Раздел медицины:
Онкология

Химиотерапия при опухолях органа зрения

1649 0
Химиотерапия опухолей — использование с лечебной целью при злокачественных новообразованиях лекарственных средств, обладающих способностью тормозить пролиферацию опухолевых клеток или необратимо их повреждать.

Наиболее полно все аспекты химиотерапии опухолей отражает термин «лекарственная терапия опухолей», подразумевающий применение синтетических препаратов, веществ природного происхождения, антибиотиков, гормонов и других противоопухолевых средств.

Химиотерапия опухолевых заболеваний — относительно молодое направление клинической онкологии.

Результаты первого опыта применения химиотерапии были опубликованы в 1946 г. (использование эмбихика). Первые сведения об использовании цитостатиков при лечении злокачественных опухолей орбиты были опубликованы в 1962 г. J.RofT.

В настоящее время эффективность химиотерапии достигается за счет создания новых, избирательно действующих на опухолевые клетки, препаратов для монохимиотерапии, разработки методик комбинированного применения двух и более препаратов полихимиотерапии (ПХТ), оптимизации методик применения препаратов (дозирование. режим применения), совершенствования химиотерапии как звена или этапа комплексного и комбинированного лечения опухолей.

Большой успех в лекарственном лечении злокачественных опухолей в последнее десятилетие связан с появлением новых лекарственных средств и новых классов противоопухолевых препаратов.

Выделяют монохимиотерапию при использовании одного цитостатика, комбинированную химиотерапию (полихимиотерапия) при использовании нескольких цитостатиков и адъювантную и неадъювантную химиотерапию.

Адьювантная химиотерапия

Вспомогательное лечение, дополняющее хирургические и лучевые методы. Ее целью является эрадикация микрометастазов после удаления или лучевого лечения первичной опухоли. Задача адъювантной химиотерапии — увеличение безрецидивного периода, уменьшение частоты развития рецидива. Терапия должна быть длительной, что обусловлено гетерогенностью популяции опухолевых клеток, и прерывистой вследствие токсичности химиотерапии.

Неадъювантная химиотерапия

Относительно новым направлением является неадъювантная химиотерапия, которую используют как предоперационное лечение. Задачами неадъювантной химиотерапии является снижение биологической активности опухоли; уменьшение размеров опухоли и увеличение резектабельности и соответственно повышение абластики; лекарственный патоморфоз.

Критерием объективной эффективности при лечении солидных опухолей является уменьшение размеров опухоли, измеренных как произведение двух наибольших перпендикулярных диаметров. При невозможности двух измерений определяют один размер.

Ниже приводятся характеристики проверенных в офтальмоонкологической практике химиотерапевтических препаратов.

Винкристин

Винкристин — цитотоксический растительный противоопухолевый препарат, блокирует митоз путем остановки клеток в метафазе, нарушает метаболизм аминокислот. В небольших количествах проходит через гематоэнцефалический барьер. Применение винкристина может сопровождаться повышенным риском развития вторичных злокачественных опухолей.

Противопоказания

Инфекционные заболевания, нарушение функций почек и печени, лейкопения, нервно-мышечное заболевание, повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты

Нейротоксическое действие (парестезии, атаксия, арефлексия, парез кишечника), нефропатия, боль и покраснение в месте инъекции, тромбофлебиты, лейкопения (достигает максимальных значений в течение 4 дней), мышечные судороги, стоматит, алопеция.

Циклофосфамид

Циклофосфамид — алкилирующий противоопухолевый препарат с иммунодепрессивным действием. Циклофосфамид относится к алкилирующим препаратам группы азотистого иприта. В основе механизма действия — реакция алкилирования или связывания препарата со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты.

Цитотоксическое действие обусловлено преимущественно образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и РНК, а также ингибированием синтеза белка. Проникает через гематоэнцефалический барьер в ограниченной степени. Выводится почками, 5-25 % — в неизмененном виде. При одновременном или последовательном применении лучевой терапии может потребоваться снижение дозы.

Противопоказания

Инфекционные болезни, подагра, мочекаменная болезнь, нарушение функции печени и почек, повышенная чувствительность к циклофосфамиду.

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, анорексия, лейкопения (с наиболее низким уровнем лейкоцитов на 7-12-й день после введения препарата и восстановлением на 17-21-й день), карднотоксическое и нефротоксическое действие, нарушение менструального цикла (регулярные менструации возобновляются в течение нескольких месяцев после окончания лечения), тромбоцитопения, покраснение, боль и отечность в месте инъекции, стоматит, алопеция (после окончания курса лечения — восстановление нормального роста волос), подавление репродуктивной функции.

Важно потребление достаточного количества жидкости и последующее усиление диуреза. Для снижения риска геморрагического цистита лучше всего препарат принимать утром.

При выраженной лейкопении или тромбоцитопении препарат следует отменить до восстановления числа лейкоцитов и тромбоцитов в пределах допустимых значений. Следует иметь в виду, что при длительном применении возможно канцерогенное влияние.

Дактитомицин

Дактитомицин — противоопухолевый антибиотик. В основе механизма действия — связывание с ДНК путем встраивания между парами оснований и ингибированием ДНК-зависимого синтеза РНК. Обладает определенной иммунодепрессивной активностью. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится с желчью — 50 % в неизмененном виде, почками — 10 % в неизмененном виде. В связи с повышенным риском токсического действия у грудных детей препарат следует применять только в возрасте старше 6 мес, если возможная польза превышает риск.

Противопоказания

Инфекционные заболевания, нарушение функций печени и почек, повышенная чувствительность к препарату.

Побочные эффекты

Побочные эффекты проявляются через 2-4 дня после введения препарата, в их число входят анемия, эзофагит, тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, изъязвления в желудочно-кишечном тракте, язвенный стоматит и фарингит, флебит, гепатотоксическое действие, нефропатия, алопеция (начинается на 7-10-й день после начала введения препарата). Комбинированное лечение с использованием лучевой терапии может сопровождаться высокой частотой и повышенной тяжестью побочных эффектов.

Карбоплатин

Карбоплатин — неорганическое комплексное соединение платины, синтетический противоопухолевый препарат, проникает через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры, сходен с алкилирующими препаратами. Точный механизм действия неизвестен, предполагают его участие в образовании поперечных сшивок между соседними парами оснований гуанина в ДНК благодаря платинизации, что приводит к нарушению функции ДНК, является циклонеспецифичным препаратом.

Выводится почками (71 % в течение 24 ч при значениях клиренса креатинина 60 мл/мин и выше). При одновременном применении с лучевой терапией возможно усиление суммарных эффектов карбоплатина, в связи с чем рекомендуется снижение дозы. Последние 2-3 года появились первые публикации об использовании карбоплатина в педиатрической практике. В офтальмоонкологии его используют как одно из основных составляющих ПХТ при ретинобластоме.

Противопоказания

Инфекционные заболевания, нарушение слуха, нарушение функции почек, повышенная чувствительность к карбоплатину

Побочные эффекты

Тошнота, рвота, лейкопения, тромбоцитопения, слабое нефротоксическое действие, анемия, боль в месте введения, периферическое нейротоксическое действие (ощущение онемения или покалывания в пальцах рук), ототоксическое действие, стоматит.

Дозы карбоплатина рекомендуется вводить до тех пор, когда уровень тромбоцитов не снизится до 100х109/л, а лейкоцитов до 2х109/л.

При лечении противоопухолевыми препаратами возможно подавление естественных защитных механизмов, при одновременном применении с живой вирусной вакциной возможны интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных эффектов и снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины. Интервал между прекращением применения иммунодепрессантов и восстановлением способности больного реагировать на живые и инактивированные вакцины варьирует от 3 мес до 1 года.

Схемы химиотерапевтического лечения

При ретинобластоме химиотерапия является обязательной составляющей комбинированного лечения независимо от стадии развития опухоли.

В нашей клинике на протяжении многих лет используется адъювантная химиотерапия по дробно-протяженной схеме в составе: винкристин и циклофосфамид. Эта комбинация с минимальной интенсивностью побочного действия показала, что выживаемость пациентов достигает 95 %, снижается риск возникновения рецидива в 2,1 раза, появление опухоли в контралатеральном глазу — в 2,5 раза, а риск летальности уменьшается в 7,7 раза.

После энуклеации при монолатеральной ретинобластоме адъювантная химиотерапия проводится в течение одного года, при органосохранном лечении или при билатеральной ретинобластоме — в течение полутора лет из расчета: винкрисгин 0,05 мг/кг и циклофосфамид 30 мг/кг внутривенно, одномоментно, последовательно, 1 раз в 3 нед.

Неадъювантная комбинированная химиотерапия ретинобластомы в нашей клинике применяется с 1997 г. у больных с бинокулярной ретинобласгомой при больших размерах опухоли в лучшем глазу для сохранения жизнеспособности парного менее пораженного глаза. Доза карбоплатина на одно введение составляется из расчета 560 мг/м2 поверхности тела или 18,6 мг/кг у детей старше одного года.

Детям в возрасте до 6 мес вводятся половинные дозы, а больным от 6 мес до 1 года —  75 % от исходной. Карбоплатин комбинируется с винкристином, который вводится из расчета 0,05 мг/кг внутривенно последовательно после карбоплатина. Химиотерапию проводили 1 раз в 3 нед, цикл лечения занимал от 3-6 до 9-18 нед. Возможна также комбинация карбоплатина с этапозидом.

Использование неадъювантной комбинированной химиотерапии позволяет достичь полной регрессии узла опухоли в 24 % случаев при средней проминенции опухолевых узлов 2,8 мм. У 76 % больных в процессе лечения опухоль уменьшается более чем наполовину, что позволяет успешно провести дальнейшее органосохранное лечение.


Внедрение в последние десятилетия микрохирургической техники орбитальной хирургии позволило проводить сберегающие операции и при злокачественных опухолях орбиты. Показания к экзентерации орбиты сужены, но одновременно расширились показания к комбинированному лечению, включающему и химиотерапию Однако не все злокачественные опухоли орбиты одинаково отвечают на химиотерапию, наиболее эффективна она при рабдомиосаркоме орбиты.

При рабдомиосаркоме орбиты ПХТ включает винкристин, циклофосфамид и дактиномицин.

Последовательность этапов лечения следующая:

1.    После цитологической/гистологической верификации, в течение первых 2 нед с интервалом в 7 дней больному вводят внутривенно капельно:

• винкристин 1,5 мг/м2 поверхности тела;
• дактиномицин (космеген) 1,0 мг/м2 поверхности тела;
• циклофосфамид 300 мг/м2 поверхности тела.

2.    После второй инъекции химиотерапии сразу начинают облучение пораженной орбиты суммарной дозой 50 Гр на протяжении 5-6 нед.

В период облучения химиотерапию продолжают внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 7 дней в следующей комбинации:

• винкристин 1,5 мг/м2 поверхности тела,
• циклофосфамид 200 мг/м2 поверхности тела.

3.    После окончания курса лучевой терапии — двухнедельный перерыв.

4.    С 3-й недели после окончания лучевой терапии химиотерапию продолжают 1 раз в 3 нед внутривенно капельно в комбинации:

• винкристин 1,0 мг/м2 поверхности тела;
• дактиномицин (косиеген) 1,0 мг/м2 поверхности тела;
• циклофосфамид 400 мг/м2 поверхности тела.

Длительность лечения продолжается в течение одного года.

При выявлении дистантных метастазов назначают более агрессивную химиотерапию:

• винкристин 1,5 мг/м2 поверхности тела;
• доксорубицин 40 мг/м2 поверхности тела;
• циклофосфамид 300 мг/м2 поверхности тела.

Лечение проводят еженедельно в течение 6 кед, начиная с 7-й недели химиотерапия сочетается с облучением, как это было указано выше (комбинация винкристина и циклофосфамида в течение всего курса лучевой терапии). В случае положительного эффекта лечения — четвертый этап по схеме, указанной выше. Это комбинированное лечение продолжается в течение 18 мес.

Расчет дозы препаратов для проведения химиотерапии проводит врач после знакомства с анализами крови и мочи и при отсутствии противопоказаний к химиотерапии. Растворы для инъекций готовят непосредственно перед введением, стерильно, в процедурном кабинете под контролем врача.

Осложнения

Использование противоопухолевых веществ сопровождается значительной частотой развития побочных реакций.

Различают 5 степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов:

Степень 0 — нет изменений самочувствия больного и лабораторных данных.

Степень I — минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного; лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции.

Степень II — умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции.

Степень III — резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии.

Степень IV — опасна для жизни; требует немедленной отмены химиотерапии.

Определение степени токсичности производят в соответствии с рекомендациями ВОЗ и Международного противоракового союза (табл. 2.4).

Таблица 2.4. Рекомендации ВОЗ
oftal_t2.4.jpg

Для начала химиотерапии количество лейкоцитов должно быть не менее 4x109/л и тромбоцитов 120x109/л. Эти показатели условны и лечение некоторыми «щадящими» цитостатиками можно осуществлять и при более низких показателях.

К несомненным факторам риска развития миелодепрессии (угнетение всех трех ростков кроветворения) относятся возраст больных моложе 1 года и старше 60 лет, предшествующая лучевая терапия. Обычно миелодепрессивный эффект проявляется на 7-12-й день после введения химиопрепаратов.

Контроль показателей периферической крови целесообразно продолжать после введения препаратов в течение 3 нед. Количество лейкоцитов 1,5х109/л без начальных признаков инфекции (отсутствие повышения температуры тела) не требует назначения антибиотиков. Тромбоцитопения опасна развитием геморрагического диатеза. Критическим уровнем тромбоцитов является 20х109/л.

Применение противоопухолевых препаратов сопровождается тошнотой, рвотой и другими осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, энтерит, диарея). Тошнота и рвота относятся к серьезным по субъективным и объективным последствиям осложнениям химиотерапии, особенно тех ее вариантов, которые включают соединения платины.

Применяемые в офтальмоонкологии препараты относятся к цитостатикам с высоким эметогекным действием — карбоплагин, циклофосфамид, дактиномицин; и низким эметогенным потенциалом — винкристин. Колебания показателей индивидуальной эметической активности отражает зависимость от свойств химиотерапевтического агента, его разовой дозы, режима применения, скорости введения.

Различают «острую» рвоту, возникающую в течение первых 24 ч после введения цитостатиков, и «отсроченную» — при появлении ее впервые или возобновлении после этого срока. Отсроченная рвота и тошнота длятся несколько суток с постепенным затуханием. Тошнота хуже поддается лекарственному контролю и может принять персистирующий характер.

Степень токсического поражения почек зависит от дозы препарата, сопутствующей патологии почек и величины диуреза. При проведении химиотерапии осуществляется постоянный динамический контроль общего анализа мочи и за биохимическими показателями. При повышении уровня креатинина 120 ммоль/л, при протеинурии, цилиндрурии, гематурии противопоказано введение препаратов платины. С целью профилактики токсического поражения почек применяют гипергидратацию.

Алопеция является проявлением токсического повреждения придатков кожи, в частности подавления пролиферации эпителия волосяных фолликулов. Алопеция обратима, однако является тяжелой психической травмой для больного. Полное восстановление волосяного покрова головы происходит через 3-6 мес после окончания лечения.

Токсические гипертермические реакции нормализуются после отмены препарата и не могут служить причиной отмены лечения.

Токсические флебиты проявляются разнообразно — от выраженных болей по ходу сосудов в момент инъекции до подострых флебитов, тромбофлебитов. В некоторых случаях флебиты могут возникнуть в венах проксимальнее введения препаратов. Лучшим способом предупреждения повреждений стенки вен служат капельные инфузии в большом количестве жидкости, а также «промывание» вены после инъекции препарата изотоническим раствором хлорида натрия.

При экстравазации цитостатиков могут возникать некрозы вплоть до развития контрактур.

Необходимо помнить, что больные, длительно получавшие химиотерапию и/или лучевую терапию, имеют более высокий риск развития вторичных опухолей.

Лечение осложнений химиотерапии

Лечение цитостатической цитопении проводят, используя трансфузии компонентов крови. Основным показанием к трансфузии гранулоцитов является снижение лейкоцитов ниже 1,0х109/л. Выраженный клинический эффект возможен при многократном (не менее 4-5 раз) введении лейкоконцентрата с интервалом 1-2 дня. Для купирования анемии используют эритроцитную массу (лучше отмытые эритроциты).

Отечественный стимулятор кроветворения полидан представляет собой 1,5 % раствор нуклеоспермата натрия в 0,1 % растворе хлорида натрия. Полидан ускоряет гранулоцитопоэз на стадии промиелоцитов и миелоцитов, увеличивает индекс созревания нейтрофилов. На фоне применения препарата уменьшается глубина повреждения гранулоцитарного кроветворения, восстанавливаются гематологические показатели.

Терапевтический эффект наступает в течение 3-10 дней. Применение препарата позволяет сократить интервалы между циклами химиотерапии. Полидан вводят подкожно, медленно влечение 1-2 мин, ежедневно в течение 2-10 дней до достижения клинического эффекта. Разовая доза препарата — 75 мг (5 мл), максимальная суточная доза — 150 мг (10 мл).

Препарат не обладает местнораздражающим, эмбриотоксическим, иммунотоксическим, мутагенным и тератогенным действием. По ряду лечебных и профилактических показателей препарат превосходит зарубежные аналоги (например, лейкомакс) по действию, но при этом не имеет выявленных побочных эффектов и существенно дешевле.   

Современные антиэметики (антагонисты 5-НТ3-рецепторов) представлены целой серией препаратов: навобан, зофран, латран, китрил и анземетом. Перечисленные препараты обладают сходным механизмом действия, близки по активности. Зофран применяют для профилактики острой рвоты.

Препарат вводят внутривенно медленно перед сеансом химиотерапии взрослым в дозе 8 мг/кг. Детям зофран вводят перед химиотерапией внутривенно разовой дозой 4 мг. В настоящее время разработана новая форма выпуска зофрана в виде ароматизированного сиропа, что очень удобно в детской практике.

При лечении лекарственных циститов рекомендуется соблюдать диету, увеличить водный режим, а для уменьшения почечной токсичности — создают состояние форсированного диуреза (введение в зависимости от массы тела пациента до 3 л жидкости, а затем — диуретики).

При повышении температуры тела выше 37,5°С назначают жаропонижающие и антигистаминные препараты.

Лечение токсических флебитов не отличается от лечения флебитов другой этиологии.

При попадании препарата мимо сосудов необходимо прекратить введение препарата, попытаться его аспирировать, применяют асептическую тугую повязку и холод на 30 мин 4 раза в сутки. Возможна аппликация гепариновой мази. При развитии некрозов производят хирургическое иссечение с пластикой дефекта.

А.Ф.Бровкина, В.В.Вальский, Г.А.Гусев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории