Раздел медицины:
Онкология

Паллиативное лечение детей и подростков с саркомой Юинга

1618 0
80 лет назад английский морфолог Джеймс Юинг (1921 г.) выделил из группы остеосарком и описал 10 случаев опухоли, отличающейся повышенной чувствительностью к ионизирующему излучению.

В последующем опухоли присвоено имя автора — саркома Юинга (СЮ).

В России первое описание саркомы Юинга у 19-летнего подростка принадлежит Н.Н. Петрову.

Саркома Юинга — это сравнительно редкое заболевание. На долю саркомы Юинга приходится 10-15% от числа всех первичных злокачественных заболеваний костей. Трапезников Н.Н. также указывает на сравнительно небольшую долю саркомы Юинга в структуре всех злокачественных заболеваний, при этом отмечает крайнюю агрессивность ее.

По данным РОНЦ РАМН на основании анализа 4899 случаев опухолей костей с 1952 по 1996 гг. саркому Юинга выявили в 13% случаев. Также редко саркомой Юинга болеют в странах Европы. В Японии из 17905 зарегистрированных опухолей костей саркома Юинга была всего в 0,8% случаев. По наблюдениям Halperin у чернокожих детей саркома Юинга не описана. Заболевают преимущественно дети и подростки второго десятилетия жизни.

Опухоль чаще локализуется в длинных трубчатых костях, реже в костях тазового пояса. Еще Ewing отметил повышенную чувствительность саркомы Юинга к лучевой терапии, с тех пор опухоль традиционно считается высоко радиочувствительной, а основным методом лечения ее в большинстве случаев является лучевая терапия.

В течение почти 80 лет лучевая терапия проводится по так называемой классической методике: 2 Гр ежедневно до достижения той или иной суммарной очаговой дозы (СОД). Доза 60 Гр признана адекватной для радикального излечения саркомы Юинга.

Однако, несмотря на высокую радиочувствительность опухоли в большом проценте случаев возникают рецидивы, число их достигает по данным различных исследователей от 25 до 60%, причем появляются они преимущественно в течение первого года лечения. Рецидивы в свою очередь способствуют появлению метастазов.

Анализ причин возникновения рецидивов показал, что количество их возрастает до 40% с уменьшением СОД до 40-30 Гр, замечено также, что увеличение суммарной очаговой дозы свыше 60 Гр не улучшает, а лишь ухудшает результаты лечения. Столь же определенно эффект лечения зависит от локализации и размеров (протяженности) первичной опухоли.

Так, результаты лечения опухоли длиной менее 10 см по кости более благоприятны, чем опухоли, превышающей длину 10 см. Проблему предупреждения рецидивов исследователи решают различно.

Так, Трапезников Н.Н. и соавт. получили снижение рецидивов до 8,5% в течение двух лет с помощью лучевой и химиотерапии, используя внутриартериальный путь введения цитостатиков.

В лучевой терапии в последние годы намечается тенденция отхода от принципов стандартного фракционирования дозы в сторону укрупнения фракций.

Быстрорастущая опухоль, которой является саркома Юинга (время ее удвоения по данным С.Б. Балмуханова и И.Н. Турдунгулова составляет всего около 32 дней), требует нетрадиционного подхода к лучевому лечению. Уменьшить количество рецидивов стало возможным с помощью использованию методики гиперфракционирования.

Накопление большого клинического материала по лечению саркомы Юинга как у нас в стране, так и за рубежом, позволило определить факторы, оказывающие существенное влияние на течение и прогноз заболевания. К ним относятся: локализация и протяженность опухоли, распространение опухоли на сустав, возраст больных, объем и качество проведенного лечения, а главное — наличие метастазов; значительно худшие результаты у больных детского возраста по сравнению с взрослыми людьми получила Л.А. Еремина.

Агрессивность саркомы Юинга, прежде всего, связывается со способностью ее в ранние сроки бурно метастазировать. Уже при первичном обследовании метастазы выявляются у 3,3-39% больных. Замечена определенная зависимость частоты появления метастазов от локализации первичной опухоли.

Так, опухоли костей таза сопровождаются метастазами в 25-30% случаев, а длинные трубчатые кости — в 8-10%, причем отмечена прямая зависимость частоты метастазов от размеров первичной опухоли. Опухоли больших размеров дают метастазы раньше и более обширно.

Метастазы наиболее часто поражают легкие, в 50% случаев, несколько реже — кости. Из-за относительно высокой частоты метастазов в кости Dimopoulos J. et al. вообще предлагают трактовать саркому Юинга как мультицентричный процесс.

Довольно часто метастазы в легкие сочетаются с поражением костей, мягких тканей или лимфатических узлов, но сравнительно редко метастазы у первичных больных выявляются в элементах центральной нервной системы (ЦНС). Напротив, вторичные метастазы довольно часто локализуются в ЦНС, частота их составляет около 2,5%.

Причину частого поражения метастазами центральной нервной системы исследователи связывают с тем, что большинство химиопрепаратов не проникают гемато-энцефалический барьер. По данным аутопсии 26 умерших больных саркомой Юинга у 23 из них выявлены метастазы в легкие, плевру, кости и лимфатические узлы. В 8 (30%) случаях имелось поражение ЦНС.

Крайне редко саркома Юинга дает метастазы в мягкие ткани и внутренние органы. Только в одном сообщении встретилось описание метастаза в мышцу сердца через 8 лет после излечения саркомы Юинга.

Вторичные метастазы появляются преимущественно в течение первого, реже, второго лет лечения заболевания: срок метастазирования составляет 7 месяцев по данным, 7,9 месяца по данным Ереминой Л.А., в течение первых двух лет — по данным Pilepich M.V. et al.

Больные с метастазами составляют группу самого высокого риска. Длительное время эти больные считались инкурабельными, — им проводилась лишь симптоматическая терапия. Лечение больных с метастазами саркомы Юинга разрабатывалось сложно.

Сначала лечение проводили лишь единичным больным. Использовалась химиотерапия различными препаратами: в большинстве случаев — сарколизин или циклофосфан. Но апробировались новые химиопрепараты (ХП).

Так, Palma G. et al. использовали BCNU при лечении больных с метастазами. В клинике МРНЦ при лечении больных с метастазами СЮ был применен отечественный антибиотик карминомицин в сочетании с циклофосфаном, винкристином и метатрексатом по двум программам.

Показана удовлетворительная переносимость лечения в сочетании с лучевой терапией метастазов. При метастазах в легкие использовали методику тотально-локального облучения.

К 80-м годам количество наблюдений увеличилось; разрабатываются новые методики и лучевой, и химиотерапии. По мере накопления клинического материала и разработки различных методов лечения, в литературе стали появляться сообщения о достигнутых успехах у отдельных больных с метастастазами саркомы Юинга.

Janssen D.P., Van de Kaa сообщили об одном больном с метастазами саркомы Юинга, жившем после лечения несколько лет. Gallmeier W.M. et al. опубликовали данные о лечении трех больных с метастазами саркомы Юинга в легкие. У двух из них удалось получить ремиссию в течение 8 лет.

По данным Potdar G.G. после хирургического удаления метастаза в легкое пациент жил 8 лет. Целесообразным хирургическое удаление единичных метастазов в легкие считали Ковалевский Е.Е., Gall F.P., Rosen G., Bacci G. et al. также 12 из 55 больных произвели хирургическое удаление метастазов с последующей лучевой терапией. В сроки 12-39 месяцев умерли 7 из них от прогрессировать процесса, 5 человек были живы от 3 до 14 лет, в среднем 9 лет.

В конце 70 годов наряду с хирургическими разрабатываются методики консервативного лечения больных с метастазами саркомы Юинга. Первые результаты консервативного лечения, однако, были малоутешительными,. Ковалевскому Е.Е. только 34% больным удалось продлить жизнь до 6 месяцев после консервативного лечения.

Результаты химиолучевой терапии 54 детей с метастазами саркомы Юинга приведены в работах Бизера В.А.. Проведена лучевая терапия метастазов в легкие локально на фоне химиотерапии сарколизином или циклофосфаном. Положительный эффект был достигнут у 50% из них, сомнительный — у 12%, без эффекта — у 38% больных.

Два и более лет были живы 3,6% больных детей. Автор делает вывод о необходимости поиска более рациональных схем лечения более эффективными препаратами больных с метастазами саркомы Юинга.

В России это были наиболее солидные разработки по лечению детей с метастазами саркомы Юинга. Hayes F.A. et al., Suit H.D. et al. также считают, что лечение больных с единичными метастазами должно быть таким же радикальным, как и лечение локализованной формы заболевания и может быть успешным у определенного количества больных. Разрабатываются методики лучевой терапии метастазов.

По данным большинства публикаций облучение метастазов проводилось локально, СОД составляла 1,8-2,0 Гр. Суммарные дозы колебались от 20 до 45 Гр. В 1979 году Морошкин И.Б. и Ковалевский Е.Е. опубликовали методику облучения легких в повышенной дозе: облучение проводили в СОД=330 сГр через день до СОД = 1230 сГр.


А Дедков А.Г. и соавт. использовали методику локального облучения зоны солитарного метастаза в СОД=2-2,5 Гр, суммарную очаговую дозу доводили до 25 Гр; при множественных метастазах использовали крупнопольное облучение в СОД=1,2 Гр до достижения суммарной очаговой дозы 12-15 Гр на фоне полихимиотерапии. Лечение проведено 34 больным. Продолжительность жизни от начала лечения составила 9,3±0,3 месяца.

В 1977 году в ОНЦ РАМН разработана методика крупнопольного облучения легких при множественных метастазах в них. При этом использовались 2 противолежащие большие поля, включающие все легкое. Суммарную очаговую дозу при облучении одного легкого доводили до 30 Гр, при облучении обоих легких — 16,5 Гр.

Показана удовлетворительная переносимость облучения и получена положительная динамика со стороны метастазов у 8 больных саркомой Юинга. В 1981г. Pilepich M.V. et al. сообщили уже о 44 больных, из которых у 20 были метастазы в легкие. Облучение легких проведено тотально в дозе 15-18 Гр с дополнительным локальным облучением метастазов в дозе 20 Гр. Вместе с лучевой терапией (ЛТ) больные получали и паллиативную химиотерапию (ПХТ).

В последние годы в связи с бурным развитием полихимиотерапии возможности лечения распространенной саркомы Юинга значительно расширились. Marsa G.M., Johnson R.E. сообщили о хороших результатах полихимиотерапии 5 больных. Gallmeier W.M. провели лечение 3 больным с метастазами после излечения локализованной саркомы Юинга. Лечение заключалось в облучении зоны метастазов и 3-компонентной химиотерапии.

Лечению больных с метастазами стало уделяться более пристальное внимание. Используются различные программы химиотерапии, состоящие из двух, трех и более компонентов.

В результате двухкомпонентной химиотерапии винкристином и циклофосфаном в сочетании с ЛТ опухоли и метастазов у 29 больных стало возможным продлить жизнь до 12 месяцев 17,2% из них. Bacci G.et al. — 55 больных с метастазами саркомы Юинга.

Больным проводили хирургическое и консервативное лечение, причем после хирургического и лучевого лечения 5 из них были свободны от заболевания на срок от 3 до 14 лет. О химиолучевом лечении 44 больных с отдаленными метастазами саркомы Юинга сообщили Pilepich M.V.et al. Больным проводили облучение опухоли и легких на фоне ПХТ.

При проведении лечения четверо пациентов умерли от осложнений (лейкопении, пульмонита), однако предварительные результаты свидетельствовали о возможности облучения легких пораженных метастазами на фоне полихимиотерапии и успешности этого лечения.

Программы химиотерапии усложнялись, ужесточались. В последние годы в большинстве публикаций приводятся заметно улучшенные результаты лечения больных этого тяжелейшего контингента с помощью высокодозной химиотерапии (XT) и последующего переливания костного мозга. У 61% из 32 больных удалось получить стабилизацию процесса. В последующем 4 из них жили длительно. Пятилетнюю выживаемость у 21% больных приводят Landenstein R et al.  после высокодозовой XT.

В последние годы проводятся кооперированные исследования по единому протоколу. Vietti T.I. et al., Dunst J. обобщили результаты мультимодальной терапии больных с метастазами саркомы Юинга, леченными по программе IESS, используя для лечения метастазов в легкие лучевую терапию зоны метастаза локально в сочетании с XT.

Carigir A. et al. также проводили лечение 53 детей с метастазами саркомы Юинга по протоколу интенсивной химиотерапии (IESS-MD-1) с 1975 по 1977 гг., а с 1980 г. — 69 больных по протоколу (IESS- VD- 11). Ремиссия была у 70-73% больных, но только у 30% из них она продолжалась около 3 лет.

Работа по единому протоколу дает возможность скорейшего накопления клинического материала и анализа больших групп больных. Paulussen M. et al. приводят результаты лечения 171 больных с первичными метастазами, зарегистрированными с 1990 по 1995 гг. Лечение проводили по программе EICESS (European Intergroup Cooperative Ewing sarcoma Studies).

Наряду с полихимиотерапией 57 больным проведено облучение обеих легких.

Лучевая терапия становится неотъемлемым компонентом лечения больных с метастазами саркомы Юинга. Так, Markus et al. больным с метастазами по протоколу HR-2 проводили облучение легких в СОД=100-150 сГр до СОД=10-15 Гр в сочетании с агрессивной ПХТ.

При множественных метастазах лечение проводили по протоколу HR-3 с облучением всего тела (ТОТ) и также в сочетании с полихимиотерапией. О тотальном облучении туловища у больных с метастазами саркомы Юинга в настоящее время пишут многие исследователи, причем наряду с ТОТ больным проводят локальное облучение метастазов и многокомпонентную XT.

Предварительные результаты свидетельствуют о некотором улучшении результатов, наряду с этим описывается и большое количество осложнении со стороны внутренних органов. Приоритетным направлением в разработке лечения больных с метастазами саркомы Юинга по данным литературы является многокомпонентная противоопухолевая лекарственная терапия.

В качестве химиопрепаратов стали применять ифосфамид, этопозид, мелфолан и другие миело- и кардиотоксичные препараты с последующей ауто- или аллотрансплантацией костного мозга. Мы придерживаемся несколько иного подхода к лечению больных с метастазами саркомы Юинга. При сравнительно «мягких» программах ПХТ интенсифицируем программы лучевой терапии путем использования крупных фракций с дроблением дневной дозы.

По поводу метастазов саркомы Юинга в МРНЦ РАМН лечение проведено 175 больным, из них у 74 метастазы были выявлены при первичном поступлении в клинику, у 101 — в различные сроки лечения локализованной саркомы Юинга.

pole_sh8.jpg
У большинства больных с вторичными метастазами очаги в легких были солитарными — 28 (48,2%), реже единичными — 24 (41,3%); только у 11 (18,9%) — множественными. Это было связано с тщательным наблюдением за больными в течение 3-5 лет, когда регулярно, через каждые 1,5-3 месяца проводилось контрольное обследование (рентгенография, а при необходимости и компьютерная томография легких), что позволило выявить и начать лечение на раннем этапе метастазирования.

Напротив, у больных с первичными метастазами чаще в легких были единичные — 19 (45,2%) или множественные — 12 (28,6%) очаги, реже солитарные — у 11 (26,1%).

Характеристика больных и методов лечения

Из 74 больных, поступивших первично с метастазами, мальчиков было 41, девочек — 33. Распределение больных в зависимости от возраста и пола представлено на графике (рис. 11.2.4.1).

pole_r11.2.4.1.jpg
Рис. 11.2.4.1. Распределение больных в зависимости от возраста и пола.

Распределение больных по локализации первичной опухоли представлено на графике (рис. 11.2.4.2).

pole_r11.2.4.2.jpg
Рис. 11.2.4.2. Распределение больных по локализации первичной опухоли.

Наиболее часто первичная опухоль локализовалась в длинных трубчатых костях — 33 (44,6%) больных. На втором месте по частоте поражения были кости тазового пояса — 18 (24,3%) больных.

В ребрах опухоль была у 9 (12,2%) детей, в позвонках — у 2 (2,7%), в лопатке — у 4 (5,4%), в ключице — у 2 (2,7%), в костях тазового пояса — у 18 (24,3%) больных, в костях стопы — у одного (1,3%), в пястных костях — также у одного (1,3%) больного; множественное поражение костей было у 4 (5,4%) пациентов.

Из длинных трубчатых костей наиболее часто опухоль поражала бедренную кость (15 детей), реже — большую берцовую кость (9 человек), плечевую — у 6, малую берцовую — у 2 и лучевую — у одного больного. Протяженность опухоли по кости у 10 (30,3%) больных была до 10 см, у 23 (69,7%) превышала 10 см по длине, достигая 2024 см.

Наиболее часто метастазы были в легких (рис. 11.2.4.3). При определении распространенности метастазов в легкие мы пользовались классификацией Атанасян Л.А., выделяющего солитарные, единичные и множественные очаги в одно или в оба легкие.

pole_r11.2.4.3.jpg
Рис. 11.2.4.3. Распределение больных по локализации метастатического поражения.

Новиков Г.А., Чиссов В.И., Модников О.П.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории