Раздел медицины:
Онкология

Методы повышения радиотерапевтического эффекта лучевой терапии

7288 0
С радиобиологических позиций, связывающих эффективность лечения с поглощенной дозой радиации, наилучший результат мог бы быть достигнут в условиях максимально кратковременного (например, однократного) облучения в большой дозе, способной уничтожить опухоль, по аналогии с радикальным оперативным вмешательством.

Этому, однако, препятствует неизбежное радиационное повреждение окружающих опухоль нормальных тканей. В тоже время радиочувствительность опухолей и нормальных тканей не является чем-то постоянным и меняется в зависимости от многих факторов.

Благодаря успехам радиобиологии появилась возможность искусственно влиять на радиочувствительность опухоли и нормальных тканей и тем самым — на эффективность лечения. При этом все существующие радиобиологические подходы к повышению эффективности лучевой терапии по существу сводятся к одной задаче — расширению терапевтического интервала в радиочувствительности опухолевой и нормальных тканей.

Под радиотерапевтическим интервалом понимают разницу в биологическом действии облучения на опухоль по сравнению с нормальными тканями (органами). Иными словами — разница между дозой облучения опухоли и дозой, которую могут «выдержать» окружающие нормальные ткани.

Решение задачи повышения эффективности радиотерапии осуществляется, прежде всего, путем разработки новых режимов фракционирования дозы облучения. Так, с целью усиления действия повреждающего действия излучения на опухолевые клетки используются малые («сенсибилизирующие») дозы радиации (0,1 Гр), подводимые за 3-5 мин до облучения основной дозой.

Малые дозы препятствуют формированию неспецифических реакций опухоли путем стимулирования обменных процессов непосредственно перед или тотчас после облучения и ослабляют тем самым ее радиорезистентность.

Однако, чаще для повышения эффективности лучевой терапии применяются средства (способы), изменяющие (модифицирующие) лучевые реакции опухолей и нормальных тканей, которые получили название радиомодифицирующие агенты.

Под радиомодифицирующими агентами понимают физические и химические факторы, способные изменять (ослаблять или усиливать) радиочувствительность клеток, тканей и организма в целом. Радиомодификация как способ управления реакциями на облучение может проводиться путем защиты нормальных тканей или усиления поражения опухолевых.

Радиомодификация путем защиты нормальных тканей от лучевого воздействия

В историческом плане способ селективной защиты нормальных тканей от лучевого воздействия является наиболее ранней попыткой радиомрдифицирующих воздействий на организм человека. Для этого были предложены так называемые радиопротекторы.

Радиопротекторы

В связи с реальной угрозой возникновения массовых лучевых поражений человека в начале 50-х годов 20 века появились первые сообщения о возможности ослабления летального действия ионизирующих излучений на животных путем предварительного (перед облучением) введения в их организм некоторых химических соединений. Они получили название «протекторы» (protektor — защитник), а сам процесс ослабления поражения назвали химической, или фармакохимической, противолучевой защитой.

В последующем начался активный поиск средств, усиливающих лучевое поражение путем снижения радиорезистентности. Они получили название «сенсибилизаторы» и также используются в клинической радиологии.

Наиболее эффективные протекторы относятся к двум большим классам соединений: индолилалкиламины и меркаптоапкиламины. Все инцолилалкиламины являются производными- триптамина, среди которых наиболее эффективны 5-окситриптамин (серотонин) и особенно 5-метокситриптамин, известный как мексамин и который является фармакопейным препаратом.

Механизм радиозащитного действия индолилалкиламинов связан с кислородным эффектом. Меркаптоапкиламины можно условно рассматривать как производные цистеина. Фармакопейным препаратом среди них является дисульфид цистеамина — цистамин.

В основе радиозащитного действия меркаптоалкиламинов лежит так называемый клеточно-концентрационный механизм, по которому для реализации защитного эффекта к моменту облучения необходимо накопление препарата в достаточном количестве непосредственно в клетках облучаемых органов и тканей.

Согласно современным представлениям, реализация защитного эффекта любого протектора на молекулярном уровне реализуется по единому механизму, в котором основную роль играет активация репарации первичных радиационных повреждений в присутствии модекул пpeпapaтa ими вызываемой им гипоксии.

Обязательным условием проявления радиозащитного действия любых протекторов является применение их незадолго (5-10 мин) перед облучением, прежде всего для защиты нормальных тканей, что позволяет без угрозы их поражения увеличить дозу облучения опухоли.

Однако разработанные протекторы пока не нашли широкого применения в клинике главным образом из-за небольшой широты их терапевтического действия: дозы препаратов, оказывающие заметное радиоэащитное действие, вызывают выраженный побочный эффект.

Важную роль в радиочувствительности биологических тканей играют биоантиокислители. (Применение антиоксидантного комплекса витаминов А, С, Е позволяет ослабить лучевые реакции нормальных тканей, благодаря чему открывается возможность применения интенсивно-концентрированного предоперационного облучения в канцерицидных дозах малочувствительных к радиации опухолей (рак желудка, поджелудочной железы, толстой кишки), а также использования агрессивных схем полихимиотерапии.

Гипоксирадиотерапия

Важнейшим фактором, влияющим на эффект облучения тканей, является клеточное напряжение кислорода. Любые биологические объекты в среде, не содержащей кислород, имеют минимальную радиочувствительность. С увеличением концентрации кислорода от 0 до 30 мм рт. ст. чувствительность вначале резко, а затем более плавно увеличивается, почти не изменяясь вплоть до 160 мм рт. ст. (содержание кислорода в воздухе).

Феномен зависимости радиочувствительности от концентрации кислорода получил название «кислородный эффект» и известен в радиобиологии как универсальное фундаментальное явление. Следовательно, регулируя тем или иным способом содержание кислорода в опухолях и нормальных тканях, можно достичь как противолучевой защиты нормальных тканей, так и усиления реакции опухолей на облучение.

Для защиты нормальных тканей от лучевого воздействия применяется гипоксическая гипоксия — вдыхание газовых гипоксических смесей, содержащих 8 или 10% кислорода в смеси с закисью азота (ГГС-8, ГГС-10). Облучение больных, проводимое в условиях гипоксической гипоксии, получило название гипоксирадиотерапии. При использовании газовых гипоксических смесей уменьшается выраженность лучевых реакций кожи, костного мозга, кишечника, что позволяет увеличить разовые и суммарные дозы облучения.

По мнению Ярмоненко С.П. и соавт. (1992), такой эффект связан с тем, что гипоксические клетки опухолей, уже адаптированные к недостатку кислорода, слабее реагируют на модифицирующее действие дополнительной острой гипоксии по сравнению с хорошо оксигенированными нормальными тканями.

В данной ситуации достигается выравнивание оксигенации неопластических и нормальных клеток, что дает возможность увеличения подводимой к опухоли дозы излучения. Гипоксия также может быть вызвана наложением жгута (при локализации опухоли на конечностях) или перевязкой питающей опухоль артерии.

Противопоказаниями к применению гипоксирадиотерапии являются заболевания сердечно-сосудистой системы в стадии декомпенсации, последствия травм головного мозга, а также индивидуальная непереносимость экзогенной гипоксии. Для ее выявления у каждого больного до начала лечения обязательно проводят оценку переносимости гипоксической смеси

Радиомодификация путем усиления лучевого поражения опухолей

В данном разделе представлены радиомодификаторы, избирательно усиливающие действие ионизирующих излучений на опухопи, не изменяя состояние нормальных тканей.

Оксигенорадиотерапия (оксибарорадиотерапия)

Опухолевая гипоксия является одним из характерных признаков неопластического роста, при котором увеличение массы паренхимы вследствие неуправляемого размножения клеток обгоняет развитие стромы, в том числе и сосудистой сети. Часть опухолевых клеток при этом оттесняется от капилляров и оказывается в зоне гипоксии.

В участках наиболее глубокой гипоксии клетки погибают и появляются очаги асептических некрозов. Большинство опухолей содержат 10-20% гипоксичных клеток, и имеются доказательства, что именно они являются главным лимитирующим фактором излечения опухолей при обычной лучевой терапии.

В зависимости от механизмов развития различают три типа опухолевой гипоксии:

1) хроническая — возникает из-за увеличения межкапиллярного расстояния при росте опухоли, вследствие чего к клеткам, находящимся на максимальном удалении от капилляров, кислород не доходит, в состоянии хронической гипоксии клетки могут находиться в течение нескольких суток;

2) острая — является результатом перемежающегося сжатия сосудов опухоли вследствие давления, которое оказывают на них масса растущих клеток и окружающие ткани, действует на клетки в течение нескольких минут;

3) гипоксия, индуцированная анемией — для онкологических больных характерно развитие анемии, способствующей поддержанию постоянной опухолевой гипоксии и потому являющейся неблагоприятным фактором прогноза.

Молекулярный механизм радиорезистентности, развивающейся в условиях гипоксии, состоит в следующем. Дефект молекулы ДНК, вызванный актом ионизации, может быть или репарирован за счет электронов, донорами которых являются содержащиеся в клетке тиолы, прежде всего глютатион, или фиксирован кислородом — акцептором электрона.

Тиоловые группы и кислород являются конкурентами при взаимодействии с первичными поражениями, причем при парциальном давлении кислорода в клетке менее 20 мм рт. ст. (в нормальных тканях оно составляет 40-60 мм рт. ст.) равновесие сдвигается в сторону усиления репарации ДНК и радиорезистентность клетки повышается.

Обычно в гипоксических клетках опухолей парциальное давление кислорода очень низкое. Когда создаются условия для насыщения организма кислородом, то вследствие значительного повышения его парциального давления в сыворотке крови (в 9-20 раз) увеличивается разница между РО2 в капиллярах опухоли и ее клетках (кислородный градиент).

Это ведет к усилению диффузии О2 в опухолевые клетки, повышению их оксигенации и соответственно — радиочувствительности. При этом нормальные ткани, напряжение кислорода в которых 40 мм рт. ст. и более уже при дыхании обычным воздухом, обладают максимальной радиочувствительностью и при дополнительной оксигенации она заметно не увеличивается.

Все вышеизложенное и является радиобиологическим обоснованием использования гипербарической оксигенации (ГО) для усиления лучевого поражения опухолей. Метод лучевой терапии опухолей, основанный на использовании ГО в условиях, когда больной перед сеансом облучения и во время него находится в специальной барокамере, где создается повышенное давление кислорода (2-3 атм), получил название оксигенорадиотерапии. или оксибарорадиотерапии.

Почти 30-летний мировой опыт свидетельствует о реальных успехах оксигенорадиотерапии, однако клинический эффект при этом оказался ниже теоретически предполагаемого. Выяснилось, что даже при дыхании кислородом под давлением 4 атм до 30% опухолевых клеток не насыщается кислородом в такой степени, как это нужно для повышения их радиочувствительности, поскольку кислород все же не доходит до участков, наиболее отдаленных от капилляров из-за его большой реактогенности. Имеются и другие объяснения этому факту, что, однако, не позволило решить возникшие проблемы.

Химическая радиосенсибилизация

Так как физико-химическая природа радиосенсибилизирующего эффекта кислорода связана с его выраженными электороноакцепторными свойствами (ЭАС), то возникла идея заменить кислород каким-нибудь метаболически малоактивным агентом с подобными свойствами (метронидазол, мезонидазол). ЭАС содержат в своей молекуле неспаренный электрон.

При поступлении в кровоток они легко принимают на себя свободный электрон у облученных молекул, но при этом не метаболизируются оксигенированными клетками. Имитируя действие кислорода, такое соединение могло бы избирательно сенсибилизировать клетки в условиях гипоксии к лучевому воздействию.


Для клинических исследований была отобрана целая группа  электороноакцепторных свойств. Однако использование их не дало того эффекта, который ожидался на основании теоретического анализа проблемы. Основной причиной этого считают невозможность доставки ЭАС в гипоксические зоны опухоли, а также нейротоксичность. Исследования, направленные на поиск новых высокоэффективных электороноакцепторных свойств продолжаются.

Существуют и другие возможности сенсибилизации опухолевых клеток к облучению с помощью радиомодифицирующих агентов. Так, интенсивно ведется поиск средств, усиливающих первичные повреждения ДНК — основной мишени, радиационное поражение которой приводит к гибели клеток.

С этой целью используют антиметаболиты предшественников синтеза ДНК — 5-фторурацил и аналоги пуоиновых и пиримидиновых оснований. Включаясь в молекулу ДНК во время ее синтеза вместо одного из нормальных предшественников — тимидина, они изменяют ее структуру, повышая при этом радиочувствительность клетки.

В качестве радиосенсибилизатора использовались также ингибиторы синтеза ДНК (оксимочевину) и специфические ингибиторы синтеза белка (например, актиномицин D), задерживающие пострадиационное восстановление клеток. Основным-припятствием к практическому использованию перечисленных сенсибилизаторов является отсутствие или очень слабая избирательность их действия в отношении опухолевых клеток. к связи с чем, одновременно с ними сенсибилизируются клетки нормальных тканей.

Тем не менее, при применении некоторых препаратов в клинике получены обнадеживающие результаты. Необходимо также указать о возможности радиосенсибилизации опухоли путем синхронизации клеточного цикла. Повышает чувствительность опухолей также предварительное их облучение (за 4-6 часов до основного сеанса) в микродозах.

Гипертермия

В мировой литературе используются термины «термоонкология», или «гипертермическая онкология», которыми обозначают сравнительно новое бурно развивающееся на протяжении последних 20-25 лет направление в лечении злокачественных новообразований.

Оно связано с применением высокой температуры (40-42,5°C при общем воздействии на организм или 42-47°C. — при локальном) с целью повышения эффективности лучевого и комбинированного лечения. Гипертермия обладает многосторонним биологическим действием, позволяющим некоторым авторам рассматривать ее в качестве четвертого метода лечения (наряду с хирургическим, лучевым и лекарственным), хотя использование гипертермии в качестве монотерапии рака ограничено.

Применение гипертермии в онкологии основано на большей термоповреждаемости опухолей по сравнению с окружающими нормальными тканями. Такая избирательность противоопухолевого действия гипертермии связана не с повышенной термочувствительностью опухолевых клеток по сравнению с нормальными.

Избирательность объясняется несовершенством кровотока, который при нагревании резко ухудшается, в связи с чем, замедляется и даже временно прекращается отвод тепла от опухоли. Сосуды же в нормальных тканях при нагреве, наоборот, расширяются, вследствие чего кровоток, а, следовательно, и отвод тепла от них усиливаются (рис. 9.9).

obchon_r9.9.jpg
Рис. 9.9. Механизм избирательного нагревания опухолей [Киселева Е.С. и соавт., 1996].

В результате этого температура нормальных тканей остается на уровне их термотолерантности (40-42°С), а опухоли нагреваются до 43-46°С и выше, что приводит к гибели злокачественных клеток. Следовательно, гипертермия обладает собственным повреждающим действием на клеточном уровне, а эффект зависит от температуры и продолжительности нагрева.

В результате воздействия высокой температуры возникают местные и общие изменения. Местные развиваются непосредственно в зоне опухоли и проявляются в деструкции и структурно-функциональных нарушениях мембран опухолевых клеток, усилении степени оксигенации и интенсификации обменных процессов, активации перифокальной воспалительной реакции, а также в изменении антигенных свойств опухолевых клеток.

Общие изменения выражаются в повышении функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, изменении интенсивности и направленности обменных процессов в организме и в активации реакций гуморального и клеточного иммунитета.

Сочетание локальных воздействий на первичный очаг с одновременной активацией защитных и противоопухолевых реакций организма и составляют основу лечения гипертермией.

Нагрев тканей может быть достигнут за счет общей гипертермии, которая реализуется в условиях наркоза путем обогревания всего тела (кроме головы) больного водой, расплавленным парафином или инфракрасными лампами. В подавляющем же большинстве случаев проводят локальный нагрев участка тела с опухолью с помощью генераторов электромагнитных излучений в СВЧ-, УВЧ- и ВЧ-диапазонах. Сеанс гипертермии длится от 4 до 6 часов и возможен только при наличии хорошего технического оснащении и координации всех служб, включая реанимацию

Противоопухолевый эффект перегревания недостаточно велик, поэтому гипертермия не применяется в качестве самостоятельного метода лечения. Однако она способствует значительному улучшению результатов лекарственной и особенно лучевой терапии, что объясняется следующими обстоятельствами.

Прежде всего, было установлено, что термочувствитепьность клеток опухоли и окружающих нормальных тканей одинакова, но из-за особенностей кровотока (меньшее отведение тепла) и метаболизма (формирование более кислой среды) клетки опухопи (особенно гипоксические) повреждаются сильнее, чем нормальные.

В связи с вышеизложенным гипертермия является идеальным адъювантом лучевой терапии, способствуя повышению избирательности противоопухолевого действия ионизирующего излучения.

Гипертермия применятся только в сочетании с другими методами специального лечения: лучевой терапией (терморадиотерапия), химиотерапией (термохимиотерапия) и др. Терморадиотерапию с успехом используют при лечении меланомы, рака прямой кишки, молочной железы, пищевода, почки, мочевого пузыря, простаты, матки, яичников, печени, поджелудочной железы, опухолей головы и шеи, сарком костей и мягких тканей.

Клинический опыт показал, что на современном этапе гипертермия в первую очередь должна использоваться при лечении больных с рецидивными, местнораспространенными и радиорезистентными опухолями.

Используемые в различных онкологических центрах мира программы гипертер-, морадио-, гипертермохимио- и гипертерморадиохимиотерапии позволяют в 1,5-2 раза повысить эффективность лечения злокачественных новообразований, в том числе на 10-25% увеличить 3-5-летнюю выживаемость больных с химио- и радиорезистентными формами заболевания.

Современные тенденции развития многокомпонентного лечения с использованием «гипертермической онкологии» направлены на создание новой аппаратуры и оптимальных методик локальной и общей гипертермии: разработку эффективных вариантов многокомпонентного лечения и способов повышения устойчивости организма к гипертермии.

Гипергликемия

К настоящему времени вполне обоснованно применяется еще один способ усиления радиопоражаемости опухоли путем создания искусственной гипергпикемии. Еще в начале 20 века было известно: клетки злокачественных опухолей, в отличие от нормальных, способны интенсивно утилизировать глюкозу; после дополнительного ее введения в организм наблюдается избирательное накопление молочной кислоты в ткани опухоли; такое «самозакисление» может сенсибилизировать опухолевые клетки к действию ионизирующих излучений и других повреждающих агентов.

Позднее было установлено, что в поверхностных мембранах опухолевых клеток имеются ферменты, обладающие высоким сродством к глюкозе, благодаря чему эти клетки способны усваивать ее из окружающей среды даже при низкой концентрации. На этом основании возникла концепция B.C. Шапота об опухоли, как «ловушке» глюкозы.

Суть ее состоит в том, что скорость потребления глюкозы опухолью намного меньше потенциальной, т.е. потребности опухолевых клеток в глюкозе не удовлетворяются и потому они легко, как своеобразный «насос» поглощают глюкозу при искусственной гипергликемии, становясь при этом более чувствительными к любым повреждающим воздействиям. Гипергпикемия создается путем капельного внутривенного введения концентрированных растворов глюкозы.

obchon_r9.10.jpg
Рис. 9.10. Динамика индуцируемых гипергликемией метаболических процессов в опухоли [Ярмоненко С.П. и соавт.,1992].

В настоящее время считается, что радиомодифицирующая эффективность гипергликемии опосредована рядом последовательно развивающихся в опухоли процессов (рис. 9.10):

1. Нарушение опухолевой микроциркуляции. Вследствие изменения физико-химических свойств эритроцитов и тромбоцитов под влиянием больших концентраций глюкозы происходит резкое уменьшение и без того неполноценного кровотока в опухоли, что и ведет к увеличению вязкости крови.

2. Нарастание гипоксии в опухолевой ткани. Ингибирование микроциркуляции в условиях гипергликемии неизбежно усугубляет уже имеющуюся гипоксию опухолей.

3. Интенсификация анаэробного гликолиза. Известно, что в большинстве случаев интенсивность анаэробного гликолиза в опухолях более выражена, чем в гомологичных нормальных тканях. Объяснение этого факта может быть следующим.

С ростом опухолей их кровоснабжение ухудшается, что сопровождается увеличением гипоксии. Вероятно, в этих условиях происходит адаптивная селекция клеток с максимально выраженной гликолитической активностью, благодаря чему их доля в пролиферативном пуле опухоли постепенно нарастает и соответственно будет возрастать интенсивность анаэробного гликолиза.

4. Увеличение в опухолях концентрации лактата. Конечным продуктом анаэробного гликолиза является молочная кислота. Поэтому концентрация лактата в опухоли при гипергпикемии будет увеличиваться, так как его удалениэ из опухоли невозможно из-за нарушений микроциркуляции.

5. Снижение рН в опухоли. Избирательная задержка и накопление лактата в опухоли ведет к значительному снижению рН среды и собственно опухолевых клеток при очень незначительном уменьшении этого показателя в большинстве нормальных тканей. Снижению рН принадлежит решающая роль в собственно летальном действии глюкозной нагрузки на опухолевые клетки.

Считается также, что перекисление опухолевой ткани является основным механизмом действия гипергликемии как радиомодифицирующего средства. Кроме того, было установлено, что гипергликемия в условиях гипоксии ингибирует процессы пострадиационного восстановления.

Таким образом, гипергликемия обладает собственно цитотоксическим действием, проявляющимся в виде интерфазной формы гибели опухолевых клеток. Кроме того, в условиях снижения рН, клетки опухоли становятся более чувствительными к другим онколитическим воздействиям.

Так, гипергпикемия усиливает действие излучения за счет преимущественного «выбивания» клеток гипоксического радиорезистентного пула опухолей. Возникающее в условиях глюкозной нагрузки избирательное нарушение микроциркуляции и снижение рН в опухолях ставит гипергликемию в ряд средств управления реакциями опухолей и на другие лечебные воздействия, (в частности на химиотерапию и гипертермию).

Более того, в последние годы разрабатываются режимы совместного применения различных радиомодифицирующих агентов, названные полирадиомодификацией. Они получают все большее признание в связи с первыми обнадеживающими результатами их применения в клинике.

В заключение необходимо указать, что белорусские исследователи являются пионерами применения гипергликемии в онкологии и распопагают наибольшим опытом ее использования в онкологической клинике [Э.А. Жаврид и соавт., 1986].

По их данным, длительные гипергликемические состояния в сочетании с лучевой и лекарственной терапией, а также с гипертермией (общей и местной) способствуют улучшению результатов лечения ряда онкологических заболеваний.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории