Раздел медицины:

Онкология

Роль прогностических факторов в лечении больных системной анапластической крупноклеточной лимфомой

02 Марта в 7:55 352 0
Осуществленный нами анализ отдаленных результатов при системной анапластической крупноклеточной лимфоме (АККЛ) позволил выявить своеобразие этой патологии и корреляцию между различными параметрами.

Данные основаны на длительном наблюдении однородного, большого (для редко встречаемой патологии) клинического материала — 42 больных.

Медиана наблюдения всех пациентов системной АККЛ составила 53 мес (при минимальном сроке наблюдения 1 мес и максимальном — 113 мес).

Медиана наблюдения эффективно леченных пациентов — 47 мес (минимальный срок — 12 мес, максимальный срок — 113 мес); медиана наблюдения неэффективно леченных пациентов — 32 мес (минимальный срок наблюдения — 1 мес, максимальный срок — 92 мес).

Общая выживаемость

Показатели общей выживаемости подтверждают существующее мнение о благоприятном прогнозе системной АККЛ в целом: 1-летняя общая выживаемость больных составила 78%; 2-летняя — 72%; 4-летняя — 65%. Медиана выживаемости — 93 мес (рис. 27).

7akkr_27.jpg
Рис. 27. Общая выживаемость больных системной АККЛ.

Принимая во внимание, что не у всех пациентов, исходно вошедших в анализ, срок наблюдения позволил вычислить показатели 5-летней выживаемости, расчеты таковой были проведены только у больных со сроком наблюдения более 60 мес (24 человека). При медиане выживаемости равной 25 мес, 5-летняя общая выживаемость составила 45% (табл. 11).

Таблица 11. Показатели общей выживаемости больных системной анапластической крупноклеточной лимфомы

7akkr_t11.jpg

Безрецидивная выживаемость

Обнадеживающими представляются и данные безрецидивной выживаемости. Достижение полного эффекта является стойким и продолжительным: безрецидивная 1-летняя выживаемость составила 94%; 2-летняя — 87%, а к 30-му месяцу — 77%; дальнейшем кривая безрецидивной выживаемости достигла плато и сохранялась на показателях 77% до конца срока наблюдения. На основании этого можно сделать вывод, что все рецидивы болезни реализовались в первые 2,5 года наблюдения; медиана безрецидивной выживаемости не достигнута (рис. 28).

7akkr_28.jpg
Рис. 28. Безрецидивная выживаемость больных системной АККЛ.

Несколько иначе выглядят данные по бессобытийной выживаемости: 1-летняя выживаемость составила 41%; 2-летняя — 37%, оставаясь неизменной до 67-го месяца. Медиана — 6 мес (рис. 29). Пятилетняя бессобытийная выживаемость для группы больных со сроком наблюдения свыше 60 мес составила 26%.

7akkr_29.jpg
Рис. 29. Бессобытийная выживаемость больных системной АККЛ.

Данные 5-летней общей безрецидивной выживаемости позволяют говорить о благоприятном течении системной АККЛ, несмотря на показатель бессобытийной выживаемости, демонстрирующий, что около половины пациентов уже к первому году наблюдения имели «отрицательное событие» (отсутствие полной ремиссии, прогрессирование), а к 5 годам наблюдения — большинство больных.

Несмотря на хорошие показатели отдаленных результатов во всей группе больных в целом, мы подтвердили отчетливую зависимость отдаленных результатов от эффективности терапии, осуществив анализ раздельно у больных с эффективным и неэффективным лечением. При этом под эффективной терапией мы понимали только те случаи, при которых была достигнута полная ремиссия.

В группе эффективно леченных больных 5-летняя общая выживаемость составила 100%, медиана выживаемости не достигнута; из 17 больных на 92-м месяце наблюдения умерла лишь 1 пациентка после проведенной терапии 2й линии по поводу развившегося позднего рецидива заболевания.

При отсутствии эффекта от лечения (полная ремиссия не достигнута) 1летняя общая выживаемость равна 60%, 2-летняя — 49%. Медиана выживаемости — 22 мес (рис. 30). 

7akkr_30.jpg
Рис. 30. Общая выживаемость у неэффективно и эффективно леченных больных системной анапластической крупноклеточной лимфомы.

Показатели 5-летней общей выживаемости составили всего 17%, при медиане выживаемости 8 мес — для больных со сроком наблюдения свыше 60 мес (табл. 11).

Общая выживаемость неэффективно леченных больных достоверно различалась и зависела от ответа на терапию (рис. 31).

7akkr_31.jpg
Рис. 31. Общая выживаемость неэффективно леченных больных системной АККЛ в зависимости от ответа на терапию 1-й линии.

Показатели 2-летней общей выживаемости при прогрессировании заболевания составили 35%, 4-летней — 26%, в то время как при достижении полной ремиссии все показатели общей выживаемости равнялись 100% (табл. 12).

Полученные результаты позволяют нам с уверенностью говорить о том, что достижение полной ремиссии в процессе терапии 1-й линии являлось значимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость больных, так как 5-летняя общая выживаемость пациентов с полной ремиссией составила 100%, т.е. гораздо выше таковой у больных 2-й группы — неэффективно леченных (р=0,0002).

Общая выживаемость при достижении частичной ремиссии

Показатели общей выживаемости при достижении частичной ремиссии убеждают в том, что частичная ремиссия позитивно влияет на судьбу пациентов только в первые 2 года, когда она равна общей выживаемости пациентов с полной ремиссией. Дальнейший анализ показал, что уже к 4 годам ее показатели начинают снижаться и составляют только 75%. Таким образом, достижение частичной ремиссии не является конечной целью терапии.

Еще более неблагоприятные результаты у 18 человек с прогрессированием заболевания, из которых умерли 1 3 (52%) пациентов: 7 человек не пережили 8 мес, другие смертельные исходы были констатированы на 8, 14, 22, 25, 82-м месяцах наблюдения; медиана выживаемости составила 8 мес. Один пациент умер от сопутствующей патологии (инфаркт миокарда), не пережив 1 мес (табл. 12).

Таблица 12. Показатели общей выживаемости больных системной АККЛ в зависимости от результатов терапии 1-й линии

7akkr_t12.jpg

* Расчет произведен для пациентов со сроком наблюдения более 60 мес.

Первичная резистентность к химиотерапии 1-й линии обусловила смерть 4 пациентов от быстрого прогрессирования заболевания (в среднем через 2,5 мес). Программы терапии 2-й линии на фоне прогрессирования основного заболевания получили 14 больных: полные ремиссии получены у 4 пациентов.

При достижении полной ремиссии после проведения 2-й линии терапии 5-летняя общая выживаемость достигла 100%, а при прогрессировании процесса — только 25% — умерли 4 пациента. Показатели общей выживаемости при проведении 2-й линии терапии независимо от эффекта хуже: 1-летняя общая выживаемость больных составила 50%; 2-летняя —33%, оставаясь в дальнейшем неизменной; медиана выживаемости — 22 мес (рис. 32).

7akkr_32.jpg
Рис. 32. Общая выживаемость неэффективно леченных больных системной АККЛ, получивших 2-ю линию терапии.

Полученные данные неоспоримо доказывают факт влияния результатов терапии 2-й линии на показатели 5-летней общей выживаемости (p=0,0005).

Мы проанализировали влияние различных клинико-морфологических и лабораторных характеристик болезни на отдаленные результаты в анализируемых группах.

Стадия заболевания. Для всех пациентов с ранними стадиями заболевания (I-II) 5-летняя общая выживаемость составила 83%, в то время как при распространенных стадиях заболевания (III-IV) — 53%; p=0,09 (рис. 33).

7akkr_33.jpg
Рис. 33. Корреляция стадии заболевания с показателями 5-летней общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости.

Для 5-летней безрецидивной выживаемости характерно, что при I-II стадии заболевания она была равной 83%, а при III-IV стадии составила только 64%, однако полученная разница недостоверна; p=0,2 (рис. 33).

Для 5-летней бессобытийной выживаемости разница показателей в зависимости от стадии болезни была статистически значимой и равнялась для ранних стадий (I-II) 60%, а для распространенных стадий (III-IV) — только 23% соответственно; p=0,03 (рис. 33).

Для эффективно и неэффективно леченных больных исходная стадийность заболевания достоверно прогнозировала выживаемость только в группе неэффективно леченных больных: так, при I стадии заболевания общая 5летняя выживаемость составила 100%, при II — 66%, при III — 0%, при IV стадии — 14%; p=0,04 (табл. 13).

Таблица 13. Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от стадии заболевания

7akkr_t13.jpg

При повышении уровня антидиуретического гормона (АДГ) в сыворотке крови выше нормальных значений 5-летняя общая выживаемость больных была равна 52%, а при нормальном содержании этого фермента ее показатели увеличивались на 1/3 — 83% (рис. 34). Это прослеживается и при безрецидивной выживаемости: при повышенном значении уровня АДГ 5-летняя безрецидивная выживаемость равнялась 64%, при нормальном — 100% (рис. 34); такая же тенденция отмечена и для показателей бессобытийной выживаемости: 5-летняя — 25 и 52% соответственно, однако эти различия не были статистически значимы; р=0,1 (рис. 34).

7akkr_34.jpg
Рис. 34. Корреляция уровня ЛДГ в сыворотке крови с показателями 5-летней общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости.

В двух анализируемых группах (эффективно и неэффективно леченных больных) повторилась описанная выше тенденция к повышению показателей общей выживаемости и бессобытийной выживаемости в группах с нормальным уровнем антидиуретического гормона; однако статистически достоверные значения были получены только при бессобытийной выживаемости у больных группы 1 — эффективно леченных (табл. 14); таким образом, негативное влияние уровня АДГ нивелировалось при наличии других неблагоприятных факторов, а в первую очередь — при отсутствии полной ремиссии в результате терапии 1-й линии.

Таблица 14. Отдаленные результаты лечения в зависимости от уровня ЛДГ в сыворотке крови

7akkr_t14.jpg

Отчетливое влияние на течение болезни оказали клинические проявления. Поражение более 1 экстранодальной зоны достоверно неблагоприятно сказывалось на показателях 5-летней безрецидивной и бессобытийной выживаемости. Так, при вовлечении в процесс 1 экстранодального органа 5-летняя безрецидивная выживаемость достигла 100%, бессобытийная — 58%, а при вовлечении 2 экстранодальных зон и более они были равны 0% (р=0,000). Однако этот признак достоверно не влиял на показатели 5-летней общей выживаемости; р=0,1 (рис. 35).

7akkr_35.jpg
Рис. 35. Корреляция количества зон экстранодальных поражений с показателями 5-летней общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости.

Анализ прогностического значения количества экстранодальных зон поражения в зависимости от эффективности терапии (эффективно и неэффективно леченные больные) продемонстрировал, что показатели 5-летней бессобытийной и безрецидивной выживаемости были достоверно выше в группе 1 без/или с вовлечением не более 1 экстранодальной зоны; у эффективно леченных больных 5-летняя общая выживаемость составила 100%, не коррелируя с количеством вовлеченных экстранодальных зон (табл. 15), что подтверждает ранее высказанное мнение о высокой прогностической значимости факта достижения полной ремиссии.

Таблица 15. Отдаленные результаты лечения в зависимости от количества очагов экстранодальных поражений

7akkr_t15.jpg

Изменение общего состояния по шкале ECOG

Изменение общего состояния по шкале ECOG оказывало статистически достоверное влияние на общую и бессобытийную выживаемость при оценке всей группы в целом: 5-летняя общая выживаемость больных, состояние которых оценивалось в 0-1 балл по шкале ECOG, составила 79%, а при ухудшении состояния (2-4 балла по шкале ECOG) она достигала лишь 44%; р=0,01 (рис. 36).


7akkr_36.jpg
Рис. 36. Корреляция общего состояния ECOG с показателями 5-летней общей, бессобытийной и безрецидивной выживаемости.

При общем состоянии, соответствующем 0-1 баллу по ECOG, 5-летняя бессобытийная выживаемость была равна 48%, при 2-4 баллах — лишь 20%; p=0,02 (рис. 36). Показатели безрецидивной выживаемости достоверно не зависели от общего состояния по ECOG — 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 77 и 75% соответственно; p=0,5 (рис. 36).

Если же анализировать значение бессобытийной выживаемости в зависимости от общего состояния больного в группах с различной эффективностью лечения, то выявляется статистически достоверная разница только в группе эффективно леченных пациентов (табл. 16), что говорит о прогностической роли общего состояния по шкале ECOG только при достижении полной ремиссии; во всех остальных случаях его роль полностью нивелировалась.

Таблица 16. Отдаленные результаты лечения больных в зависимости от общего состояние по ECOG

7akkr_t16.jpg

Учитывая тот факт, что только 4 пациента в дебюте болезни были в возрасте старше 60 лет, достоверно оценить прогностическую значимость этого фактора не представляется возможным.

Сумма неблагоприятных факторов, составляющих международный прогностический индекс (МПИ), статистически достоверно отражалась на показателях выживаемости системной анапластической крупноклеточной лимфомы. Так, 5-ти летняя общая выживаемость больных, отнесенных к группам низкого (0-1 фактор) и низкого/промежуточного (2 фактора) риска неудач лечения составила 73%, а выживаемость больных, отнесенных к группам промежуточного/высо-кого (3 фактора) и высокого (4-5 факторов) риска — всего 35% (p=0,007).

Аналогичная тенденция прослеживается при оценки показателей 5-летней безрецидивной и бессобытийной выживаемости, которые у больных в группах благоприятного прогноза равнялись 85 и 52% соответственно, а у больных в группах неблагоприятного прогноза — 53 и 16% соответственно; p=0,01 (рис. 37).

7akkr_37.jpg
Рис. 37. Корреляция показателя МПИ со значениями 5-летней общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости.

Показатели 5-летней бессобытийной выживаемости в группе эффективно леченных больных с достоверностью свидетельствуют о корреляции показателя международного прогностического индекса с развитием «отрицательного события». Показатели 5-летней общей выживаемости при неэффективной терапии были статистически выше у больных с благоприятным прогнозом — с низким и низким/промежуточным риском неудач лечения (табл. 17).

Таблица 17. Отдаленные результаты лечения в двух анализируемых группах больных в зависимости от показателя МПИ

7akkr_t17.jpg

Нестандартные факторы прогноза

Помимо стандартных факторов прогноза (входящих в МПИ) нами дополнительно были оценены некоторые прогностические факторы, и хотя статистически достоверные различия установлены не всегда, выявляются отчетливые тенденции (в ряде случаев на грани достоверности):

• наличие симптомов интоксикации достоверно не влияло на отдаленные результаты терапии: 5-летняя общая выживаемость при наличии симптомов интоксикации достигла лишь 55%, т.е. ниже такового показателя у больных при их отсутствии — 80% (p=0,2); 5-летняя бессобытийная выживаемость составила 26 и 58% соответственно (p=0,06); 5-летняяя безрецидивная выживаемость пациентов с симптомами интоксикации была равна лишь 77%, а при их отсутствии достигала 66%; p=0,7 (рис. 38);

7akkr_38.jpg
Рис. 38. Корреляция симптомов интоксикации с показателями 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости.

анемия3 также не оказывала достоверного влияния на показатели отдаленных результатов: 5-летняя общая выживаемость больных со снижением уровня гемоглобина в сыворотке крови была равна 41%, в то время как у больных с его нормальным значением была выше — 65% (p=0,05); показатели 5-летней бессобытийной выживаемости составили 90 и 83% соответственно (p=0,4); показатели безрецидивной выживаемости проявляли обратную тенденцию: при нормальном уровне гемоглобина — 23%, а при снижении уровня гемоглобина — 32%; p=0,2 (рис. 39);

7akkr_39.jpg
Рис. 39. Корреляция анемии с показателями 5-летней бессобытийной и общей выживаемости.

• снижение уровня белка в сыворотке крови (гипопротеинемия) тоже достоверно не влияло на показатели выживаемости. При гипопротеинемии 5летняя общая выживаемость составила лишь 53%, в то время как у больных с нормальным содержанием общего белка сыворотки крови она достигла 68% (р=0,5); 5-летняя бессобытийная выживаемость больных с гипопротеинемией была равна 0%, а при нормальном уровне общего белка — 42% (p=0,05); показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили 50 и 80% соответственно; p=0,1 (рис. 40);

7akkr_40.jpg
Рис. 40. Корреляция уровня общего белка сыворотки крови с показателями 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости.

• снижение показателей уровня альбумина в сыворотке крови (гипоальбуминемия) было достоверно значимо для показателя бессобытийной выживаемости: так, 5-летняя бессобытийная выживаемость с уровнем альбумина сыворотки крови ниже нормы составила 11%, а при нормальном содержании альбумина — 45% (p=0,03). Показатели безрецидивной и общей выживаемости достоверно не коррелировали с уровнем альбумина в сыворотке крови: 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость с уровнем альбумина в сыворотке крови ниже нормы составила 67 и 50% соответственно, а при нормальном содержании альбумина — 58 и 80% соответственно; p=0,8 (рис. 41).

7akkr_41.jpg
Рис. 41. Корреляция уровня альбумина в сыворотке крови с показателями 5-летней безрецидивной, бессобытийной и общей выживаемости.

С целью определения прогностической значимости клинических проявлений системной АККЛ мы проанализировали роль первичной локализации опухолевого процесса и характерных зон экстранодальных поражений. Высокая частота поражения мягких тканей, костей и легочной ткани сначала расценивали как характерный признак системной АККЛ и связывали с риском неэффективности лечения.

Нами не было установлено, что локализация опухоли является фактором риска. Полученные результаты свидетельствовали о том, что первичная локализация процесса (изолированные экстранодальные поражения, изолированная лимфаденопатия или генерализованная форма болезни) достоверно не влияла на результаты общей, безрецидивной и бессобытийной выживаемости.

Анализируя влияние наличия характерных зон поражений при системной АККЛ (кости, мягкие ткани, легкие), мы не выявили корреляции локализации экстранодального поражения с показателями выживаемости пациентов; оказалось также, что ни пол, ни наличие большой опухолевой массы достоверно не влияли на показатели выживаемости (p>0,05).

В группах эффективно и неэффективно леченных больных ни один из дополнительно анализированных прогностических факторов статистически достоверно не влиял на отдаленные результаты.

В нашем исследовании были проанализированы различия морфоиммунологических характеристик опухолевых клеток системной АККЛ и определено их прогностическое влияние на отдаленные результаты:

• выделение различных морфологических вариантов первичной классической АККЛ делает актуальным вопрос их прогностической значимости, однако учитывая несопоставимое число больных, составляющих весь морфологический спектр, определение таковой в нашем исследовании не представляется возможным;

• наличие экспрессии ALK-белка достоверно улучшало прогноз у неэффективно леченных больных: общая 5-летняя выживаемость больных в группе с экспрессией ALK-белка составила 50% по сравнению с 14% при ее отсутствии (р=0,04);

• сопоставление гиперэкспрессии опухолевыми клетками р53 (>30%) у 17 из 22 пациентов и индекса пролиферативной активности Кi-67 во всех анализируемых случаях (22 из 22) показало, что гиперэкспрессия р53 достоверно не влияла на показатели 5-летней общей выживаемости; однако при низком уровне экспрессии (<30%) показатели 5-летней общей выживаемости были равны 80%, а при гиперэкспрессии (более 30%) — только 63% (p=0,4); таким образом, этот вопрос требует дальнейшего изучения на большей группе больных.

Мы располагаем единичными случаями с экспрессией опухолевыми клетками CD56. На основании их анализа можно сделать предварительный вывод, что экспрессия CD56 в отдельности не может интерпретироваться как фактор прогноза, а должен рассматриваться в совокупности с другими анализируемыми признаками (ALK-экспрессия, показатель международного прогностического индекса). Данное предположение основано на анализе клинического течения заболевания и отдаленных результатов лечения двух пациентов.

Клинические примеры

Больная П., 72 года, ALK-негативная системная АККЛ, мономорфный вариант, положительная иммуногистохимическая реакция опухолевых клеток на CD56 (рис. 42). Дебют болезни диагностирован в виде IVA стадии с вовлечением в процесс трех экстранодальных зон: костей поясничного отдела позвоночника (чем были обусловлены жалобы на болевой синдром в поясничной области), кожи и костного мозга (по данным изучения миелограммы — в костном мозге 15,2% бластных клеток, морфологически представляющих субстрат болезни, бластоз в периферической крови не отмечен).

7akkr_42.jpg
Рис. 42. Мономорфно-клеточный вариант АККЛ Т/О-фенотипа: а — больная П., 72 года. Крупные опухолевые клетки с округлыми ядрами. Окраска гемотоксилином и эозином. Ув. 400; б — экспрессия опухолевыми клетками CD56. Ув. 400.

Общее состояние оценивалось как 3-я степень по шкале ECOG. Изменения лабораторных показателей выражались только в виде повышения уровня ЛДГ в сыворотке крови, остальные значения (показатели гемограммы, СОЭ, уровень белка и альбумина) оставались в пределах нормы.

Больная отнесена в группу промежуточно/высокого риска. В программу терапии 1-й линии входило 6 курсов СНОР-21, на фоне проведения которых отмечено прогрессирование заболевания; от дальнейшего лечения пациентка отказалась и на фоне прогрессирования констатирована смерть больной. Общая выживаемость составила 25 мес.

Больной А., 50 лет, ALK-негативная системная АККЛ, богатый нейтрофилами вариант, исходно IIB стадия заболевания (рис. 43). В дебюте болезни локализация процесса представляла поражение лимфатических узлов шейно/надключичной зоны и массивное «bulky», вовлечение мягких тканей передней грудной стенки. Общее состояние соответствовало 1-й степени по шкале ECOG. Отмечено повышение уровня СОЭ и незначительное снижение уровня альбумина в сыворотке крови; остальные лабораторные показатели оставались в пределах нормы.

7akkr_43.jpg
Рис. 43. Богатый гранулоцитами вариант АККЛ. Опухолевые клетки экспрессируют CD56 (больной А., 50 лет).

Учитывая отсутствие неблагоприятных факторов, входящих в МПИ, больной был отнесен к группе низкой степени риска. В качестве терапии 1-й линии пациент получил 3 курса СНОР-21, на фоне проведения которых отмечено прогрессирование процесса (бессобытийная выживаемость — 3 мес) — появление новых очагов в новых зонах (печень, селезенка), что послужило поводом для смены режима терапии и проведения 2-й линии лечения по схеме ВАЕМ.

После 4 курсов использования этого режима констатирована полная ремиссия. Общая выживаемость больного на момент последней явки составила 12 мес. Сохраняется полная ремиссия.

Таким образом, высказанное нами выше предположение в необходимости интерпретации прогностической значимости экспрессии CD56 в контексте с другими прогностическими факторами, такими как МПИ и экспрессия ALK-белка, получило подтверждение и требует дальнейшего изучения.

И.В. Поддубная, А.А. Семенова, Н.А. Пробатова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории