Раздел медицины:
Онкология

Иммунотерапия при опухолях органа зрения

491 0
Систематизация опыта, накопленного в борьбе с раковым недугом, позволила выработать стратегию раковой иммунотерапии.

Она состоит из следующих пунктов:

1. Повышение иммунной защиты организма с помощью агентов природного происхождения или их синтетических аналогов в качестве эффекторов или медиаторов ответа на опухоль.

2. Усиление противоопухолевого иммунитета путем повышения или восстановления эффективного механизма опухолевой деструкции, либо подавления реакции организма на опухоль, лежащей в основе несостоятельности противоопухолевых механизмов (принцип контрсупрессии).

3. Усиление противоопухолевого ответа путем модификации опухолевых клеток или их антигенов с последующей индукцией и/или стимуляцией индивидуальной иммунной реакции организма.

4. Снижение трансформации н/или усиление дифференцировки (созревание) опухолевых клеток.

5. Повышение способности нормальных тканей организма переносить повреждающее действие цитотоксических эффектов противоопухолевой терапии.

6. Модифицирование других биологических аспектов взаимоотношений организма-носителя и опухоли, например торможение процесса метастазирования.

При модификации иммунного ответа возможно вовлечение одного или нескольких из перечисленных эффекторных механизмов.

Неспецифическая стимуляция иммунной системы

На протяжении многих лет широко применялась неспецифическая стимуляция иммунной системы онкологических больных с помощью естественных адъювантов, таких как бацилла Кальметта-Герена (BCG), вводимых в места опухолевого роста. Лечение включает активацию макрофагов. Онкологи все еще оценивают возможности локального использования BCG в лечении меланом и карцином. Однако ослабевающий интерес свидетельствует о неудовлетворительном результате в целом.

Представляют интерес разработки метола введения моноклональных гибридомных антител, тормозящих опухолевый рост.

Одним из представителей группы является препарат мабтера, обладающий способностью специфически связываться с трансмембранным антигеном CD20 нормальных и злокачественных В-лимфоцитов, индуцируя антителозависимую цитотоксичность и запуская механизм «естественной смерти» (апоптоз).

Индукция защитного иммунитета к опухоли теоретически может быть вызвана активной иммунизацией, одним из способов которой является введение убитых или облученных опухолевых клеток вместе с неспецифическими адъювантами. Смысл в том, что антигеннесущие опухолевые клетки могут вызвать сильнейший иммунный ответ, если они распознаются иммунной системой и активируют лимфоциты.

Память Т-клеток, закрепленная такой иммунизацией, надежно ограничит рост уже достигших определенного размера опухолей. Введение генов внутрь опухолевых клеток придает им большую иммуногенность и усиливает вероятность быть распознанными Т-лимфоцитами. Усиление противоопухолевого ответа возможно при повышении количества и цитолитической активности тех популяций, которые принимают непосредственное участие в цитолизе опухолевых клеток.

Одной из сенсаций последних лет стало обнаружение в организме человека неизвестной ранее популяции лимфоцитов — нормальных киллеров. Нормальные киллерные клетки (НК-клетки) были определены как большие гранулосодержащие лимфоциты, несущие на своей поверхности антигены CD16 и CD56.

Функциональная особенность НК-клеток заключается в их удивительной способности спонтанно убивать злокачественные (или зараженные вирусами/микроорганизмами) клетки без предварительной подготовки (в отличие от специфических цитотоксических Т-лимфоцитов) и не требуя присутствия молекул HLA I и/или II класса на поверхности клеток-мишеней.

Второе свойство нормальных киллерных клеток — способность секретировать ряд жизненно важных цитокинов (интерферон (ИФНу), интерлейкин (ИЛ)-3, фактор некроза опухоли (ФНО)а и др.), чрезвычайно важных в противораковой защите. Этот субкласс клеток составляет 10-15 % лимфоцитов периферической крови. Доказано, что низкое их количество и/или снижение цитолитических функций повышают риск возникновения злокачественных опухолей и развития метастазов и определяют тяжесть их клинического течения.

При культивировании НК-клеток in vitro с добавлением в среду ИЛ-2 была выведена «новая» генерация цитолитических лимфоцитов, обладающих способностью убивать «свежие» клетки различных злокачественных опухолей (меланомы, глиомы, саркомы, карциномы) и получивших впоследствии название ЛАК-клетки (лимфокинактивированные).

Лимфакинактивированные НК-клетки (ЛАК-клетки) сразу же стали в центре внимания онкологов. Начали разрабатываться способы генерации ЛАК-клеток in vitro или in vivo с последующим введением их раковым больным. На сегодняшний день наиболее распространенным способом является 4-5-дневный лейкоферез пациентов с введением ИЛ-2, забором из периферической крови ЛАК-клеток, их культивированием и генерированием с последующей реинфузией больному (с добавлением ИЛ-2). Отмечена высокая эффективность (16 % полной и частичной отвечаемости) при использовании ЛАК-терапии при меланоме.

Однако использование ЛАК-клеток в клинической практике сопряжено со значительными трудностями. Так, введение в организм человека массированного количества ЛАК-клеток сопровождается побочными явлениями, так как они вступают во взаимодействие с сосудистым эндотелием и лизируют его.

В результате нарушается проницаемость сосудов, плазма крови протекает из капилляров в интерстициальное пространство, наступает отек, увеличивается масса тела и развивается явление, получившее название «синдром проницаемости сосудов».

Олухольинфильтрирующие лимфоциты

Второй популяцией лимфоцитов, используемой в аналогичных целях, являются опухольинфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ). Они представляют собой смесь CD4, CD8, реже нормальных киллерных клеток. В 1988 г. S,Rosenberg сообщил, что ОИЛ, стимулированные ИЛ-2, обладают мощным цитолитическим потенциалом in vivo, в 50-100 раз превышающим таковой у ЛАК-клеток.

Доказано, что опухольинфильтрирующие лимфоциты лизируют только злокачественные клетки, к которым они строго специфичны. Более того, они способны убивать только иммуногенные опухоли и не оказывают влияния на неиммуногенные. Это относится к клеткам меланомы, которые они лизируют. Предварительные данные свидетельствуют о перспективах использования ОИЛ на генерализованной стадии увеальной меланомы.

Сведения об эффективности применения рекомбинантных цитокинов в онкологической практике к настояшему моменту весьма противоречивы. И тем не менее доказана целесообразность их включения в комплексные терапевтические схемы у больных с метастазами увеальной меланомы, раком и злокачественными опухолями орбиты, являющимися трудно курабельными, полихимиорезистентными и часто рецидивирующими.


Использование адъювантной иммунохимиотерапии при этих заболеваниях, по имеющимся данным, значительно улучшает отдаленные прогнозы, снижает количество рецидивов и увеличивает качество и продолжительность жизни этого тяжелого контингента больных.

Большинство исследователей связывают положительный эффект сочетанного применения химиотерапии и иммуномодулирующих препаратов цитокинового ряда не только с их иммунопротективным действием и снижением иммуносупрессивного влияния цитостатиков, но и с активацией противоопухолевого звена иммунитета — цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и НК-клеток. Не исключается возможность потенциированного действия химиотерапевтических средств препаратами ИФН и ИЛ.

Однако рандомизированные исследования по лечению увеальной меланомы адъювантной терапией противоопухолевыми коктейлями показали, что существенной разницы в сроках переживания пациентов леченых и нелеченых нет: 72 % за 5 лет в группе леченых больных против 68 % для нелеченых.

Внутриартериальное введение фотмустина и удаление на этом фоке метастазов усиливает процент ответа больных на лечение до 40 %, однако это лечение возможно у ограниченного контингента больных с единичными метастазами в печень. При этом медиана переживания не превышает 13 мес. Усиление схемы с фотмустином ИФНа и ИЛ-2 сопровождалось частичной регрессией опухоли и метастазов у 16 % со сроком ремиссии 49 мес и стабилизацией болезни в сроки от 8 до 16 мес у остальных пациентов (n = 16). Увеличивались сроки переживания от 14 до 59 мес.

Рекомбинантные цитокины чаще используют как вспомогательное, дополняющее хирургические и лучевые методы лечение. Такую терапию называют профилактической. Целью такой адъювантной терапии являются уничтожение и элиминация микрометастазов злокачественных опухолей после удаления или лучевого лечения первичной опухоли. Невидимые метастазы служат причиной неудовлетворительных результатов хирургического или лучевого лечения. Хорошие результаты представлены и при лечении ИФНа конъюнктивальной саркомы Калоши.

Комплексная терапия

Известна схема комплексной терапии увеальной меланомы с включением лаферона (в виде 3-этапного лечения с 20-дневными интервалами между этапами, состоящими из 10 парабульбарных инъекций по 1 млн ЕД, суммарная доза 30 млн ЕД). Лаферон представляет собой человеческий рекомбинантный ИФНа. Препарат включали пациентам для повышения активности системы естественной противоопухолевой резистентности.

Возможно использование ФНОа. Известно, что ФНОа убивает опухоль несколькими различными механизмами. Во-первых, связываясь с рецепторами на поверхности опухолевых клеток фактор некроза опухоли вызывает образование высокотоксичных свободных радикалов, разрушает цитоскелетные белки в клетке. Нормальные клетки отвечают на фактор некроза опухоли синтезом супероксиддисмутазы, инактивирующей свободные радикалы. Опухолевые клетки в силу особенностей своего метаболизма не могут этого сделать. Это объясняет избирательный цитолиз опухолевых клеток фактором некроза опухоли.

Во-вторых, введение фактора некроза опухоли в строму опухоли вызывает тромбоз сосудов с последующим геморрагически-ишемическим некрозом, объем которого пропорционален степени васкуляризации опухоли. Большие опухоли с хорошо развитой сетью новообразованных сосудов страдают в большей степени.

В-третьих, фактор некроза опухоли повышает активность нормальных киллерных клеток, осуществляющих неспецифический лизис опухолевых клеток-мишеней.

В-четвертых, фактор некроза опухоли, усиливая экспрессию HLA-LR-антигенов на поверхности макрофагов, способствует быстрому распознаванию ими опухолевых антигенов и элиминации клеток, их несущих.

И, наконец, фактор некроза опухоли способен запустить программу естественной клеточной гибели, связываясь с так называемыми рецепторами смерти на клеточных мембранах опухолевых клеток. Не все опухоли имеют эти рецепторы.

Первый опыт применения альнорина в нашей клинике при увеальной меланоме показал возможность ее деструкции при внутриопухолевом введении препарата. Получены иммуногистохимические подтверждения индукции апоптоза, к которому, как известно, эта опухоль высокорезистентна (рис. 2.15).

oftal_2.15.jpg
Рис. 2.15. Гистопрепарат. Меланома хориоидеи. Окраска гематоксилином и эозином. х 400. а — лизис опухолевых клеток в месте распределения альнорина; б — зоны цитолиза опухолевых клеток вокруг локун.

Другим механизмом, по-видимому, может быть реакция Швартцмана (внутрисосудистый тромбоз с последующим некрозом). На представленной фотографии макропрепарата энуклеированного глаза отчетливо видны кисты, представляющие зоны цитолиза опухолевых клеток (отнюдь не механического воздействия струи альнорина в растворе).

Среди препаратов цитокинового ряда при сблидных опухолях наиболее часто используют рекомбинантный ИЛ-2. В России он известен как ронколейкин (рекомбинантный дрожжевой ИЛ-2). В основном он может быть рекомендован при генерализованной форме увеальной меланомы.

Назначение рекомбинантного ИЛ-2 человеку имеет прогнозируемый дозозависимый иммуномодуляторный эффект. Он состоит из прямого воздействия ИЛ-2 на клетки иммунной системы и из вторичных эффектов, связанных с активацией синтеза комплекса цитокинов (ИФНу, ФНОа и р, ИЛ-1, ИЛ-6, некоторые гематопоэтические факторы), имеющих патогенетическое значение в противораковой защите.

ИЛ-2 является фактором пролиферации и дифференцировки лимфоцитов, в том числе НК-клеток, а также мощным активатором цитолитической активности НК-клеток и опухольинфильтрирующих лимфоцитов.

Ронколейкин хорошо зарекомендовал себя при монотерапии генерализованной стадии увеальной и эпибульбарной меланомы. Согласно системе оценок терапевтической эффективности противоопухолевых препаратов, принятой ВОЗ (UICC) в адаптации J.Atzpodien и соавт. (1993), эффективность лечения ронколейкином пациентов с увеальной меланомой составила: 10 % — полной и 23,3 % — частичной регрессии; в 50 % наблюдали стабилизацию заболевания и у 17,7 % пациентов — болезнь прогрессировала, несмотря на лечение.

А.Ф.Бровкина, В.В.Вальский, Г.А.Гусев
Похожие статьи
показать еще
 
Категории