Раздел медицины:

Онкология

Механизмы действия химиопрепаратов в онкологии

08 Октября в 4:13 1026 0
Химиотерапия основана на принципе относительно избирательного повреждения клеток опухолей фармакологическими веществами.

Понятие об избирательной цитотоксичности противоопухолевых препаратов

Идея применения специальных лекарств, повреждающих опухоль более чем нормальные ткани, т.е. обладающих избирательной токсичностью, оптимально может быть реализована при условии качественных различий в биологии опухолевой и нормальной клетки.

Эти различия существуют, однако носят скорее количественный, чем качественный характер, что не позволяет получать стабильный противоопухолевый эффект, но практически всегда — видимые или скрытые повреждения нормальных тканей и систем в виде побочных действий цитостатиков.

Отличия между раковой и нормальной клеткой, обусловливающие клинически значимые лечебные эффекты цитостатической терапии, касаются биохимических характеристик, свойств мембран, хромосомного аппарата, кинетики и способности к восстановлению функций.

В опухолевой клетке биохимические процессы не имеют специфических особенностей. Однако они, при одинаковых путях метаболизма препарата в нормальной и опухолевой клетке, различаются на фоне цитотоксического воздействия.

Раковая клетка отстает в темпе детоксикации препарата, дольше подвергается контакту с ним и, таким образом, относительно избирательно повреждается. До настоящего времени не ясно, в какой степени влияют на избирательную цитотоксичность имеющиеся различия по содержанию липидов, гликопротеина, мукополисахаридов, наличию (только у опухолевых клеток) специфических или эмбриональных антигенов, различия в структуре и функциях мембран опухолевых и нормальных клеток.

Нельзя также объяснить избирательную токсичность цитостатиков более быстрой пролиферацией опухолевой ткани по отношению к исходно нормальной. Однако некоторые нормальные ткани — костный мозг, эпителий кишечника, волосяных фолликулов и половых желез — по уровню пролиферативной активности способны превосходить опухолевые, вследствие чего неизбежны побочные эффекты химиотерапии в первую очередь со стороны перечисленных систем.

Из всех известных особенностей биологии раковой клетки наиболее существенной, по-видимому, оказывается сниженная устойчивость клеток новообразований к повреждению при большей способности нормальных тканей к ликвидации его последствий.

Преимущественно функциональные отличия опухолевой клетки от нормальной в совокупности все-таки позволяют на практике осуществить идею относительно избирательной токсичности и получить лечебные эффекты, вполне оправдывающие клиническое применение цитостатиков.

Механизмы реализации противоопухолевого действия химиопрепаратов

Основу современной медикаментозной терапии опухолевых заболеваний пока составляют цитотоксические и цитостатические препараты. Для понимания механизмов действия цитостатиков необходимо в общих чертах напомнить основные положения механизма размножения клеток.

Рост и размножение (деление) опухолевых и нормальных клеток происходит принципиально однотипно, репродуктивный цикл тех и других включает одни и те же фазы. Нарушения, характерные для новообразования, заключаются не в самом механизме репродукции клеток, а в анормальностях регуляции роста.

Жизненный цикл исходной опухолевой клетки, приводящий к образованию дочерних, состоит из четырех фаз — G1, S, G2 и М (рис. 9.13).


obchon_r9.13.jpg
Рис. 9.13. Клеточный цикл опухолевой клетки.

Из перечисленных фаз М, S и G2 относительно постоянны во времени, тогда как продолжительность фазы G1 различна: при высокой пролиферативной активности опухоли она значительно короче, чем при низкой. Существует также фаза G0, которой обозначают выход клетки из числа способных к дальнейшему делению в покоящееся состояние.

Прямое повреждающее действие противоопухолевые препараты оказывает лишь на делящиеся (пролиферирующие) клетки не только опухолей, но и любых органов и тканей и не влияют на клетки, находящиеся в состоянии покоя (G0).

При всем различии в механизмах действия общим в эффектах химиопрепаратов является конечная направленность на повреждение генома опухолевых клеток. Принято считать, что такое повреждение реализуется в процессе клеточного деления либо путем прямого взаимодействия с ДНК, либо через ферменты, ответственные за синтез и функцию ДНК (рис. 9.14).

obchon_r9.14.jpg
Рис. 9.14. Общая схема механизмов и мест действия противоопухолевых химиопрепаратов [Гершанович И.Л. и соавт. 1999].

Наиболее уязвимой для действия цитостатиков является фаза S, ряд препаратов влияют преимущественно на фазу М, G2. Препараты, действующие на данные фазы цикла, образуют группу фазоспецифических (зависимых).

Часть препаратов действуют на G1 и/или на все фазы цикла — фазонеспецифические (независимые) — действие проявляется одновременно в разных фазах клеточного цикла. И, наконец, есть группа цитостатиков, действие которых не зависит от клеточного цикла — цикл-независимые (рис. 9.15).

obchon_r9.15.jpg
Рис. 9.15. Механизм действия химиопрепаратов с учетом фаз клеточного цикла опухоли [Хайленко В.А. и соавт., 2005].

В таблице 9.4 приведены наиболее типичные примеры цитостатиков с различным действием на фазы клеточного цикла.

Таблица 9.4. Некоторые фазово-зависимые, фазово-независимые (цикл-зависимые) и цикл-независимые химиопрепараты.
obchon_t9.4.jpg

Однако подобный механизм не обеспечивает истинную избирательность противоопухолевого действия, поскольку уязвимыми для поражения онколитиками являются не только злокачественные, но и пролиферирующие клетки нормальных тканей. К сожалению, терапевтическая широта их, т.е. интервал между лечебной и токсической дозой у практических всех препаратов небольшой.

В этом состоит суть ограниченности (дозолимитированности) возможностей химиотерапии цитостатиками. Это обуславливает необходимость постоянного учета фармакологии, механизма, спектра действия и особенностей токсического эффекта противоопухолевых препаратов.

Необходимо указать, что для каждой группы цитостатиков свойственны специфические особенности в механизмах действия.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории