Раздел медицины:
Аллергология и иммунология

CD8+T-лимфоциты и механизмы их цитотоксического действия в системе иммунитета против опухоли

2441 0
После реализации СD8+Т-лимфоцитами одной из своих важнейших функций — распознавания опухолевых антигенов, они приобретают способность осуществлять центральную эффекторную функцию — лизис клеток-мишеней.

Такая способность СD8+Т-лимфоцитов впервые была описана в 1960 г. A. Govaers в опытах с гомотрансплантацией почек.

В последующем получены доказательства, что цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) повреждают клетки-мишени при различных условиях — факт, отраженный во многих работах, который послужил основанием рассматривать эту функцию ЦТЛ как основной механизм клеточного иммунитета.

При описании антигенраспознающих функций ЦТЛ даны их характеристика и общие представления о механизме распознавания с участием этих клеток. Различные аспекты функционирования цитотоксических лимфоцитов подробно рассмотрены во множестве публикаций.

Подобно сведениям о СD4+Т-лимфоиитах, представления о ЦТЛ постоянно расширяются и пополняются новыми данными.

Цитотоксические лимфоциты в опухолевом процессе

Ниже представлены данные, касающиеся тех особенностей ЦТЛ, которые имеют существенное значение для понимания их роли в опухолевом процессе. Многие из них отражены в публикациях нового тысячелетия.

Рассмотрению вопроса о различных свойствах и эффекторных функциях цитотоксических лимфоцитов целесообразно предпослать ряд фактов, важных для понимания общих закономерностей функционирования ЦТЛ с позиций их участия в противоопухолевой защите.

Прежде всего необходимо отметить, что существовавшее традиционное представление в отношении ЦТЛ, как клетках, нуждающихся в обязательной помощи СD4+Т-лимфоцитов, в настоящее время звучит не столь догматично. Об этом свидетельствуют постепенно накапливающиеся данные, подтверждающие способность цитотоксических лимфоцитов развивать иммунологический ответ в отсутствие СD4+Т-лимфоцитов.

Например, в условиях прямого воздействия in vivo тетрамера главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) показано, что при последовательной презентации антигенами ответ ЦТЛ может происходить без помощи СD4+Т-лимфоцитов и уровень этого ответа достаточно выражен. К аналогичному выводу пришли авторы, которые исследовали СD4+Т-лимфоциты и ЦТЛ, инфильтрирующие астроцитому, с целью получить ответ на вопрос, является ли присутствие СD4+Т-лимфоцитов необходимым для осуществления функций цитотоксических лимфоцитов.

Отрицательный ответ на этот вопрос они обосновывают тем, что молекулы II класса ГКГ слабо экспрессируются опухолевыми клетками, особенно клетками центральной нервной системы. Данные о том, что иммунологический ответ при астроцитомах ограничен ЦТЛ этими авторами получены впервые.

Необходимость участия СD4+Т-лимфоцитов в осуществлении иммунологического ответа в основном определяется особенностями антигенов, и поэтому при иммунизации одними антигенами ЦТЛ нуждаются в помощи СD4+Т-лимфоцитов, а при иммунизации другими — нет.

Интересные данные получены при исследовании белка теплового шока gp96 клеток различных линий мелкоклеточной карциномы человека; указанный белок может находиться и в секреторной форме, продуцируемой опухолевыми клетками.


Параллельным изучением gp96 и gp96-Ig установлено, что СD4+Т-лимфоциты необходимы лишь в ранней фазе иммунизации gp96-Ig, а в последующем этот антиген генерирует выраженный иммунологический ответ цитотоксических лимфоцитов без участия СD4+Т-лимфоцитов или макрофагов; иммунизация очищенным gp96 или облученными опухолевыми клетками в обоих случаях требует наличия СD4+Т-лимфоцитов.

Для правильной оценки функций ЦТЛ принципиально важен установленный факт диссоциации между цитотоксичностью и продукцией цитокинов — проявление киллерной активности уменьшается при продукции цитокинов. Подтверждением этому служат данные, полученные в различных экспериментальных системах.

Оказалось, что ЦТЛ проявляют высокую чувствительность к ингибиции пролиферации большими дозами антигена, что в конечном итоге приводит к апоптозу, обусловленному выделением высоких доз TNFa.

Однако такая ингибиция пролиферации не только не снижает цитотоксичность, но и усиливает ее — антигенный стимул, который подавляет пролиферацию, усиливает цитотоксичность. В результате сигнал, который должен индуцировать апоптоз, реализуется только после того, как цитотоксические лимфоциты выполнят свою цитотоксическую функцию.

Существование диссоциации между продукцией цитокинов и цитотоксичностью подтверждает и тот факт, что перфорин-дефицитные мыши обладают способностью к более активной продукции цитокинов.

Авторы объясняют это следующими причинами:

1) клетки, нагруженные антигеном, не имеют оптимальных условий для осуществления цитотоксичности;
2) период взаимодействия с мишенью возможно оказывается недостаточным для полной активации продукции цитокинов, но достаточным для осуществления цитотоксичности.

Оценив физиологическое значение диссоциации между цитотоксичностью и продукцией цитокинов, авторы пришли к заключению о том, что такой характер взаимодействия может регулировать функции ЦТЛ на различных этапах формирования иммунологического ответа (рис. 15).

imop_15.jpg
Рис. 15. Соотношение различных функций ЦТЛ

Еще одним примером диссоциации продукции цитокинов и лизиса опухолевых клеток являются данные, полученные новыми методами исследований. В частности, с помощью lisispot assay показано, что продукция IFNy и цитотоксичность имеют независимую регуляцию.

Принципиальность факта отсутствия паралеллизма между продукцией цитокинов и цитотоксичностью заключается не только в правильном понимании соотношений между различными функциями цитотоксических лимфоцитов, но и имеет непосредственное значение для адекватной трактовки результатов иммунологических исследований в клинике.

Речь идет о том, что по уровню продукции ЦТЛ и/или их пролиферации, к сожалению, нередко судят об интенсивности цитотоксичности, что, как следует из представленных данных, не соответствует действительности.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории