Наиболее полно все аспекты химиотерапии опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухолей», подразумевающий применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств.
Химиотерапия опухолевых заболеваний — относительно молодое направление клинической онкологии.
Результаты первого опыта применения химиотерапии были опубликованы в 1946 г. (использование эмбихика). Первые сведения об использовании цитостатиков при лечении злокачественных опухолей орбиты были опубликованы в 1962 г. J.RofT.
В настоящее время эффективность химиотерапии достигается за счет создания новых, избирательно действующих на опухолевые клетки, препаратов для монохимиотерапии, разработки методик комбинированного применения двух и более препаратов полихимиотерапии (ПХТ), оптимизации методик применения препаратов (дозирование. режим применения), совершенствования химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей.
Большой успех в лекарственном лечении злокачественных опухолей в последнее десятилетие связан с появлением новых лекарственных средств и новых классов противоопухолевых препаратов.
Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цитостатика, комбинированную химиотерапию (полихимиотерапия) при использовании нескольких цитостатиков и адъювантную и неадъювантную химиотерапию.
Адьювантная химиотерапия
Вспомогательное лечение, дополняющее хирургические и лучевые методы. Ее целью является эрадикация микрометастазов после удаления или лучевого лечения первичной опухоли. Задача адъювантной химиотерапии — увеличение безрецидивного периода, уменьшение частоты развития рецидива. Терапия должна быть длительной, что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток, и прерывистой вследствие токсичности химиотерапии.Неадъювантная химиотерапия
Относительно новым направлением является неадъювантная химиотерапия, которую используют как предоперационное лечение. Задачами неадъювантной химиотерапии является снижение биологической активности опухоли; уменьшение размеров опухоли и увеличение резектабельности и соответственно повышение абластики; лекарственный патоморфоз.Критерием объективной эффективности при лечении солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли, измеренных как произведение двух наибольших перпендикулярных диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер.
Ниже приводятся характеристики проверенных в офтальмоонкологической практике химиотерапевтических препаратов.
Винкристин
Винкристин — цитотоксический растительный противоопухолевый препарат, блокирует митоз путем остановки клеток в метафазе, нарушает метаболизм аминокислот. В небольших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. Применение винкристина может сопровождаться повышенным риском развития вторичных злокачественных опухолей.Противопоказания
Инфекционные заболевания, нарушение функций почек и печени, лейкопения, нервно-мышечное заболевание, повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты
Нейротоксическое действие (парестезии, атаксия, арефлексия, парез кишечника), нефропатия, боль и покраснение в месте инъекции, тромбофлебиты, лейкопения (достигает максимальных значений в течение 4 дней), мышечные судороги, стоматит, алопеция.
Циклофосфамид
Циклофосфамид — алкилирующий противоопухолевый препарат с иммунодепрессивным действием. Циклофосфамид относится к алкилирующим препаратам группы азотистого иприта. В основе механизма действия — реакция алкилирования или связывания препарата со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты.Цитотоксическое действие обусловлено преимущественно образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибированием синтеза белка. Проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени. Выводится почками, 5-25 % — в неизмененном виде. При одновременном или последовательном применении лучевой терапии может потребоваться снижение дозы.
Противопоказания
Инфекционные болезни, подагра, мочекаменная болезнь, нарушение функции печени и почек, повышенная чувствительность к циклофосфамиду.
Побочные эффекты
Тошнота, рвота, анорексия, лейкопения (с наиболее низким уровнем лейкоцитов на 7-12-й день после введения препарата и восстановлением на 17-21-й день), карднотоксическое и нефротоксическое действие, нарушение менструального цикла (регулярные менструации возобновляются в течение нескольких месяцев после окончания лечения), тромбоцитопения, покраснение, боль и отечность в месте инъекции, стоматит, алопеция (после окончания курса лечения — восстановление нормального роста волос), подавление репродуктивной функции.
Важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза. Для снижения риска геморрагического цистита лучше всего препарат принимать утром.
При выраженной лейкопении или тромбоцитопении препарат следует отменить до восстановления числа лейкоцитов и тромбоцитов в пределах допустимых значений. Следует иметь в виду, что при длительном применении возможно канцерогенное влияние.
Дактитомицин
Дактитомицин — противоопухолевый антибиотик. В основе механизма действия — связывание с ДНК путем встраивания между парами оснований и ингибированием ДНК-зависимого синтеза РНК. Обладает определенной иммунодепрессивной активностью. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится с желчью — 50 % в неизмененном виде, почками — 10 % в неизмененном виде. В связи с повышенным риском токсического действия у грудных детей препарат следует применять только в возрасте старше 6 мес, если возможная польза превышает риск.Противопоказания
Инфекционные заболевания, нарушение функций печени и почек, повышенная чувствительность к препарату.
Побочные эффекты
Побочные эффекты проявляются через 2-4 дня после введения препарата, в их число входят анемия, эзофагит, тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, изъязвления в желудочно-кишечном тракте, язвенный стоматит и фарингит, флебит, гепатотоксическое действие, нефропатия, алопеция (начинается на 7-10-й день после начала введения препарата). Комбинированное лечение с использованием лучевой терапии может сопровождаться высокой частотой и повышенной тяжестью побочных эффектов.
Карбоплатин
Карбоплатин — неорганическое комплексное соединение платины, синтетический противоопухолевый препарат, проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, сходен с алкилирующими препаратами. Точный механизм действия неизвестен, предполагают его участие в образовании поперечных сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК благодаря платинизации, что приводит к нарушению функции ДНК, является циклонеспецифичным препаратом.Выводится почками (71 % в течение 24 ч при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше). При одновременном применении с лучевой терапией возможно усиление суммарных эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуется снижение дозы. Последние 2-3 года появились первые публикации об использовании карбоплатина в педиатрической практике. В офтальмоонкологии его используют как одно из основных составляющих ПХТ при ретинобластоме.
Противопоказания
Инфекционные заболевания, нарушение слуха, нарушение функции почек, повышенная чувствительность к карбоплатину
Побочные эффекты
Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, слабое нефротоксическое действие, анемия, боль в месте введения, периферическое нейротоксическое действие (ощущение онемения или покалывания в пальцах рук), ототоксическое действие, стоматит.
Дозы карбоплатина рекомендуется вводить до тех пор, когда уровень тромбоцитов не снизится до 100х109/л, а лейкоцитов до 2х109/л.
При лечении противоопухолевыми препаратами возможно подавление естественных защитных механизмов, при одновременном применении с живой вирусной вакциной возможны интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов и снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности больного реагировать на живые и инактивированные вакцины варьирует от 3 мес до 1 года.
Схемы химиотерапевтического лечения
При ретинобластоме химиотерапия является обязательной составляющей комбинированного лечения независимо от стадии развития опухоли.В нашей клинике на протяжении многих лет используется адъювантная химиотерапия по дробно-протяженной схеме в составе: винкристин и циклофосфамид. Эта комбинация с минимальной интенсивностью побочного действия показала, что выживаемость пациентов достигает 95 %, снижается риск возникновения рецидива в 2,1 раза, появление опухоли в контралатеральном глазу — в 2,5 раза, а риск летальности уменьшается в 7,7 раза.
После энуклеации при монолатеральной ретинобластоме адъювантная химиотерапия проводится в течение одного года, при органосохранном лечении или при билатеральной ретинобластоме — в течение полутора лет из расчета: винкрисгин 0,05 мг/кг и циклофосфамид 30 мг/кг внутривенно, одномоментно, последовательно, 1 раз в 3 нед.
Неадъювантная комбинированная химиотерапия ретинобластомы в нашей клинике применяется с 1997 г. у больных с бинокулярной ретинобласгомой при больших размерах опухоли в лучшем глазу для сохранения жизнеспособности парного менее пораженного глаза. Доза карбоплатина на одно введение составляется из расчета 560 мг/м2 поверхности тела или 18,6 мг/кг у детей старше одного года.
Детям в возрасте до 6 мес вводятся половинные дозы, а больным от 6 мес до 1 года — 75 % от исходной. Карбоплатин комбинируется с винкристином, который вводится из расчета 0,05 мг/кг внутривенно последовательно после карбоплатина. Химиотерапию проводили 1 раз в 3 нед, цикл лечения занимал от 3-6 до 9-18 нед. Возможна также комбинация карбоплатина с этапозидом.
Использование неадъювантной комбинированной химиотерапии позволяет достичь полной регрессии узла опухоли в 24 % случаев при средней проминенции опухолевых узлов 2,8 мм. У 76 % больных в процессе лечения опухоль уменьшается более чем наполовину, что позволяет успешно провести дальнейшее органосохранное лечение.
Внедрение в последние десятилетия микрохирургической техники орбитальной хирургии позволило проводить сберегающие операции и при злокачественных опухолях орбиты. Показания к экзентерации орбиты сужены, но одновременно расширились показания к комбинированному лечению, включающему и химиотерапию Однако не все злокачественные опухоли орбиты одинаково отвечают на химиотерапию, наиболее эффективна она при рабдомиосаркоме орбиты.
При рабдомиосаркоме орбиты ПХТ включает винкристин, циклофосфамид и дактиномицин.
Последовательность этапов лечения следующая:
1. После цитологической/гистологической верификации, в течение первых 2 нед с интервалом в 7 дней больному вводят внутривенно капельно:
• винкристин 1,5 мг/м2 поверхности тела;
• дактиномицин (космеген) 1,0 мг/м2 поверхности тела;
• циклофосфамид 300 мг/м2 поверхности тела.
2. После второй инъекции химиотерапии сразу начинают облучение пораженной орбиты суммарной дозой 50 Гр на протяжении 5-6 нед.
В период облучения химиотерапию продолжают внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 7 дней в следующей комбинации:
• винкристин 1,5 мг/м2 поверхности тела,
• циклофосфамид 200 мг/м2 поверхности тела.
3. После окончания курса лучевой терапии — двухнедельный перерыв.
4. С 3-й недели после окончания лучевой терапии химиотерапию продолжают 1 раз в 3 нед внутривенно капельно в комбинации:
• винкристин 1,0 мг/м2 поверхности тела;
• дактиномицин (косиеген) 1,0 мг/м2 поверхности тела;
• циклофосфамид 400 мг/м2 поверхности тела.
Длительность лечения продолжается в течение одного года.
При выявлении дистантных метастазов назначают более агрессивную химиотерапию:
• винкристин 1,5 мг/м2 поверхности тела;
• доксорубицин 40 мг/м2 поверхности тела;
• циклофосфамид 300 мг/м2 поверхности тела.
Лечение проводят еженедельно в течение 6 кед, начиная с 7-й недели химиотерапия сочетается с облучением, как это было указано выше (комбинация винкристина и циклофосфамида в течение всего курса лучевой терапии). В случае положительного эффекта лечения — четвертый этап по схеме, указанной выше. Это комбинированное лечение продолжается в течение 18 мес.
Расчет дозы препаратов для проведения химиотерапии проводит врач после знакомства с анализами крови и мочи и при отсутствии противопоказаний к химиотерапии. Растворы для инъекций готовят непосредственно перед введением, стерильно, в процедурном кабинете под контролем врача.
Осложнения
Использование противоопухолевых веществ сопровождается значительной частотой развития побочных реакций.Различают 5 степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов:
Степень 0 — нет изменений самочувствия больного и лабораторных данных.
Степень I — минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного; лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции.
Степень II — умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции.
Степень III — резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.
Степень IV — опасна для жизни; требует немедленной отмены химиотерапии.
Определение степени токсичности производят в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза (табл. 2.4).
Таблица 2.4. Рекомендации ВОЗ
Для начала химиотерапии количество лейкоцитов должно быть не менее 4x109/л и тромбоцитов 120x109/л. Эти показатели условны и лечение некоторыми «щадящими» цитостатиками можно осуществлять и при более низких показателях.
К несомненным факторам риска развития миелодепрессии (угнетение всех трех ростков кроветворения) относятся возраст больных моложе 1 года и старше 60 лет, предшествующая лучевая терапия. Обычно миелодепрессивный эффект проявляется на 7-12-й день после введения химиопрепаратов.
Контроль показателей периферической крови целесообразно продолжать после введения препаратов в течение 3 нед. Количество лейкоцитов 1,5х109/л без начальных признаков инфекции (отсутствие повышения температуры тела) не требует назначения антибиотиков. Тромбоцитопения опасна развитием геморрагического диатеза. Критическим уровнем тромбоцитов является 20х109/л.
Применение противоопухолевых препаратов сопровождается тошнотой, рвотой и другими осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, энтерит, диарея). Тошнота и рвота относятся к серьезным по субъективным и объективным последствиям осложнениям химиотерапии, особенно тех ее вариантов, которые включают соединения платины.
Применяемые в офтальмоонкологии препараты относятся к цитостатикам с высоким эметогекным действием — карбоплагин, циклофосфамид, дактиномицин; и низким эметогенным потенциалом — винкристин. Колебания показателей индивидуальной эметической активности отражает зависимость от свойств химиотерапевтического агента, его разовой дозы, режима применения, скорости введения.
Различают «острую» рвоту, возникающую в течение первых 24 ч после введения цитостатиков, и «отсроченную» — при появлении ее впервые или возобновлении после этого срока. Отсроченная рвота и тошнота длятся несколько суток с постепенным затуханием. Тошнота хуже поддается лекарственному контролю и может принять персистирующий характер.
Степень токсического поражения почек зависит от дозы препарата, сопутствующей патологии почек и величины диуреза. При проведении химиотерапии осуществляется постоянный динамический контроль общего анализа мочи и за биохимическими показателями. При повышении уровня креатинина 120 ммоль/л, при протеинурии, цилиндрурии, гематурии противопоказано введение препаратов платины. С целью профилактики токсического поражения почек применяют гипергидратацию.
Алопеция является проявлением токсического повреждения придатков кожи, в частности подавления пролиферации эпителия волосяных фолликулов. Алопеция обратима, однако является тяжелой психической травмой для больного. Полное восстановление волосяного покрова головы происходит через 3-6 мес после окончания лечения.
Токсические гипертермические реакции нормализуются после отмены препарата и не могут служить причиной отмены лечения.
Токсические флебиты проявляются разнообразно — от выраженных болей по ходу сосудов в момент инъекции до подострых флебитов, тромбофлебитов. В некоторых случаях флебиты могут возникнуть в венах проксимальнее введения препаратов. Лучшим способом предупреждения повреждений стенки вен служат капельные инфузии в большом количестве жидкости, а также «промывание» вены после инъекции препарата изотоническим раствором хлорида натрия.
При экстравазации цитостатиков могут возникать некрозы вплоть до развития контрактур.
Необходимо помнить, что больные, длительно получавшие химиотерапию и/или лучевую терапию, имеют более высокий риск развития вторичных опухолей.
Лечение осложнений химиотерапии
Лечение цитостатической цитопении проводят, используя трансфузии компонентов крови. Основным показанием к трансфузии гранулоцитов является снижение лейкоцитов ниже 1,0х109/л. Выраженный клинический эффект возможен при многократном (не менее 4-5 раз) введении лейкоконцентрата с интервалом 1-2 дня. Для купирования анемии используют эритроцитную массу (лучше отмытые эритроциты).Отечественный стимулятор кроветворения полидан представляет собой 1,5 % раствор нуклеоспермата натрия в 0,1 % растворе хлорида натрия. Полидан ускоряет гранулоцитопоэз на стадии промиелоцитов и миелоцитов, увеличивает индекс созревания нейтрофилов. На фоне применения препарата уменьшается глубина повреждения гранулоцитарного кроветворения, восстанавливаются гематологические показатели.
Терапевтический эффект наступает в течение 3-10 дней. Применение препарата позволяет сократить интервалы между циклами химиотерапии. Полидан вводят подкожно, медленно влечение 1-2 мин, ежедневно в течение 2-10 дней до достижения клинического эффекта. Разовая доза препарата — 75 мг (5 мл), максимальная суточная доза — 150 мг (10 мл).
Препарат не обладает местнораздражающим, эмбриотоксическим, иммунотоксическим, мутагенным и тератогенным действием. По ряду лечебных и профилактических показателей препарат превосходит зарубежные аналоги (например, лейкомакс) по действию, но при этом не имеет выявленных побочных эффектов и существенно дешевле.
Современные антиэметики (антагонисты 5-НТ3-рецепторов) представлены целой серией препаратов: навобан, зофран, латран, китрил и анземетом. Перечисленные препараты обладают сходным механизмом действия, близки по активности. Зофран применяют для профилактики острой рвоты.
Препарат вводят внутривенно медленно перед сеансом химиотерапии взрослым в дозе 8 мг/кг. Детям зофран вводят перед химиотерапией внутривенно разовой дозой 4 мг. В настоящее время разработана новая форма выпуска зофрана в виде ароматизированного сиропа, что очень удобно в детской практике.
При лечении лекарственных циститов рекомендуется соблюдать диету, увеличить водный режим, а для уменьшения почечной токсичности — создают состояние форсированного диуреза (введение в зависимости от массы тела пациента до 3 л жидкости, а затем — диуретики).
При повышении температуры тела выше 37,5°С назначают жаропонижающие и антигистаминные препараты.
Лечение токсических флебитов не отличается от лечения флебитов другой этиологии.
При попадании препарата мимо сосудов необходимо прекратить введение препарата, попытаться его аспирировать, применяют асептическую тугую повязку и холод на 30 мин 4 раза в сутки. Возможна аппликация гепариновой мази. При развитии некрозов производят хирургическое иссечение с пластикой дефекта.
А.Ф.Бровкина, В.В.Вальский, Г.А.Гусев
Опубликовал Константин Моканов
