном участке невуса CD40 выявляются только в отдельных клетках, а в дермальной части не найдены вообще.

Наряду с этим при меланоме в подавляющем большинстве случаев (с интенсивностью, зависимой от фазы роста) выявляется CD40; CD40L, как правило, обнаруживался на тех же клетках, которые экспрессировали ген CD40.

Сравнительной оценкой особенностей клинического течения меланомы СD40-позитивных и СD40-негативных меланоцитов не найдено различий, однако обнаружены различия в прогностической значимости: больные с СD40-негативными опухолями имели меньшую продолжительность жизни, что позволяет рассматривать CD40 как прогностический маркер при первичных меланомах кожи, а совместную экспрессию CD40 и CD40L — как фактор усиления роста, о чем уже упоминалось.

Возможности клинического использования определения, в частности CD40L, проанализированы и при изучении хронической лимфолейкемии. Установлено, что в сыворотке крови таких больных уровень растворимой активной формы CD40L, которая может пролонгировать выживаемость злокачественно трансформированных клеток и опосредовать их резистентность к FasL и некоторым химическим препаратам in vitro повышен.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что опухолевые клетки, различающиеся по гистогенезу (преимущественно мезенхимальные и эпителиальные) и локализации, обладают способностью к экспрессии молекул CD40 и CD40L. Несомненно взаимодействие CD40/CD40L имеет существенное значение для роста опухолевых клеток.

В большинстве случаев результатом такого взаимодействия является ингибиция роста опухолевых клеток и увеличение чувствительности к апоптозу. Согласно имеющимся данным, механизм ингибирующего действия может проявляться двумя путями: прямым и опосредованным.

Несмотря на сравнительную новизну обсуждаемого вопроса о значении экспрессии CD40 и CD40L опухолевыми клетками, можно сделать следующие обобщения:

1. Различные опухолевые клетки могут экспрессировать CD40 и CD40L, что способствует их взаимодействию с В-лимфоцитами.
2. Биологические особенности опухолевых клеток в значительной мере определяют способность к экспрессии указанных молекул и характер СD40/СD40L-взаимодействия.

3. Взаимодействие В-лимфоцитов и опухолевых клеток, экспрессирующих CD40L, может приводить к ингибиции роста опухоли, активации и дифференцировке ДК и способствовать выделению цитокинов клетками микроокружения.
4. Опухолевые клетки, экспрессирующие CD40, могут индуцировать ко-стимулирующий сигнал, участвующий в активации Т-лимфоцитов.

5. Снижение экспрессии CD40 опухолевыми клетками может сочетаться с прогрессией опухолевого роста и способствовать уходу опухоли из-под иммунологического контроля.
6. Взаимодействие CD40 и CD40L может играть важную роль в эффективности действия противоопухолевых вакцин.
7. Разрабатываются подходы к иммунотерапии путем влияния на CD40.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории