Раздел медицины:
Онкология

Результаты исследований в терапии анапластической крупноклеточной лимфомы

811 0
Одной из задач нашего исследования являлась оценка результатов проведенной терапии и выявление прогностических факторов, влияющих на эффективность у 42 пациентов с подтвержденным диагнозом системной анапластической лимфомы.

Эффективность терапии

Мы оценили эффективность терапии 1-й линии.

Больные получали общепринятую унифицированную стандартную лекарственную терапию: в большинстве случаев (>80%) антрациклинсодержащую схему СНОР-21.

Общий эффект (включающий полную и частичную ремиссию) составил 54,5%: полная ремиссия была достигнута у 17 (40,5%) пациентов, частичная ремиссия — у 6 (14%) пациентов. Прогрессирование процесса отмечено у 18 (43%) больных. Смерть от сопутствующей патологии (инфаркт миокарда) констатирована у 1 (2,5%) больного (рис. 18).

7akkr_18.jpg
Рис. 18. Эффективность терапии 1-й линии у больных системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

С целью дальнейшей выработки стандартизированных подходов к терапии особый интерес представляет взаимосвязь распространенности заболевания в дебюте болезни и эффективности проведенной терапии. Обращает на себя внимание, что при начальных стадиях заболевания (I-II) у подавляющего числа пациентов (64%) достигнут положительный ответ в виде полной регмиссии после проведения 1-й линии терапии, что в 2,5 раза выше по сравнению с эффектом при распространенных стадиях (III-IV) болезни (24%). Это дает основание предположить адекватность проведенного стартового лечения СНОР-21 у пациентов с ранними стадиями.

При распространенных стадиях болезни (III-IV) у 56% пациентов после проведения 1-й линии терапии отмечено прогрессирование процесса; этот показатель в 2 раза выше, чем у пациентов с ранними стадиями (24%), что позволяет считать правомерным постановку вопроса об интенсификации режима 1-й линии у больных с исходной генерализацией болезни (табл. 7).

Таблица 7. Эффект терапии 1-й линии у больных системной анапластической крупноклеточной лимфомой  в зависимости от стадии

7akkr_t7.jpg

Для определения факторов, оказывающих влияние на результаты терапии, мы подробно рассмотрели и проанализировали две сопоставимые группы больных в зависимости от эффекта терапии 1-й линии: 1-я группа больных, у которых достигнута полная ремиссия (эффективно леченные больные), и 2-я группа больных, у которых не достигнута полная ремиссия (неэффективно леченные больные).

Группа 1 — эффективно леченные больные

Полная ремиссия была достигнута у 17 (40%) пациентов. Соотношение мужчин/женщин в этой группе составило 1:1. Средний возраст пациентов равен 34 годам (от 16 до 79 лет), медиана возраста составила 29 лет (только 1 больной старше 60 лет — 79 лет).

У большинства пациентов этой группы на момент диагностики болезни отмечены ранние стадии заболевания — I и II стадии были у 11 (65%) больных, IV стадия констатирована только у 1/3 пациентов — 6 (35%) человек.

Более чем у половины больных — 10 (59%) человек — клинически выявлена изолированная лимфаденопатия: периферические лимфатические узлы ниже диафрагмы — 6 случаев, в 4 случаях отмечено изолированное поражение периферических лимфатических узлов выше диафрагмы, в 1 случае — забрюшинных лимфатических узлов.

Изолированные экстранодальные поражения были нехарактерны — только у 1 (6%) пациента отмечено вовлечение мягких тканей передней грудной стенки с участками изъязвлений на коже.

Генерализованные поражения (лимфаденопатия и наличие опухоли в экстранодальных зонах) диагностированы только у 1/3 больных — 6 (35%) человек. Чаще других были поражены мягкие ткани, кости и кожа (по 2 случая). Характерно, что в половине случаев в этой группе больных выявлялся один экстранодальный очаг поражения (в 2 случаях вовлечение костной ткани, в 1 случае — щитовидной железы) в сочетании с лимфаденопатией. Наличие более одного экстранодального очага поражения выявлено только у 3 (18%) пациентов.

Большая опухолевая масса («bulky»), превышающая 10 см в диаметре, выявлена у 2 (12%) пациентов с поражением мягких тканей передней грудной стенки. Ни у одного из обследованных больных не было исходно вовлечения костного мозга.

При поступлении в клинику абсолютное большинство пациентов — 15 (88%) человек — находились в относительно удовлетворительном общем состоянии (ECOG 0-1). Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) сыворотки крови выше нормы, а также симптомы интоксикации сопровождали течение болезни менее чем в половине случаев — у 7 (41%) пациентов. Снижение белка и альбумина ниже нормы зафиксировано лишь у 1 больного.

Положительная анапластическая лимфома киназы (ALK)-реакция в опухолевых клетках была отмечена у подавляющего большинства больных — 13 (76%) человек. На основании морфологических характеристик опухолевого субстрата все случаи можно было подразделить на: классический тип (15 больных, 88%), мономорфно-клеточный вариант (2 больных, 12%).

Таким образом, клинические проявления заболевания соответствовали опухоли с благоприятным прогнозом: подавляющее большинство пациентов, достигших полной ремиссии после проведения 1-й линии терапии, были моложе 60 лет, имели общее состояние по шкале ECOG, соответствующее 0-1 баллу, начальные стадии заболевания с преимущественным наличием одного очага экстранодального поражения. Повышение уровня ЛДГ в этой группе больных встречалось менее чем в половине случаев. Учитывая все признаки, входящие в международный прогностический индекс (МПИ), большинство пациентов (82%) были отнесены в группу низкого и низкого/промежуточного риска раннего прогрессирования (рис. 19).

7akkr_19.jpg
Рис. 19. Распределение эффективно леченных больных по группам риска согласно МПИ.

В качестве терапии 1-й линии все пациенты получили специфическое лекарственное лечение: 10 (58%) пациентам проведена только химиотерапия 1-й линии (в 9 случаях схема СНОР-21), химиотерапию в комбинации с лучевым воздействием на зоны поражения получили пациенты с изолированными проявлениями заболевания — 7 (42%) человек.

Рецидивы заболевания развились только у 3 (18%) больных, получивших терапию 1-й линии: в 2 случаях с инициально IV стадией болезни и наличием более 2 факторов неблагоприятного прогноза по МПИ. Генерализованные стадии заболевания, высокий риск согласно международному прогностическому индексу, а также неадекватная терапия 1-й линии (схемы СОР, CVPP) были возможными причинами развития рецидива. Изолированные рецидивы в виде поражения периферических лимфатических узлов выявлены у 2 пациентов (на 4 и 30-м месяцах соответственно).

Генерализованный рецидив возник в первичных зонах поражения через 20 мес у больного с исходно генерализованным процессом. При развитии рецидива заболевания все 3 пациента получили дальнейшую терапию по программам 2-й линии (ВАЕМ, LABO + лучевая терапия + высокодозная химиотерапия, IVAM + высокодозная терапия).

Обращает на себя внимание, что в 1 из 3 наблюдений терапия 2-й линии оказалась эффективной и интенсификация режима химиотерапии (IVAM + высокодозная терапия) привела к достижению второй полной ремиссии. Это дает основание считать режимы типа СОР и CVPP неадекватными и предположить целесообразность интенсификации режимов уже на этапе стартовой терапии.

Таким образом, следует отметить, что у 17 (40%) пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ) после проведения терапии 1-й линии констатировано достижение полной ремиссии. У подавляющего большинства — 14 пациентов (82%) — полная ремиссия сохраняется. Развитие рецидивов заболевания отмечено в первые 2,5 года после достижения полной ремиссии, медиана времени до развития рецидива — 20 мес.

Медиана наблюдения равна 47 мес (минимальный срок наблюдения составил 12 мес, максимальный срок наблюдения — 113 мес). Безрецидивная 1-летняя выживаемость составила 94%; 2-летняя — 87%, а к 30 мес она была равной 77%; в дальнейшем кривая безрецидивной выживаемости достигла плато и сохранялась на показателях 77% до конца срока наблюдения.

Группа 2 — неэффективно леченные больные

Число пациентов этой группы составило 25 (59,5%) человек. Медиана наблюдения — 32 мес (минимальный срок наблюдения 1 мес, максимальный срок наблюдения 92 мес). Частота встречаемости заболевания у мужчин/женщин оказалась практически равной (1,1/1). Средний возраст пациентов составил 33 года (от 16 до 72 лет), медиана возраста — 35 лет. Подавляющее большинство пациентов (22 человека) на момент постановки диагноза были моложе 60 лет и только 3 человека (12%) были старше 60 лет (68, 69 и 72 года).

В отличие от 1-й группы случаи неэффективно леченных больных характеризовались более высокой частотой исходно распространенных стадий болезни: III-IV стадия диагностирована у 18 (72%) пациентов, III — у 2 (8%), IV — у 16 (64%), в то время как I стадия заболевания — только у 1 (4%) пациента, II — у 6 (24%).

У 1/3 пациентов — 8 (32%) человек — исходная локализация процесса была в виде изолированной лимфаденопатии: наиболее часто (в 6 случаях) в процесс были вовлечены лимфатические узлы выше диафрагмы, в 2 из них в сочетании с массивным поражением медиастинальных лимфатических узлов (медиастинальный торакальный индекс (МТИ) > 1/3), генерализованная лимфаденопатия отмечена у 2 пациентов.

Изолированные экстранодальные очаги без поражения лимфатических узлов выявлены редко — у 3 (12%) пациентов: с одномоментным вовлечением мягких тканей и печени — 1 больной; мягких тканей и костей — 1; мягких тканей, костей и костного мозга — 1.

В подавляющем большинстве — 14 (56%) случаев — отмечен генерализованный процесс в виде поражения различных групп лимфатических узлов с одномоментным вовлечением в процесс экстранодальных органов и тканей. Характерной особенностью клинических проявлений болезни у этой категории больных было вовлечение более 1 экстранодальной зоны: двух зон — у 6 (24%) человек, трех зон — у 3 (12%), у 1 (4%) пациента выявлено 5 экстранодальных очагов.


Наиболее часто в разных сочетаниях были поражены: мягкие ткани — 8 случаев, легочная и костная ткань — по 6 случаев, печень — 4 случая, селезенка, пищевод (с развитием дисфагии), желудок — по 1 случаю. Среди мягких тканей частыми участками поражения были поясничная мышца и передняя грудная стенка, а при костной локализации — поясничный и крестцовый отделы позвоночника. Поражение костного мозга диагностировано у 3 (12%) пациентов.

В отличие от группы эффективно леченных больных симптомы интоксикации сопровождали течение болезни в 2 раза чаще — у 18 (72%) пациентов. Более чем у половины пациентов — 14 (56%) случаев — общее состояние оценено в 2-4 балла по шкале ECOG. Повышение уровня антидиуретического гормона (АДГ) констатировано у абсолютного большинства анализируемых больных — 17 (68%) человек. Нехарактерным было наличие большой опухолевой массы (более 10 см), которая была выявлена только у 5 (20%) человек. Положительная экспрессия ALK-белка отмечена у 10 (40%) больных.

Морфологический спектр опухоли в этой группе несколько отличался от такового у эффективно леченных больных: классический вариант установлен у 17 (68%) больных, лимфогистиоцитарный — у 4 (16%), мономорфно-клеточный — у 2 (8%) пациентов, мелкоклеточный и лимфогистиоцитарный вариант — по 1 (4%) случаю.

Обращает на себя внимание тот факт, что клинические проявления болезни у неэффективно леченных больных соответствовали опухоли с неблагоприятным прогнозом (табл. 8).

Таблица 8. Характеристика пациентов в двух анализируемых группах

7akkr_t8.jpg

Большинство больных, не достигших полной ремиссии после проведения 1-й линии терапии, имели исходно распространенные стадии заболевания и повышение уровня АДГ; кроме того, у половины больных общее состояние соответствовало 2-4 баллам по ECOG, больше чем у 1/3 больных выявлено более одного экстранодального очага поражения. В связи с этим около половины больных — 12 (48%) человек — были отнесены в группу высокого и высокого/промежуточного риска по МПИ (рис. 20).


7akkr_20.jpg
Рис. 20. Распределение неэффективно леченных больных по группам риска согласно МПИ.

Выявлены дополнительные характеристики опухоли у этих больных, представляющие особый интерес: ALK-позитивность отмечена только у 10 (40%) пациентов, в то время как наличие зон поражения в виде вовлечения в процесс мягких тканей, костей и легочной ткани было много (по данным мировой литературы, это свойственно клинически неблагоприятным прогностическим факторам при АККЛ).

В качестве терапии 1-й линии все пациенты 2-й группы (25 человек) получили специфическое противоопухолевое лечение, не отличающееся от 1-й группы. Комбинированная химиолучевая терапия (в 2 случаях с антрациклинсодержащими режимами — программами CHOP+VM26/CHOP-21, в 1 случае — ВЕАСОРР) применена лишь у 3 (12%) пациентов. Только химиотерапию различными режимами получили 22 (88%) человека (18 человек — CHOP-21/CHOP+VM26, 3 человека — ВЕАСОРР/CVPP, 1 пациент — протокол BFM-90).

Лечение оказалось неэффективным у 18 (72%) пациентов; у всех из них отмечено прогрессирование на фоне проводимой терапии 1-й линии; 4 пациента этой группы были полностью резистентны к химиотерапии и умерли от быстрого прогрессирования заболевания (в среднем через 2,5 мес), не получая какого-либо дальнейшего лечения. На фоне прогрессирования заболевания программы терапии 2-й линии получили 14 больных (схемы ВАЕМ, Dexa-ВЕАМ, антрациклин- и платиносодержащие комбинации).

Терапия 2-й линии оказалась эффективной (в виде достижения полной ремиссии) только у 4 (22%) пациентов, получивших ее на фоне прогрессирования основного процесса и имеющих исходно низкий/промежуточный прогноз по МПИ. Следует отметить, что 3 из этих пациентов получили в качестве режима 2-й линии схему ВАЕМ, что дает основание думать об адекватности использования этого режима в качестве режима 2-й линии у пациентов с благоприятным прогнозом по международному прогностическому индексу.

В противоположность этому все пациенты (3 человека) с неблагоприятным прогнозом по МПИ оказались резистенты к режиму ВАЕМ в качестве терапии 2-й линии. Хочется подчеркнуть, что интенсификация режима 2-й линии за счет использования схемы Dexa-ВЕАМ также не принесла ожидаемых результатов: в обоих случаях больные оказались резистентны к проведенному лечению. Использование в качестве режима 2-й линии платиносодержащего режима DHAP у 2 пациентов даже с низким/промежуточным риском по МПИ оказалось неэффективным — у всех пациентов отмечено дальнейшее прогрессирование процесса.

Таким образом, проведенный нами анализ результатов эффективности терапии 2-й линии дает возможность высказать предварительное мнение о высоком прогностическом значении МПИ как фактора прогноза и его корреляции с показателями эффективности терапии, так как при благоприятном прогнозе в соответствии с международным прогностическим индексом интенсификация режимов 2-й линии позволила в ряде случаев достичь полной ремиссии, в то время как неблагоприятный прогноз по МПИ полностью нивелировал все попытки достижения положительного эффекта при различных интенсифицированных режимах 2-й линии.

При констатации частичной ремиссии после 1-й линии терапии у 4 пациентов проведены различные программы 2-й линии:

• в 2 случаях терапия 2-й линии была интенсифицирована с целью достижения полного эффекта (в одном случае после 8 курсов ВЕАСОРР, во втором — после 3 курсов СНОР-21). При рассмотрении этой категории больных обращает на себя внимание, что оба пациента исходно отнесены к группе низкого/промежуточного риска со гласно МПИ. Полная ремиссия у этих больных достигнута после проведения высокодозной терапии с использованием в качестве режима кондиционирования платиносодержащей программы DHAP и курса Dexa-ВЕАМ. Таким образом, полученные результаты дают основание предполагать, что избранная тактика была верной, своевременное проведение 2-й линии терапии и интенсификации режимов 2-й линии оказалось эффективным;

• в двух других случаях после констатации частичной ремиссии отмечено прогрессирование основного заболевания (медиана времени до прогрессирования 4,5 мес), что послужило поводом для проведения дальнейшей терапии 2-й линии. У 1 пациента с исходно низким риском согласно МПИ проведен режим ВАЕМ в комбинации с лучевой терапией, в результате чего достигнута полная ремиссия; во втором случае с исходно промежуточно/высоким риском по международному прогностическому индексу — режим CHOP+VP26, в результате отмечено дальнейшее прогрессирование процесса, повлекшее за собой смерть пациентки.

На основании этого можно высказать предположение, что наличие в дебюте болезни более 2 факторов риска дает основание для применения более интенсивных режимов, особенно в качестве терапии 2-й линии. Таким образом, достижение частичной ремиссии не является окончательной целью лечения АККЛ, интенсифицировать терапию необходимо планово и своевременно.

Подводя итог оценки эффективности проведенной терапии во 2-й группе больных, интерпретация результатов которой осложняется малым количеством анализируемого материала, можно сделать предварительные выводы:

• положительный эффект был достигнут в основном при использовании ранее признанного «золотого стандарта» — СНОР-21; режимы ВЕАСОРР, CVPP, BFM —90 оказались неэффективными;

• резистентность к проведенным режимам 1-й линии была отмечена в 60% у пациентов с неблагоприятным прогнозом согласно МПИ;

• при благоприятном прогнозе по МПИ и достижении частичной ремиссии после 1-й линии эффективной оказалась тактика проведения в дальнейшем интенсифицированных режимов 2-й линии терапии;

• при наличии неблагоприятного прогноза согласно МПИ и достижении частичной ремиссии к моменту планируемого окончания терапии 1-й линии следует сразу решать вопрос о своевременном использовании интенсифицированных режимов;

• при отсутствии эффекта после проведения 1-й линии терапии следует обратить внимание на прогноз заболевания согласно международному прогностическому индексу: при благоприятном про г нозе есть надежда достижения дальнейшего эффекта при использовании адекватных интенсифицированных схем (в наших случаях — режим ВАЕМ); при неблагоприятном прогнозе ни одна из попыток дальнейшей терапии не оказалась эффективной, в этом случае целесообразным представлялась бы интенсификация терапии 1-й линии.

Нами проведен сравнительный анализ непараметрических данных (анализируемых признаков) в двух группах с использование точного критерия Фишера, который показал, что во 2-й группе больных имеется тенденция к преобладанию неблагоприятных прогностических признаков.

Однако достоверные различия получены только по следующим показателям: экспрессия ALK-белка (что обосновывает дальнейшее деление и изучение однородных групп больных по ALK-принадлежности); распространенность (стадия) заболевания; общее состояние пациентов по шкале ECOG. На границе достоверности находится статус по МПИ; р=0,05 (табл. 8).

Выявление достоверных прогностических факторов расширяет возможности для выработки наиболее эффективного режима терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения.

И.В. Поддубная, А.А. Семенова, Н.А. Пробатова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории