Раздел медицины:
Онкология

Клинические проявления множественной миеломы

3700 0
Клинические проявления могут отсутствовать у пациентов с множественной миеломой (ММ) в течение нескольких месяцев и лет, поскольку они обусловливаются тремя основными патогенетическими признаками заболевания:

1. Инфильтрацией костного мозга (КМ) миеломными клетками,
2. Секрецией миеломными клетками моноклонального Ig,
3. Резким снижением выработки нормальных поликлональных Ig.

Поражение органов

Одно из основных проявлений заболевания - поражение костей. В основе этого процесса лежит усиление резорбции костной ткани. У 80% пациентов имеет место диффузный остеопо-роз (остеопения) в сочетании с единичными или множественными остеолитическими очагами и патологическими переломами. Остеодеструкции чаще развиваются в плоских костях (кости черепа, таза, ребра, грудина, лопатки, позвонки) и проксимальных эпифизах плечевых и бедренных костей, но могут наблюдаться и в трубчатых костях. Наиболее характерны изменения в костях черепа: дефекты костной ткани выглядят как бы выбитыми пробойником или как бы изъеденными молью.

При поражении позвоночника тела позвонков уплощаются, приобретая форму рыбьих позвонков, вследствие чего рост пациента может уменьшиться, что получило название вертебрального коллапса. Возможно развитие вколоченных переломов позвонков, повышенная подвижность дисков с развитием компрессии спинного мозга и неврологической симптоматики: появлением геми- и парапарезов и параличей конечностей, нарушением функции тазовых органов. Боли в костях отмечаются у 70-80% пациентов с ММ.

Чаще они локализуются в области пораженных позвонков, ребер, реже - в трубчатых костях. Болевой синдром обычно усиливается при движении или изменении положения тела пациента. Боль в спине ошибочно классифицируют как дегенеративные изменения позвоночника. Типичными являются локальная болезненность при перкуссии и простреливающие боли при кашле или поднятии тяжестей. Иногда первым симптомом является перелом в области остеолиза, возникающий на фоне неадекватного по силе травматического воздействия.

Для определения топики поражения и величины распространения опухолевого процесса в этом случае целесообразно выполнение магнитнорезонансной томографии (МРТ). Рентгенологические изменения в костях не являются специфическими и позволяют только заподозрить ММ. Диагноз множественная миелома ставится только после лабораторного подтверждения. Внекостная плазмоцитома проявляется поражением мягких тканей преимущественно в области головы, шеи, верхних конечностей, но может затрагивать печень, почки, яички.

Повышенная резорбция костной ткани приводит к развитию у 20-40% пациентов с ММ гиперкальциемии с появлением жалоб на повышенную утомляемость, мышечную слабость, чувство жажды, тошноту, запоры, сонливость. Возможно также развитие гипотонии, изменения на эмиссионной компьютерной томографии (ЭКГ) (укорочение интервала Q-T), судорог, спутанности сознания и комы. Гиперкальциемия приводит к ухудшению концентрационной способности канальцев, ухудшению гломерулярной фильтрации, повреждению почек, развитию полиурии. Гистологически поражение канальцев вследствие гиперкальциемии проявляется некрозом и приводит к развитию почечной недостаточности.

Поражение почек - наиболее закономерное и серьезное осложнение ММ. Приблизительно у 50% пациентов в момент установления диагноза выявляется значительное снижение клиренса эндогенного креатинина, и около 9% нуждаются в программном гемодиализе. У 20% пациентов с ММ почечная недостаточность развивается при дальнейшем течении заболевания. Ранняя летальность (в первые 3 месяца) у пациентов с ММ, осложненной почечной недостаточностью, составляет около 30%.

Для обозначения поражения почек при множественной миеломе в практике наиболее часто используется обобщенный термин «миеломная нефропатия». Между тем поражение почек при парапротеинемиях с позиций морфологии и патофизиологии довольно разнообразно и включает следующие варианты: тубулярная нефропатия («миеломная почка»), AL-амилоидоз почек, болезнь отложения легких/тяжелых цепей с поражением почек, нефропатия при криоглобулинемии I и II типов, синдром Фанкони взрослых, плазмоклеточная инфильтрация почек и некоторые другие. При ММ патологические изменения могут затрагивать практически все отделы нефрона.

Тубулярная нефропатия развивается в результате поражения канальцев свободными легкими цепями Ig (СЛЦ). Тубулярная нефропатия у пациентов с ММ выявляется в 60% случаев при аутопсии или биопсии почек. Поражение клубочкового аппарата для миеломной нефропатии в чистом виде нехарактерно.

Тубулярная нефропатия более часто возникает у пациентов с высоким уровнем продукции и экскреции белка Бенс-Джонса (BJ), чем при секреции цельного парапротеина. В норме экскреция СЛЦ не должна превышать 30 мг/сут. При ММ выведение с мочой СЛЦ может увеличиваться от 100 мг/сут до 20 г/сут. Белок BJ фильтруется через клубочек и активно реабсорбируется из первичной мочи клетками проксимальных канальцев, повреждает канальцевый эпителий и вызывает постепенный склероз стромы (восходящий нефросклероз).

Первичный амилоидоз определяется в среднем у 15% пациентов с ММ. Амилоидные отложения представляют собой упорядоченные белково-кристаллоидные структуры, главным компонентом которых являются моноклональные СЛЦ, чаще Х-типа. Клинически это проявляется развитием нефротического синдрома (50% пациентов) с постепенным ухудшением функции почек (у 18%).

Развитие почечной недостаточности при L-амилоидозе связано в основном с массивной протеинурией и последующим поражением канальцевого аппарата. Обнаружение моноклональных СЛЦ в сыворотке крови или моче у взрослых пациентов с нефротическим синдромом всегда должно наводить на мысль об амилоидозе.

В отличие от AL-амилоидоза при болезни отложения моноклональных Ig (болезнь отложения легких цепей (light-chain deposition disease, LCDD) легкие цепи, обычно представленные Х-типом, образуют аморфные скопления. Депонирование легких цепей происходит не только в сосудистых клубочках, но и в канальцах и почечном интерстиции. Они вызывают реакцию со стороны мезангиальных и стромальных клеток, приводящую к быстрому развитию нодулярного гломерулосклероза и интерстициального фиброза, поэтому в отличие от первичного амилоидоза нефротический синдром при LCDD сопровождается ранним и прогрессирующим нарушением почечной функции. Так же как и при первичном амилоидозе, характерна системность поражения, при этом прогноз хуже. Причины смерти - кахексия (44%), геморрагический синдром (17%), кардиомиопатия (11%), инфекции (8%).

Интересно отметить, что способность СЛЦ образовывать амилоидные фибриллы в какой-то мере защищает канальцевый аппарат и интерстиций почек от токсического действия белка BJ и замедляет развитие почечной недостаточности. Криогло-булины представляют собой Ig, которые обладают способностью преципитировать при температуре менее 37°С. При множественной миеломе возможно развитие криоглобулинемии I (моноклональная) или II (смешанная) типа.

Наиболее общими клиническими проявлениями криоглобулинемии I типа является повышенная чувствительность к холоду (синдром Рейно, холодовая крапивница). Микротромбозы, связанные с воздействием холода, могут приводить к акроцианозу, акронекрозам, поражению сосудов почек. Поражения почек при криоглобулинемии I типа включают криокристаллоглобулинемию и так называемый гломерулонефрит с организованными микротрубочками депозитов моноклональных Ig (glomerulonephritis with organized microtubular monoclonal immunoglobulin deposits, GOMMID).

Патогенетической основой поражения почек при криоглобулинемии II типа чаще всего является развитие иммуннокомплексного васкулита. Развитие данного типа криоглобулинемии более характерно для макроглобулинемии Вальденстрема, других неходжкинских лимфом с секрецией моноклонального IgM и, в особенности, хронического вирусного гепатита С. Клинические проявления помимо развития нефротического, реже нефритического синдрома, микрогематурии при невысоком уровне азотемии включают также синдром Рейно, акроцианоз, холодовую крапивницу, пурпуру, артралгию, периферическую нейропатию, поражение печени. Приобретенный синдром

Фанкони является редким состоянием при ММ, характеризующимся нарушением реабсорбционной способности проксимальных канальцев, что проявляется глюкозурией, аминоацидурией, гипоурикемией, гипофосфатемией и метаболическим ацидозом. Предполагается, что поражение почек вызывается не полностью расщепленными легкими цепями, формирующими кристаллические включения в проксимальных канальцах, что нарушает работу мембранных переносчиков. У большинства пациентов заболевание протекает малосимптомно, поэтому диагноз приобретенного синдрома Фанкони устанавливают на основании наличия нормогликемической глюкозурии, протеинурии, гипокалиемии, канальцевого ацидоза, умеренной почечной недостаточности или необъяснимой гипоурикемии.

Кроме того, в клинической картине может наблюдаться полиурия с эпизодами дегидратации и развитием острой почечной недостаточности. Иногда при ММ наблюдается специфическое поражение почек плазматическими клетками с развитием почечной недостаточности. Как правило, это бывает в терминальной стадии болезни или при агрессивном течении ММ. Таким образом, при множественной миеломе возможны различные варианты поражения почек.

Моноклональные белки, секретируемые миеломными клетками, могут привести к повреждению всех структур почки: клубочков, канальцев, интерстиция и сосудов. В поражении почек главную роль играют моноклональные легкие цепи (белок BJ и, значительно реже, целые молекулы парапротеина). Очень редко наблюдается специфическая плазмоклеточная инфильтрация почек.

Помимо основного фактора развития почечной недостаточности, связанного со структурно-функциональными изменениями в почках, у пациентов с ММ зачастую можно выделить один или несколько провоцирующих факторов:

- электролитные нарушения (гиперкалиемия, гиперкальциемия);
- дегидратация;
- гиперурикемия;
- гипервискоземия;
- тяжелые инфекции;
- прием нефротоксичных лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), внутривенные рентгеноконтрастные средства, противомикробные препараты (аминогликозиды, ванкомицин, амфотерицин В, ацикловир, ганцикловир и др.), ингибиторы рецепторов ангиотензина II, бифосфонаты).

У 60-70% пациентов с ММ при первичном обращении к врачу выявляется анемия, как правило, нормоцитарная, нормохромная. В половине случаев она сочетается с умеренной лейкопенией и тромбоцитопенией. Крайне редко у пациентов с ММ развивается панцитопенический синдром. Выраженность анемического синдрома определяется стадией заболевания и опухолевой массой. При эффективной химиотерапии, уменьшении опухолевой массы анемический синдром, как правило, исчезает.

Цитопенический синдром

Причиной цитопенического синдрома у пациентов с множественной миеломе является специфическая инфильтрация КМ миеломными клетками, ослабление реактивности эритроидных элементов на пролиферативные сигналы, уменьшение продолжительности жизни эритроцитов, гемодилюция, обусловленная увеличением объема плазмы, вследствие наличия парапротеинов, нарушение утилизации железа; ИЛ-1, ИЛ-6, высокий уровень фактора некроза опухоли (ФНО) способны подавлять эритропоэз и секрецию эритропоэтина.

limf_1.jpg
Рис. 1. Множественные патологические переломы трубчатых костей у пациентов с множественной миеломой

limf_2.jpg
Рис. 2. Изменения в костях черепа у пациентов с множественной миеломой

Повышенная секреция патологического моноклонального белка приводит к гиперпротеинемии и, как следствие, к синдрому гипервязкости крови. Синдром гипервязкости крови развивается, как правило, при уровне М-градиента в сыворотке крови выше 50 г/л. В отличие от макроглобулинемии Вальденстрема при ММ синдром гипервязкости встречается у 10-15% пациентов. Однако прогноз заболевания хуже и риск осложнений химиотерапии выше у пациентов с ММ с синдромом гипервязкости. Наиболее часто синдром гипервязкости развивается при секреции парапротеинов А и G3-rara из-за свойственной им склонности к полимеризации.


Если суммировать возможные клинические проявления синдрома гипервязкости, то можно выделить следующие группы симптомов:

1) неврологические жалобы (головная боль, головокружения, атаксия, парастезии, сомноленция, эпизоды потери сознания, кома);
2) нарушения зрения (размытость границ предметов, диплопия, потеря зрения, расширение вен сетчатки);
3) повышенная кровоточивость (кровоточивость десен, носовые кровотечения, реже - желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая ретинопатия, послеоперационные кровотечения);
4) склонность к тромбозам мелких сосудов (артерии, вены), нарушением периферического кровотока, синдромом Рейно, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний (ишеми-ческой болезни сердца, гипертонической болезни).

Гиперпротеинемия с М-компонентом в протеинограмме (рис. 3) часто выявляется случайно при плановом обследовании или при проведении обследования по поводу высокой скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Высокая СОЭ характерна для пациентов с множественной миеломой и ее величина определяется выраженностью гиперпротеинемии и, в меньшей степени, анемии.

limf_3.jpg
Рис. 3. а. Электрофорез белков сыворотки крови здорового человека; б. Электрофорез белков сыворотки пациентов с ММ. М-градиент в у-фракции

Продукция моноклонового патологического белка приводит к нарушению гуморального иммунитета и повышенному риску инфекционных осложнений. К снижению иммунитета приводит также нарушение функции клеточного иммунитета (В-лимфоцитов и в меньшей степени Т-лимфоцитов). Инфекции у пациентов с ММ могут быть вызваны как бактериальными агентами, так и вирусами. Пациенты с множественной миеломой часто страдают герпес-вирусными инфекциями.

Увеличение в сыворотке крови моноклонового патологического белка может приводить к нарушению свертывания крови и развитию геморрагического синдрома. В генезе синдрома гипервязкости у пациентов с ММ существенную роль играет парапротеинемическая тромбоцитопатия (дисфункция тромбоцитов, которая обусловлена в основном «окутыванием» их парапротеином, вследствие чего нарушается агрегация тромбоцитов, так и участие в свертывании крови фактора 3 тромбоцитов), коагулопатия (ингибиция парапротеином фУШ, абсорбция фХ амилоидом и связана с ингибированием факторов свертывания крови антикоагулянтами, продуцируемыми плазматическими клетками).

Гипоальбуминемия отмечается у большинства пациентов с ММ и обусловлена с одной стороны нарушением белковосинтетической функции печени, с другой - повышенной потерей белка с мочой. Гипоальбуминемия может сопровождаться появлением отеков, особенно у пациентов с сопутствующими сердечнососудистыми заболеваниями.

Симптомы опухолевой интоксикации у пациентов с ММ, как правило, мало выражены. Общую слабость, недомогание, похудание отмечают менее половины пациентов. Повышение температуры до субфебрильных цифр, повышенную потливость, не связанные с инфекцией, отмечают менее 20% пациентов.

У части пациентов ММ ассоциирована с AL-амилоидозом. В этом случае у пациентов, кроме протеинурии, почечной недостаточности, могут развиваться гипотензия, энтеропатия и синдром мальабсорбции, проявления периферической нейропатии. В генезе ортостатической гипотензии у пациентов с множественной миеломой может иметь значение также гипонатриемия, встречающаяся у 20% пациентов.

Диагноз ММ можно поставить только на основании лабораторно-инструментальных методов исследования.

В связи с этим показанием к комплексному обследованию пациентов могут служить следующие клинические и лабораторные проявления:

- необъяснимые боли в спине или костях;
- спонтанные или несоответствующие травме переломы;
- обнаружение остеолитических очагов или выраженного остеопороза при рентгенологическом исследовании;
- наличие у пациента необъяснимой анемии;

- наличие у пациента почечной недостаточности;
- необъяснимая протеинурия;
- необъяснимые отеки или асцит;
- наличие нефротического синдрома;

- рецидивирующие инфекции;
- выявление ускоренной СОЭ;
- необъяснимая периферическая нейропатия;
- синдром карпального канала;

- гиперкальциемия;
- приобретенные нарушения свертывания крови;
- ортостатическая гипотензия;
- синдром малабсорбции.

В комплекс обследования пациентов с ММ входят следующие лабораторные и инструментальные исследования:

- полный клинический анализ крови, СОЭ;
- биохимическое исследование сыворотки крови с оценкой: общего белка и белковых фракций (электрофорез), мочевины, креатинина, мочевой кислоты, кальция, фосфора, натрия, калия;
- определение суточной потери белка с мочой, электрофорез белков мочи;
- общий анализ мочи, определение белка Бенс-Джонса;

- определение клиренса креатинина;
- протромбиновое время, АЧТВ (при необходимости - расширенная коагулограмма);
- определение патологического белка в сыворотке крови и моче методом иммунофиксации;
- количественная оценка уровня Ig и легких цепей (к и X) в сыворотке крови и моче;

- рентгенологическое исследование всех плоских костей и эпифизов крупных трубчатых костей, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмисионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ) костей скелета, денситометрия костей при диффузном остеопорозе;
- аспирационная биопсия костного мозга, трепанобиопсия;

- СРБ, в2-микроглобулин, ИЛ-6, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) в сыворотке крови;
- цитогенетическое исследование клеток костного мозга (по возможности FISH- исследование (флюоресцентная in situ гибридизация) и молекулярно-генетические методы исследования для выявления реаранжировки генов, ответственных за синтез Ig);

- иммунофенотипирование клеток крови и КМ с целью выявления циркулирующих в крови моноклональных В-лимфоцитов (предшественников плазматических клеток) или моноклональных плазматических клеток в КМ с фенотипом CD38+, CD19-, CD138+;
- определение белков теплового шока (Hsp90, Hsp70);
- биопсия слизистой рта, прямой кишки, почки при подозрении на амилоидоз.

Клинический анализ крови

При оценке клинического анализа крови пациента с ММ обращает на себя внимание высокие показатели СОЭ, анемия. Анемия чаще нормохромная, нормоцитарная с низким содержанием ретикулоцитов в крови. Гораздо реже у пациентов с ММ может быть выявлена тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения. Возможно выявление единичных плазматических клеток и крайне редко - плазмобластов. Именно высокая СОЭ у 70% пациентов является основанием для комплексного обследования пациента с множественной миеломой и часто опережает клинические симптомы заболевания.

Обычно у пациентов с ММ выявляется увеличение в сыворотке крови IgG >35 г/л, IgA > 20 г/л и/или увеличение к или X легких цепей в суточной порции мочи более 1 г, но большую диагностическую значимость имеет доказательство моноклонально-сти патологического белка. При исследовании биохимических показателей крови выявляется увеличение общего белка за счет глобулиновой фракции (часто в сочетании с гипоальбуминемией) и наличие М-компонента на электрофореграмме белков (рис 3).

При поражении почек у пациентов с ММ выявляется повышение уровня креатинина. Уровень мочевой кислоты в сыворотке крови повышается в активной фазе заболевания, а также на фоне лечения. При исследовании электролитов часто выявляется гиперкальциемия, гиперфосфатемия, гипонатриемия, гипо- или гиперкалиемия.

Изменения в коагулограмме обычно обусловлены нарушениями белковосинтетической функции печени и выраженным увеличением моноклонального белка в сыворотке крови с развитием синдрома гипервязкости. В этом случае наблюдается гипокоагуляция. Проведение лечения большими дозами дексаметазона, талидомидом, леналидомидом сопровождается развитием гиперкоагуляционного синдрома и риском развития артериальных и венозных тромбозов.

В активной фазе заболевания у пациентов с ММ отмечается увеличение уровня СРБ, Р2-микроглобулина, ИЛ-6, ЛДГ в сыворотке крови. Величина этих показателей ассоциирована с опухолевой массой и может быть использована для стадирования заболевания и оценки эффективности лечения. Установлено, что концентрация р2-микроглобулина (определяется радиоиммунным методом) отражает рост опухолевых клеток и функцию почек, концентрация СРБ - активность ИЛ-6, а увеличение ЛДГ свидетельствует об агрессивном течении заболевания и возможной трансформации в плазмоклеточный лейкоз.

Отдельно следует остановиться на некоторых методах исследования при ММ. Одним из таких, сегодня обязательных методов исследования, является иммунофенотипирование. Типичный фенотип опухолевых клеток при ММ чаще всего описывается так: cIg+, CD19-, CD20-, CD38+,CD43+, CD45-, CD56+, CD138+, bcl-2+, однако постоянными (95% и более наблюдений) признаками являются только наличие cIg (и легких цепей), CD138 и CD38 и отсутствие CD19.

Хотя множественная миелома - клональное заболевание, хромосомные нарушения при использовании стандартных методов цитогенетического исследования выявляются только у 20-60% пациентов на ранних этапах заболевания и у 50-90% пациентов с III стадией заболевания. Наибольшую информативность имеет метод FISH c флюоресцентным окрашиванием цитоплазматических Ig (cIg FISH или FICTION), который выявляет аномалии в 89% случаев. Специфические изменения кариотипа включают количественные и структурные его нарушения.

Сочетание некоторых из них могут учитываться при определении прогноза и тактики лечения:

- гипоплоидия (потеря хр. 13,14,16 и др.) - крайне неблагоприятный прогноз,
- гиперплоидия (трисомия хр. 3,5,7,9,11,15,19,21) - удовлетворительный прогноз,
- изменения в области региона 14q (switch-регион Н-цепи Ig) связаны с транслокациями t(11;14)(q13;q32), t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;q21), - структурные изменения схожие с изменениями при других лимфопролиферативных заболеваниях - благоприятный прогноз, особенно при интенсивной химиотерапии,

- t(4;14) (p16;q32) или t(14;16)(q32;q23) - низкие показатели выживаемости, даже после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК),
- делеция q13(выявляется методом FISH-в 39-54%) - крайне неблагоприятный прогноз даже при алло-ТГСК,
- делеция q17 - наихудший прогноз, рекомендуется учитывать при выборе терапии.

Цитогенетическое исследование при ММ имеет принципиальное значение, так как позволяет формировать группу риска и выбирать оптимальный подход к лечению; цитогенетическое исследование и FISH используются для диагностики и лечения МОБ у пациентов с ММ.

Определение клональности плазматических клеток

Миеломные клетки содержат цитоплазматические Ig и не содержат мембраносвязанные Ig. В 60% случаев это IgG, в 20% - IgA, в 15-20% - только легкие цепи Ig. Таким образом, легкие цепи Ig всегда присутствуют в клетках опухоли, даже при несекретирующей миеломе. В условиях поликлональной пролиферации и дифференцировки соотношение к- и X-положительных клеток составляет приблизительно 1,5-1,8:1. В большинстве работ в качестве достаточного доказательства моноклональности рассматривается как минимум семикратный сдвиг указанной пропорции.

Учитывая полиморфность клинических проявлений и течения описываемой патологии, в настоящее время разработаны строгие диагностические критерии ММ (симптоматической миеломы), индолентной (тлеющей) миеломы, солитарной плазмоцитомы, моноклональной гаммапатии неопределенного генеза (МГНГ). Эти критерии основываются на лабораторно-инструментальных данных.

Большие критерии:

- наличие плазмоцитов в биоптате тканей,
- плазмоциты в КМ > 30%,
- моноклональный белок в сыворотке крови: IgG >35,0 г/л, IgA >20,0 г/л,
- >1,0 г/24 ч к или X легких цепей в моче (протеинурия Бенс-Джонса).

Малые критерии:

- плазмоциты в костном мозге 10-30%,
- моноклональный белок в меньшем количестве, чем при критериях больших,
- очаги остеолиза в костях,
- содержание нормальных Ig: IgM <0,5 г/л; IgA <1,0 г/л; IgG <6,0 г/л.

Подтверждение диагноза:

- 1 большой критерий + 1 малый критерий, или 3 критерия малых, но обязательно 1 + 2-й критерии.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь
Похожие статьи
показать еще
 
Категории