Раздел медицины:
Онкология

Множественная миелома - стадии, классификация, общие сведения

4065 0
Множественная (плазмоклеточная - по классификации ВОЗ) миелома (ММ) или болезнь Рустицкого-Калера - это опухоль, состоящая из терминально дифференцированных В-лимфоцитов, которые имеют структуру плазматических клеток или их ближайших предшественников (проплазмоцитов и плазмобластов), с многоочаговым (или диффузным) поражением костного мозга (КМ).

Заболевание относится к группе злокачественных моноклоновых гаммапатий.

Характерным признаком заболевания является продукция миеломными клетками патологического белка - парапротеина, который образует на электрофореграмме белков крови (или мочи) компактную узкую полосу (М-градиент), расположенную преимущественно в области от а2- до у-глобулинов.

Эпидемиология

Множественная миелома составляет 1% от всех онкологических и 14% от всех онкогематологических заболеваний. Имеется некоторая расовая предрасположенность к данному заболеванию: люди негроидной расы болеют чаще, чем европеоидной, а люди монголоидной расы - крайне редко.

В среднем частота заболеваемости ММ составляет 4-6 случаев на 100 000 населения. Соотношение мужчин и женщин составляет 3:2. ММ встречается в возрасте старше 18 лет, но чаще в пожилом возрасте. Медиана возраста пациентов колеблется от 63 до 70 лет.

Этиопатогенез

Этиология заболевания не установлена. В настоящее время обсуждаются только предрасполагающие факторы, к которым относят генетическую предрасположенность (косвенно об этом свидетельствуют расовые различия частоты встречаемости множественной миеломы, описание случаев ММ у монозиготных близнецов и членов одной семьи), хроническую антигенную стимуляцию (инфекции, хроническое воспаление, заболевания соединительной ткани, аутоиммунные процессы, аллергические заболевания), воздействие на гемо- и иммуногенез вирусов (вирус приобретенного иммунодефицита человека, вирус гепитита С, герпесвирус 8 типа и некоторые другие), некоторых химических веществ и ионизирующего излучения.

В качестве первого этапа развития ММ рассматривается появление ограниченного количества клональных плазматических клеток, секретирующих моноклональный иммуноглобулин (Ig). Это состояние обозначают как моноклональную гаммапатию неопределенного генеза (МГНГ) или MGUS в иностранной транскрипции. Клинически МГНГ, как правило, никак не проявляется, но в 1% случаев в год имеет место трансформация МГНГ в множественную миелому.

При ММ объектом опухолевой трансформации является клетка-предшественница В-лимфоцитов, прошедшая этапы антигензависимой дифференцировки, переключения изотипов тяжелых цепей Ig и гипермутаций V-региона. Будучи опухолевой, эта клетка способна дифференцироваться до конечного этапа -плазмоцита, секретирующего моноклональный Ig. Опухолевая трансформация клетки-предшественницы В-лимфоцитов является результатом транслокации или нарушения экспрессии онкогенов в локусе IgH (тяжелых цепей Ig) на 14 хромосоме в регионе q32.

Кроме того, в патогенезе опухолевой трансформации принимает участие, по крайней мере, один из пяти генов-партнеров: BCL1/PRAD-1/cyclin D1 (11q23), cyclin D3 (6p21), FGFR3-MMSET (4p16.3), c-maf (16q23), mafB (20q11). В 50% случаев может иметь место делеция или моносомия 13 хромосомы. В процессе опухолевой прогрессии развивается дополнительная хромосомная нестабильность, что приводит к мутациям или дизрегуляции экспрессии таких ключевых генов как C-myc, N-ras, K-ras, FGFR3 и p53.

В патогенезе ММ принимают участие сотни различных генов, определяющих процессы пролиферации, дифференцировки, клеточного апоптоза, секрецию цитокинов и факторов роста. В настоящее время с помощью молекулярногенетических методов (метод секвенирования и метод микрогибридизации) выявлена экспрессия 9732 генов и составлен каталог экспрессированных генов при множественной миеломе (Myeloma Gene Index).

Считается, что в патогенезе миеломной болезни большое значение имеет взаимодействие неопластических клеток с их стромальным микроокружением в КМ, которое играет решающую роль в процессах опухолевой адгезии и неоангиогенеза, нарушениях баланса между остеобластами и остеокластами, а также в паракринной стимуляции опухолевого роста путем продукции разнообразных цитокинов.

Последние играют важную роль в патогенезе миеломной болезни - в первую очередь интерлейкин-6 (ИЛ-6), повышенное содержание которого в плазме крови связывают с прогрессированием и более агрессивным течением заболевания. ИЛ-6, являющийся для миеломных клеток ростовым и антиапоптическим фактором, продуцируется не только этими клетками (аутокринный путь), но и их микроокружением (паракринный путь); он непосредственно причастен к пролиферации и дифференцировке миеломных клеток и их предшественников.

Вместе с другими цитокинами - прежде всего ИЛ-1Р, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а) и ИЛ-11 - ИЛ-6 стимулирует чрезмерную активность остеокластов, что вызывает резорбцию костной ткани, характерную для рассматриваемого заболевания. Важное значение в патогенезе поражений костей при миеломной болезни придают усилению взаимодействия между рецептором (RANK) активатора ядерного фактора-В (NF-кВ), который экспрессируется остеокластами и хондроцитами, и его лигандом (RANKL), который экспрессируется остеобластами, активированными Т-клетками и стромой костного мозга, в результате чего стимулируются вызревание и активация остеокластов. С другой стороны, остеопротегерин (OPG), молекулы которого, секретируясь клетками стромы, могут конкурентно связываться с RANKL вместо RANK, противодействует дифференцировке и активации остеокластов.

Другим остеокластактивирующим фактором является хемокин - макрофагальный воспалительный протеин-1а (MIP-1a), который к тому же может стимулировать пролиферацию, миграцию и выживание миеломных клеток, одновременно угнетая эритропоэз при миеломной болезни. В генезе остеолизиса лежит также повышенная продукция DKK1, параттиреоподобного протеина, остеокласт активирующего фактора.

Показано, что в возникновении и прогрессировании миеломной болезни существенное значение имеет степень неоангиогенеза, связанного с повышенной продукцией неопластическими клетками ангиогенных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный ростовой фактор (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF), фактор роста гепатоцитов (HGF).

Последние могут выступать как аутокринные стимуляторы роста миеломных клеток, так и передовать паракринные сигналы к продукции других цитокинов, таких как ИЛ-6, которые обеспечивают преимущества в выживании и самовоспроизведении опухолевого клона, могут активировать остеокласты с усилением резорбции костей и угнетать иммунный ответ, в частности функцию дендритических клеток. Межклеточные взаимодействия плазматических клеток, клеток стромы КМ и микросусудов лежат в основе опухолевого роста у пациентов с ММ и резистентности к химиотерапии.

Патофизиология

Патофизиология ММ суммирована в таблице 1.

Таблица 1. Схема патофизиологии множественной миеломы

limf_t1.jpg

Классификация множественной миеломы

Как указывалось, множественная миелома относится к группе злокачественных моноклональных гаммапатий.


Ниже представлена классификация злокачественных моноклональных гаммапатий (ВОЗ, 2008):

1. Множественная миелома (симптоматическая миелома).
2. Вялотекущая (тлеющая) или индолентная миелома.
3. Плазмоцитома:

А) Солитарная плазмоцитома костей.
Б) Экстрамедуллярная плазмоцитома.

4. Злокачественные лимфопролиферативные заболевания: 

А) Макроглобулинемия Вальденстрема
Б) Неходжкинские лимфомы

5. Болезнь тяжелых цепей
6. Амилоидоз (первичный AL-амилоидоз и вторичный)
7. Вариантные (редкие) формы множественной миеломы:

А) несекретирующая множественная миелома
Б) остеосклеротическая форма миеломы
С) биклональная миелома
Д) плазмоклеточный лейкоз

К доброкачественным моноклональным гаммапатиям относятся моноклональные гаммапатии неопределенного генеза (МГНГ), именуемые в зарубежной литературе MGUS (monoclonal gammapathy of undetermined significance).

Классифицирование ММ проводят по степени активности опухолевого процесса (симптоматическая или индолентная миелома), продукции патологического белка (иммунохимические варианты), распространенности опухолевого процесса и степени поражения органов-мишеней (стадии множественной миеломы).

В зависимости от типа секретируемого белка выделяют 7 иммунохимических вариантов множественной миеломы.

Таблица 2. Иммунохимические варианты множественной миеломы

limf_t2.jpg

В зависимости от степени и распространенности поражения костной ткани по данным рентгенографии костей выделяют также следующие формы ММ: диффузная, диффузно-очаговая, очаговая. Принципиальное значение для прогноза течения заболевания и ответа на терапию имеет стадия заболевания. В настоящее время используется несколько подходов к стадированию множественной миеломы.

Стадии множественной миеломы по Durie/Salmon (1975)

Стадия I

Все нижеперечисленные критерии:

- гемоглобин выше 100 г/л;
- кальций сыворотки в пределах нормы или менее 2,6 ммоль/л (105 мг/л);
- нормальная костная структура при рентгенологическом исследовании или солитарная костномозговая плазмацитома;
- низкий уровень продукции М-компонента (уровень IgG менее 50 г/л, уровень IgA менее 30 г/л, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей менее 4 г / 24 часа).

Стадия II

Не соответствует критериям ни для I, ни для III стадии.

Стадия III

Один или более критериев из нижеперечисленных:

- гемоглобин менее 85 г/л;
- кальций в сыворотке более 3,0 ммоль/л (120 мг/л);
- распространенные литические костные повреждения (более трех);
- высокий уровень продукции М-компонента: уровень IgG более 70 г/л, уровень IgA более 50 г/л, в моче при электрофорезе М-компонент легких цепей более 12 г / 24 ч.

Субклассификация (деление на А или В варианты в зависимости от функции почек):

А - уровень креатинина в сыворотке менее 200 ммоль/л;
В - уровень креатинина более 200 ммоль/л.

Durie/Salmon PLUS система стадирования дополнительно к стадиям включает критерии А - креатинин сыворотки <20 мг/л, отсутствие внекостномозговых очагов;

В-креатинин сыворотки >20 мг/л, наличие внекостномозго-вых очагов.

Учитывая тесную связь между содержанием в сыворотке в2-микроглобулина и альбумина с одной стороны и опухолевой массой с другой, для стадирования ММ используются также эти показатели.

Система стадирования ММ по уровню в2-микроглобулина и альбумина сыворотки крови предложена ESMO (Европейским обществом медицинской онкологии) в 2005 году для расчета международного прогностического индекса (IPI - International prognostic index).

IPI группа 1

в2-микроглобулин <3,5 мг/л альбумин сыворотки >35 г/л;

IPI группа 2

в2-микроглобулин <3,5 мг/л альбумин сыворотки <35 г/л или в2-микроглобулин 3,5-5,5 мг/л;

IPI группа 3

в2-микроглобулин >5,5 мг/л.

в2-микроглобулин - это легкая цепь молекулы антигена главного комплекса гистосовместимости I класса, присутствующая на мембране всех ядросодержащих клеток. Определяемая иммунохимически концентрация в2-микроглобулина отражает величину массы опухоли.

Прогностическое значение в2-микроглобулина достоверно как в качестве единственного показателя, так и в сочетании с другими факторами.

К прогностически неблагоприятным факторам, кроме уровня в2-микроглобулина, альбумина сыворотки, учитываемым при расчете IPI, относят также:

- пожилой возраст пациента (>65 лет),
- плохой соматический статус (ECOG 3 или 4, то есть пациент >50% времени проводит в постели и нуждается в сестринском уходе),
- почечная недостаточность,
- гиперкальциемия,

- снижение уровня гемоглобина,
- снижение количества тромбоцитов,
- наличие экстрамедуллярных опухолевых очагов по данным магнитнорезонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ),
- пониженное содержание альбумина,

- повышенный уровень в2-микроглобулина (>2,5 мг/л),
- повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ),
- высокое содержание С-реактивного протеина (>4,0 мг/л),
- высокий пролиферативный индекс миеломных клеток (>1%),

- плазмобластная морфология миеломных клеток,
- делеция 17 и 13-й хромосом, гипоплоидия,
- тип Х моноклонального белка,
- наличие белка Бенс-Джонса,
- повышенный уровень ИЛ-6 и его растворимых рецепторов.

Таким образом, при формулировке диагноза необходимо указывать иммунологический вариант множественной миеломы, стадию заболевания (с указанием на систему стадирования), международный прогностический индекс. При наличии у пациента прогностически неблагоприятных факторов, не учитываемых IPI, при формулировке диагноза может быть указан фактор, влияющий на прогноз заболевания. При повторных госпитализациях указывается также ответ на терапию.

International Myeloma Working Group, кроме стадирования по содержанию р2-микроглобулина и альбумина в сыворотке, к наиболее значимым негативным факторам выживаемости, согласно мультивариантному анализу, относят повышение уровня креатинина и ЛДГ, тромбоцитопению, возраст более 65 лет и плохое общее состояние согласно ECOG.

Примеры формулировки диагноза ММ:

1) множественная миелома А к, IIIA стадия по Дьюри/Сальмону;
2) множественная миелома А к, IPI 3.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь
Похожие статьи
показать еще
 
Категории