Раздел медицины:
Онкология

Классификация противоопухолевых препаратов

4867 0
Все противоопухолевые препараты по механизму действия, химическому строению и источнику получения могут быть разделены на алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, препараты растительного происхождения, ферменты и группа разных препаратов (табл. 9.5).

Таблица 9.5. Классификация противоопухолевых препаратов (ВОЗ).
obchon_t9.5.jpg

Алкилирующие препараты

В основе биологического действия всей группы (табл. 9.6) лежит реакция — связывание алкильной (метильной) группы цитостатика с нуклеофильными группами ДНК и белков с последующими разрывами полинуклеотидных цепей.

Алкилирование молекул ДНК, образование сшивок и разрывов приводит к нарушениям их функций в процессах, репликации и транскрипции и, в конечном итоге, — к несбалансированному росту и гибели опухолевых клеток. Все без исключения алкилирующие средства являются общими ядами для клетки, с преимущественно фазонеслецифическим действием.

Особенно выраженным повреждающим действием они обладают по отношению к быстро делящимся клеткам. Большинство алкилирующих средств хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, но из-за сильного местно-раздражающего действия многие из них вводятся внутривенно.

Несмотря на общий механизм действия, большинство препаратов этой группы отличается между собой по спектру влияния на опухоли, а также побочным эффектам, хотя все они угнетают кроветворение, а в отдаленные сроки и при длительном применении многие из них могут вызывать вторичные опухоли.

К алкилирующим соединениям относят также проспидин, который уменьшает ионную проницаемость плазматических мембран и изменяет активность мембраносвязанных ферментов. Считается, что избирательность его действия определяется различиями в структуре и функциях плазматических мембран опухолевых и нормальных клеток.

Препараты группы нитрозомочевины также являются алкилирующими агентами, которые связывают основания и фосфаты ДНК, приводя к разрывам и сшивкам ее молекулы в опухолевых и нормальных клетках. За счет высокой растворимости в липидах производные нитрозомочевины проникают через гематоэнцефалический барьер, что обусловливает их широкое применение в лечении первичных и метастатических злокачественных опухолей головного мозга.

Препараты имеют довольно широкий спектр действия, но и высокую токсичность. Среди производных III поколения получены новые высокоактивные, но менее токсичные, соединения. Среди них наибольший интерес представляет фотемустин (мюстофоран), обладающий высокой скоростью проникновения в клетку и через гематоэнцефалический барьер.

Фотемустин наиболее эффективен при диссеминированной меланоме и, в частности, при метастазах ее в мозг, при первичных опухолях головного мозга (глиомах) и их рецидивах после операции и/или лучевой терапии.

Антиметаболиты являются структурными аналогами «натуральных» компонентов (метаболитов) нуклеиновых кислот (пуриновые И пиримидиновые аналоги). Вступая в конкурентные отношения с нормальными метаболитами, они нарушают синтез ДНК и РНК. Многие метаболиты обладают S-фазовой специфичностью и либо ингибируют ферменты синтеза нуклеиновых кислот, либо нарушают структуру ДНК при встраивании аналога.

Из пиримидиновых антиметаболитов наиболее широко используется аналог тимина 5-фторурацил (5ФУ). Другой препарат этой группы — фторафур рассматривается как транспортная форма 5ФУ. В отличие от 5ФУ, фторафур дольше находится в организме, менее токсичен, лучше растворим в липидах. поэтому проникает через гематоэнцефалический барьер и используется при опухолях головного мозга.

Пиримидиновые антиметаболиты широко применяются при лечении опухолей желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Среди пиримидиновых антиферментных аналогов наиболее известен цитарабин (цитозар) Ферментом-мишенью для него является ДНК-полимераза и поэтому чувствительность клеток к цитарабину максимальна в S-фазе (блокирует переход из G1 в фазу S и вызывает острую S-фазную гибель клеток).

При небольших дозах цитарабин вызывает лишь временный блок синтеза ДНК в S-фазных клетках, что позволяет использовать его в таких дозах для «синхронизации» опухолевых клеток и повышения их чувствительности к другим циклозависимым препаратам.

Вероятно, именно при небольших повреждениях ДНК реализуется способность цитарабина стимулировать апоптоз в злокачественных клетках. Среди пиримидиновых антиметаболитов наиболее перспективным считается гемцитабин (гемзар), который эффективнее других подавляет синтез ДНК.

К пуриновым антиметаболитам относится 6-меркаптопурин. Он отличается от естественных метаболитов тем, что атом кислорода в нем замещен серой. Этот препарат тормозит синтеза пуринов de novo в опухолях, а также включаются в нуклеиновые кислоты и нарушает их функцию, что ведет к гибели опухолевых клеток.

Главный недостаток этого антиметаболита — способность вызывать развитие лекарственной резистентности опухолевых клеток при повторных курсах лечения. Из группы пуриноеых антиметаболитов в клиническую практику введены три новых препарата: флударабин, кладрибин и пентостатин. Флударабин ингибирует синтез ДНК и в первую очередь повреждает клетки, находящиеся между G1 и G-фазой.

Кладрибин является аденозиновым антиметаболитом, включается в ДНК, приводя к разрывам ее нитей. В основном погибают клетки, находящиеся в S-фазе, но повреждаются и неделящиеся клетки. Пентостатин приводит к накоплению в клетке аденозиновых метаболитов, которые подавляют синтез ДНК. Оба эти препарата показали высокую активность при неходжкинских лимфомах, лейкозах.

К активным препаратам с антиметаболитным механизмом действия относится гидроксимочевина (гидреа) — мощный ингибитор синтеза ДНК. Быстрая обратимость действия этого препарата обуславливает его сравнительно малую токсичность и делает хорошим синхронизатором клеточных делений, что позволяет использовать гидроксимочевину в качестве радиосенсибилизатора при ряде солидных опухолях.

Для нормального роста клетки необходима фолиевая кислота, принимающая участие в синтезе пуринов и пиримидинов и, в конечном счете, — нуклеиновых кислот. Среди антагонистов фолиевой кислоты наиболее широко применяется метотрексат, который угнетает синтез фолиевой кислоты, что нарушает образование пуринов и тимидина и тем самым препятствует синтезу ДНК.

Метотрексат, как антагонист фолиевой кислоты, является типичным антиметаболитом. Из новых антифолатов могут быть названы эдатрексат, триметрексат и пиритрексим.

В классе антиметаболитов появился новый ингибитор пуринов и тимидина — ралтитрексид (томудекс) Томудекс в отличие от 5ФУ и метотрексата. быстро выводится через почки и желудочно-кишечный тракт и не обладает кумулятивным действием.

Томудекс по терапевтической активности близок в этом отношении к комбинации 5ФУ с его биохимическим модулятором лейковорином, но обладает меньшей токсичностью. Препарат оказался эффективным у больных с распространенным копоректальным раком. В связи с этим он может быть отнесен к препаратам первой линии при этой локализации.

Алкалоиды растительного происхождения

В практику лечения опухолевых заболеваний уже давно вошли препараты растительного происхождения. Наиболее известны винкаалкалоиды, содержащиеся в растении барвинок розовый. Винкаалкапоиды (винбластин, винкристин) имеют небольшие различия в химической структуре, сходный механизм действия, но различаются спектром противоопухолевого действия и особенно побочными эффектами.


Механизм их действия сводится к денатурации тубулина — белка микротрубочек веретена митотического деления, что приводит к остановке клеточного цикла в митозе (митотические яды). К новым винкаалкалоидам с действием тубулинового ингибитора относится навельбин (винорельбин). Лимитирующей токсичностью препарата является нейтропения. В то же время он менее нейротоксичен, чем другие винкаалкалоиды, что позволяет вводить его более длительно и в более высоких дозах.

К препаратам растительного происхождения относят также подофиплин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного), который ранее применялся местно при папилломатозе гортани и мочевого пузыря. В настоящее время используются полусинтетические производные подофиллина — этопозид (VP-16, вепезид) и тенипозид (вумон, VM-26).

Подофиллотоксины действуют на клеточное деление посредством ингибирования ядерного фермента топоизомеразы II, ответственного за изменение формы («раскручивание» и «скручивание») спирали ДНК в процессе репликации. Вследствие этого происходит блокирование клеточного цикла в G2 и торможение вступления опухолевых клеток в митоз.

В последние годы при лечении многих солидных опухолей стали широко использовать таксоиды (паклитаксел, доцетаксел). Пакпитаксеп (таксой) был выделен в 60-е годы в США из коры тихоокеанского тиса, а доцетаксел (таксотер) был получен в 80-е годы из иголок европейского тиса.

Препараты имеют уникальный механизм действия, отличный от известных цитотоксичоских растительных алкалоидов. Мишенью таксоидов является система тубулиновых микроканальцев опухолевой клетки. Однако они, не разрушая микротубулярный аппарат, вызывают образование дефектных микротрубочек и необратимую остановку клеточного деления. Различия в клинической активности этих двух таксоидов не велики. Основная дозолимитирующая токсичность обеих — нейтропения.

Противоопухолевые антибиотики

Большую группу противоопухолевых препаратов составляют продукты жизнедеятельности грибов, из которых наибольшее практическое применение нашли антрацикпиновые антибиотики. Среди них широким спектром противоопухолевого действия обладают доксорубицин (адриамицин, доксолем), эпирубицин (фарморубицин), рубомицин (даунорубицин).

Антибиотики путем интеркаляции (образования вставок между парами оснований) индуцируют однонитевые разрывы ДНК, запускают механизм свободнорадикального окисления с повреждением мембран клеток и внутриклеточных структур.

Нарушение структуры ДНК ведет к ингибированию репликации и транскрипции в опухолевых клетках. Препараты высокоэффективны при различных солидных опухолях, но обладают выраженной кардиотоксичностью, требующей специальной медикаментозной профилактики.

Из антибиотиков группы блеомицинов наиболее широко используется блеомицин, который избирательно подавляет синтез ДНК, вызывая образование одиночных ее разрывов. В отличие от других противоопухолевых антибиотиков блеомецин не обладает  миело- и иммунодепрессивным действием, но может индуцировать пульмонофиброз.

Антрацендионовый антибиотик митоксантрон относится к ингибиторам толоизомеразы II. Эффективен при лейкозах в комбинации с цитарабином, а также при ряде солидных опухолей. В последние годы обнаружен выраженный противоболевой эффект комбинации митоксантрона и небольших доз преднизолона при множественных метастазах рака предстательной железы в кости.

Другие цитостатики

Механизмы противоопухолевого действия цитостатиков, не включенных в вышеописанные группы, весьма различны.

Производные платины

Близко к алкилирующим соединениям стоят производные платины (карбоплатин), для которых ДНК является основной мишенью. Установлено, что они взаимодействуют с ДНК с образованием меж- и внутримолекулярных сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК.

Препараты платины являются базисными в самых различных программах комбинированной химиотерапии многих солидных опухолей, но являются высокоэметогенными и нефротоксическими (цисплатин) агентами.

В современных препаратах (карбоплатин, оксалиплатин) нефротоксичность резко ослаблена, но присутствуют миелодепрессия (карбоплатин) и нейротоксичность (оксалиплатин).

Производные камптотецина

Начало 80-х годов ознаменовалось внедрением в клинику принципиально новых противоопухолевых соединений. К ним относятся ингибиторы толоизомеразы I и II. Толоизомеразы в норме отвечают за топологию ДНК и ее трехмерную структуру, участвуют в репликации ДНК и транскрипции РНК, а также в репарации ДНК и в геномной перестройке в клетках. Ингибиторы толоизомеразы I вызывают обратимые нарушения отдельных тяжей в рамках транскрипции.

Препараты, подавляющие активность толоизомеразы II, приводят к обратимым нарушениям двойных тяжей при транскрипции, репликации и репарационных процессах. Ингибиторы толоизомераз также стабилизируют ДНК-толоизомеразный комплекс, делая клетку неспособной к синтезу ДНК.

Ингибиторы толоизомеразы I-иринотекан (КАМПТО) и толотекан (хикамптин) блокируют репликацию ДНК, стабилизируя комплекс ДНК-толоизомераза I.

Препараты S-фазоспецифичны

КАМПТО используется в терапии многих солидных раков, но считается одним из наиболее эффективных цитостатиков в лечении распространенного колоректального рака, особенно при комбинации с лейковорином и 5-фторураципом. Побочные эффекты КАМПТО, среди которых наиболее часто наблюдается диарея, вполне обратимы.

Толотекан структурно схож с КАМПТО, но имеет другой спектр клинической активности (рак яичников, резистентных к цисплатину, мелкоклеточный рак легкого, лейкемии и саркомы у детей). Препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и обладает терапевтическим эффектом при метастазах в мозг различных солидных опухолей.

L-аспарагиназа

Многие опухоли неспособны синтезировать аспарагиновую кислоту и зависят от ее поставок с кровью, извлекая оттуда данный метаболит. Именно на обнаруженных различиях в биохимии опухолевой и нормальной клетки целенаправленно реализовано применение L-аспарагиназы.

Фермент разрушает в организме аспарагин и, соответственно, снижает его содержание в экстрацеллюлярной жидкости. Рост опухолей, не способных, в отличие от нормальных тканей синтезировать аспарагин, в условиях подобного аминокислотного «голода» избирательно подавляется. Указанное действие отчетливо проявляется при лечении препаратом острого лейкоза и неходжкинских лимфом.

При характеристике групп химиопрепаратов названия противоопухолевых препаратов, как правило, нами приведены по международной номенклатуре. Вместе с тем, разнообразие наименований на фармацевтическом рынке, во избежание ошибок, заставляет перечислить основные синонимы упомянутых цитостатиков. полностью соответствующих один другому по международным стандартам.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории