Раздел медицины:
Онкология

Клинические особенности анапластической крупноклеточной лимфомы

3027 0
По данным мировой литературы, клинически анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) также гетерогенна.

Пик заболеваемости АККЛ приходится на молодой возраст: приблизительно 40% АККЛ диагностируют у больных моложе 16 лет.

Отмечено преобладание заболеваемости у мужчин, особенно при анапластической лимфоме киназы (ALK)-позитивных опухолях: соотношение мужчин и женщин составляет 3:1, это соотношение меняется в зависимости от возраста.

Системная ALK-позитивная анапластическая крупноклеточная лимфома

Системные АККЛ составляют около 5% всех неходжкинских лимфом (НХЛ) у взрослых и 20-30% крупноклеточных лимфом у детей.

ALK-позитивная системная АККЛ составляет около 60% всех случаев системных АККЛ, чаще представлена классическим и мелкоклеточным морфологическими вариантами. Пик заболеваемости отмечен у лиц молодого и среднего возраста.

Во втором и третьем десятилетиях жизни соотношение заболеваемости у мужчин и женщин составляет 6:1. В ряде сообщений имеются данные, что основным клиническим проявлением болезни является генерализованная лимфаденопатия в виде увеличенных периферических и внутрибрюшных лимфатических узлов.

Высокая частота встречаемости заболевания в детском возрасте дала возможность более детального изучения клинических особенностей течения заболевания в этой возрастной группе, однако во многих публикациях анализируются небольшие группы пациентов, что затрудняет определение специфических черт болезни.

На основании имеющихся данных литературы можно сделать следующие обобщения: высокий процент встречаемости ALK-позитивных случаев анапластической крупноклеточной лимфомы в педиатрической практике; вовлечение подвздошных лимфатических узлов более чем у 40% детей с генерализованной формой болезни; наличие спленомегалии характерно приблизительно для 25% случаев; менее частое поражение медиастинальных лимфатических узлов (около 10% случаев), чем для пациентов, страдающих лимфомой Ходжкина (ЛХ); у 2/3 больных распространенные (III/IV) стадии болезни с симптомами интоксикации, однако лихорадка и потеря массы тела характерны также для миофибробластических опухолей у детей, что делает актуальным вопрос о том, могут ли системные признаки при обоих патологических процессах быть связаны с генетическими отклонениями ALK-гена.

Данные ряда исследователей свидетельствуют о том, что характерным для системной ALK-позитивной АККЛ является локализация опухолевых очагов в экстранодальных областях (приблизительно в 60% случаев). Вовлечение двух или более экстранодальных зон отмечено у 40% пациентов.

Попытка выделить специфические локализации экстранодального процесса при системной АККЛ была затруднительна в связи с недостатком анализируемого материала, однако в последних исследованиях отмечается, что наиболее часто бывают поражены кожа, кости и мягкие ткани. Значительно реже в процесс вовлекаются тазовые мышцы, что клинически проявляется болевым синдромом.

Вероятность поражения опухолью легких и печени невелика. Такая же незначительная частота характерна для поражения костного мозга. Однако использование иммуногистохимического (ИГХ)-метода позволило повысить точность определения опухолевого поражения костного мозга до 30%. Поражения желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы (ЦНС) редки. Низкая частота (<5%) вовлечения ЦНС при системных ALK-позитивных вариантах АККЛ подвергает сомнению общую практику интратекальной профилактики поражений ЦНС при анапластической крупноклеточной лимфоме даже у детей.

В настоящее время высказывается мнение об отсутствии различия в клиническом течении ассоциированных с NPM-ALK вариантов системной АККЛ с вариантами других ALK-ассоциированных гибридных белков. Однако в литературе участились сообщения о существовании разницы между ALK-позитивными и ALK-негативными вариантами системной АККЛ, которая впервые была отмечена и описана M.Shiota в 1995 г.

Так, по данным исследователей, 5-летняя общая выживаемость при системных ALK-позитивных лимфомах составила 71±6%, т.е. в 5 раз больше по сравнению с группой ALK-негативных вариантов (15±11%). Эти и аналогичные результаты дают основания для обсуждения вопроса о выделении ALK-позитивной системной АККЛ в отдельную группу и попытки рассмотрения ее как отдельной нозологической единицы, вероятно, с более с благоприятным прогнозом.

Связан ли благоприятный прогноз ALK-позитивного варианта с реализацией ответа антитело/ALK-белок или с более высокой пролиферативной активностью ALK-позитивной по сравнению с ALK-негативной системной АККЛ, остается неясным.

Иммунологически доказанные случаи ALK-позитивных лимфом отличались благоприятным прогнозом по сравнению с любыми другими типами периферических T-клеточных лимфом.

Таким образом, правомочным может оказаться мнение, что одним из важных факторов прогноза системной анапластической крупноклеточной лимфомы является наличие или отсутствие ALK-белка.

Нормальный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и низкий показатель международного прогностического индекса (МПИ) также являлись независимыми факторами благоприятного прогноза, хотя значение МПИ в прогностическом исходе системной АККЛ является предметом спора. Это указывает на важность оценки прогностических факторов в контексте более однородной нозологической группы.

Значение МПИ демонстрировалось группой итальянских ученых в работе, в которой 5-летняя общая выживаемость ALK-позитивных пациентов с низким или низким/промежуточным уровнем МПИ составила 94%, т.е. была в 2 раза больше 5-летней общей выживаемости ALK-позитивных пациентов с высоким/промежуточным и высоким риском согласно МПИ — 41%.

Однофакторный анализ течения системной АККЛ, проведенный японскими исследователями, также показал более благоприятные отдаленные результаты при ALK-позитивных опухолях. Однако при многофакторном анализе только высокий уровень МПИ и экспрессия CD56 были независимыми факторами неблагоприятного прогноза.

ALK-позитивные больные в этом исследовании характеризовались молодым возрастом, наличием ранних стадий заболевания, нормальным уровнем ЛДГ и лучшим общим состоянием в соответствии критериям ECOG, что говорит о детерминантной роли ALK-статуса и необходимости интерпретации его в контексте с МПИ пациента. Японские исследователи выделяли четыре группы риска, основанные на МПИ и экспрессии CD56.

Пациенты были разделены следующим образом: низкий, низкий/промежуточный и высокий/промежуточный, высокий риск по МПИ с/или без экспрессии CD56. Было подтверждено, что пациенты с более низким риском по МПИ обладают лучшими отдаленными результатами независимо от экспрессии CD56. Эти сведения ставят под сомнения независимое прогностическое значение CD56.

Выявлены и новые прогностические маркеры, такие как EMA или Muc-1, часто определяемые при АККЛ. Высказывалось мнение, что наличие Muc-1 связано с плохим прогнозом при других злокачественных опухолях. В недавних работах предполагалась возможность прогностической роли Muc-1 при АККЛ.

При ALK-позитивной системной анапластической крупноклеточной лимфоме с экспрессией Muc-1 5 летняя безрецидивная выживаемость составила 52%, т.е. была в 2 раза ниже по сравнению со случаями без Muc-1-экспрессии, а 5-летняя общая выживаемость — 88,9% по сравнению со 100% (соответственно).

У ALK-негативных пациентов с экспрессией опухолевыми клетками Muc-1 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 26% по сравнению с 70,8% без таковой; 5-ти летняя общая выживаемость была 55,6% для случаев с экспрессией Muc-1 по сравнению с 93,3% при ее отсутствии. Оба результата были статистически высокозначимы.

В последнее время активно ведется работа по изучению прогностической значимости surviving — одного из ингибиторов апоптоза (IAP). Сурвивин (survivin) — аберрантно экспрессируется в ряде опухолей, включая некоторые варианты лимфом.

В недавних исследованиях проанализирована прогностическая роль сурвивина при АККЛ. У пациентов с положительной ALK-экспрессией опухолевых клеток 5-летняя свободная от неудач лечения выживаемость составила 34% для пациентов с сурвивинпозитивными опухолями по сравнению со 100% для пациентов с сурвивиннегативными опухолями.

При ALK-отрицательной экспрессии 5-летняя свободная от неудач лечения выживаемость была 46% для пациентов с сурвивинпозитивными опухолями в сравнении с 89% для пациентов с сурвивиннегативными опухолями. Таким образом, вопрос о прогностической значимости сурвивин-экспрессии при однофакторном анализе нуждается в дальнейшей разработке.

Интересны результаты исследования греческих ученых, включающие 57 случаев периферической Т-клеточной лимфомы (PTCL), в том числе 8 случаев АККЛ, проанализированных путем ИГХ-реакций с целью определения экспрессии p53, mdm2, p21, Rb, cyclin D1, cyclin A, cyclin B1 и белка Ki-67. Цель исследования заключалась в определении уровня экспрессии опухолевыми клетками p53, фактора контроля роста Rb и их взаимосвязи с пролиферативной активностью и апоптотическим индексом опухолевых клеток.

Отмеченная гиперэкспрессия p53, p21 и mdm2 в опухолевых клетках по сравнению с нормальными лимфоидными клетками описана в 12, 10 и 2 из 57 случаев PTCL соответственно. При системной и кожной АККЛ одномоментная гиперэкспрессия p53 и p21 белков выявлена в 7 из 8 случаев, mdm2 — в 2 из 8 случаев p53-положительныx системных АККЛ. В целом p53+/p21-положительный фенотип выявлен в 10 из 57 PTCL. Экспрессия Ki-67, циклина A, циклина B1 отмечена во всех опухолевых клетках 57 случаев PTCL.


В ходе работы доказана достоверная корреляция между показателями апоптотического индекса и экспрессии Ki-67 (р<0,001). Пролиферативная активность была достоверно выше при выявлении гиперэкспрессии p53. Экспрессия Ki-67 в 25% опухолевых клеток коррелировала с гиперэкспрессией p53 (р<0,001). Данные, полученные в ходе исследования, дали возможность предположить существование различных механизмов и путей развития заболевания, при которых часто вовлекается белок р53.

С учетом доказательства наличия гиперэкспрессии белков р53 и Ki-67 опухолевыми клетками при анапластической крупноклеточной лимфоме остается актуальным вопрос о их прогностическом значении. По данным ряда сообщений PTCL характеризуется агрессивным клиническим течением и плохими отдаленными результатами. Биологическая сущность заболевания изучена не до конца из-за редкости встречаемости нозологии — приблизительно 10% всех НХЛ в Западных странах, а также недостатка молекулярно-генетических исследований.

Однако понятия о природе опухоли в последнее время значительно расширились; полученные данные дают возможность предположить прогностическую значимость некоторых биологических факторов. Работа итальянских ученых выполнена на основе ИГХ-анализа экспрессии опухолевыми клетками p53, Mdm2, p21 (WAF1), p-гликопротеина (генный продукт MDR-1) в 45 случаях периферической T-клеточной лимфомы.

ИГХ-данные проанализированы с целью определения корреляции с показателями пролиферативной деятельности и клиническими результатами. Гиперэкспрессия р53 была выражена в 13 (28,9%) анализируемых случаях, которые характеризовались более высокой пролиферативной деятельностью опухолевых клеток (р<0,01), частой экспрессией Bcl-2 (р<0,01) и редкой экспрессией p21 (WAF1) по сравнению с p53-отрицательными случаями.

Гиперэкспрессия Mdm2 и p-гликопротеина выявлена в 4 (30,8%) и 8 (61,5%) из 13 случаев соответственно при p53-положительныx случаях и ни в одном из p53-отрицательных наблюдений (р<0,01). Анализ данных о выживаемости показал, что p53-по-ложительные случаи были связаны со значительно более неблагоприятными отдаленными результатами, чем p53-отрицательные, это сказалось на показателях как общей (р=0,0032), так и безрецидивной (р=0,0004) выживаемости.

Кроме того, многофакторный анализ показал, что экспрессия p53 является одним из важных независимых прогностических факторов. Полученные данные позволяют предположить, что гиперэкспрессия p53 определяет группу больных с отличительным биологическим профилем (повышенной пролиферативной деятельностью, редкой экспрессией p21 — WAF1, частой экспрессией Bcl-2, Mdm2 и p-гликопротеина) — неблагоприятным прогнозом.

ИГХ-анализ экспрессии p53 опухолевыми клетками информативен, технически прост, быстр и дешев, что может стать основанием для выделения его как потенциально ценного прогностического фактора. Однако его роль при АККЛ остается предметом дальнейших исследований.

Обобщая имеющиеся данные, следует отметить, что большинство ученых высказывают мнение о значении МПИ, ALK-статуса и экспрессии CD56 как о наиболее важных и доступных в практической работе прогностических факторах при АККЛ, требующих проведения детальных изучений с целью однозначной оценки. Факторы типа Muc-1, сурвивин-принадлежность и р53 потенциально полезны для определения риска, но пока не могут быть широко доступны в клинической практике. Другие потенциально неблагоприятные маркеры, включая Bcl-2, Ki-67 и интерлейкин 2, требуют дальнейшего анализа. В настоящее время роль всех этих факторов в выборе оптимальной терапии для АККЛ остается неизвестной.

К морфологическим факторам высокого риска отнесены случаи мелкоклеточного варианта системной АККЛ с трансформацией в системную анапластическую крупноклеточную лимфому классического типа.

Попытки выделения клинических прогностических факторов при системной АККЛ не привели к однозначным результатам. Наиболее часто встречаются данные о разделении на группы согласно локализации опухолевого процесса: вовлечение медиастинальных лимфатических узлов и легких, печени и селезенки, поражение кожи — отнесенные к прогностически неблагоприятной группе.

Системная ALK-негативная анапластическая крупноклеточная лимфома

АLК-негативная системная АККЛ встречается примерно в 40% случаев всех диагностированных системных АККЛ и наблюдается в зрелом возрасте, у лиц обоих полов, обычно характеризуясь плохим прогнозом. Принципиальным диагностическим критерием, позволяющим оценить прогноз системной АККЛ, является экспрессия ALK-белка.

Клинические проявления заболевания гетерогенны. Для большинства пациентов характерны системные признаки (В-симптомы), агрессивное течение и высокий риск в соответствии с МПИ. Экстранодальные поражения встречаются реже, чем при ALK-позитивных АККЛ.

Имеется ряд иммунофенотипических особенностей системной ALK-негативной анапластической крупноклеточной лимфомы. В Т-клетках АLK-негативной системной АККЛ определяется аберрантный иммунофенотип и отсутствие экспрессии pan-T-клеточных антигенов (CD3- и Т-клеточных рецепторов). В отличие от АLK-позитивной системной АККЛ АLK-негативная системная АККЛ часто экспрессирует BCL-2 и может быть CD15-позитивна.

«Ходжкиноподобный» вариант системной анапластической крупноклеточной лимфомы

На основании малочисленных работ можно сделать вывод, что «ходжкиноподобный» вариант системной АККЛ чаще встречается у лиц молодого возраста и в отличие от АLK-позитивных случаев системной АККЛ имеет ряд клинических особенностей: ранние стадии заболевания — часто стадия IIA, вовлеченность медиастинальных лимфатических узлов в 60% случаев.

Эти клинические данные, отсутствие ALK-белка (более чем в 85%) и экспрессия PAX-5 дают возможность предположить, что большинство ранее классифицированных как «ходжкиноподобные» варианты системной АККЛ являются формой агрессивно протекающей ЛХ.

Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома

Эта группа лимфопролиферативных заболеваний первично возникает только в коже и составляет около 10% всех кожных лимфом. Средний возраст пациентов 60 лет. Кожный вариант АККЛ в рамках классификации ВОЗ/Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC) относится к категории СD30-лимфопролиферативных заболеваний с поражением кожи.

Данный вариант представляет спектр болезни в пределах от доброкачественного лимфоматоидного папулеза (LP) до первичной злокачественной кожной АККЛ (PCALCL), который встречается в основном у пожилых пациентов и редко у детей.

Опухолевые проявления при LP носят диффузный характер, в то время как при PCALCL — солитарный. Очаги при LP чаще бывают небольшого размера и не превышают 3 см, а PCALCL характеризуется более крупными зонами поражения. Однако оба различия условны.

Если кожный процесс, напоминающий АККЛ, прогрессирует в течение короткого времени, его рассматривают как PCALCL; если нет, то как LP. Несмотря на свою злокачественность, процесс считается индолентным, так как 5- и 10-летняя общая выживаемость составляет 85% и более, а самопроизвольная регрессия опухоли отмечается в 25% случаев PCALCL.

Приблизительно у 10% пациентов, страдающих PCALCL, развивается системная АККЛ с диссеминацией по лимфатическим узлам. Прогноз пациентов с вторичным распространением на лимфатические узлы или мультифокальными очагами не хуже, чем у пациентов с одиночными поражениями.

LP имеет благоприятный прогноз. В исследовании, включавшем 118 пациентов, только у 5 (4%) больных LP развилась системная анапластическая крупноклеточная лимфома, 2 (2%) пациента умерли при медиане наблюдения 77 мес. Общая 5- и 10-летняя выживаемость составила 92%.

В других работах число больных LP с дальнейшей трансформацией заболевания в различные формы лимфопролифераций было больше — у 25% пациентов развивались: PCALCL, системная АККЛ, другие T-клеточные лимфомы или лимфомы Ходжкина.

PCALCL-вариант должен быть тщательно дифференцирован с системной АККЛ с вовлечением кожи. Для исключения системного вовлечения обосновано проведение всем пациентам компьютерной томографии, биопсии костного мозга, полного анализа крови. Обращает на себя внимание тот факт, что PCALCL и LP не имеют t(2;5) или других транслокаций, поэтому никогда не сопровождаются экспрессией ALK.

Таким образом, пациенты с кожными проявлениями заболевания и экспрессией ALK-белка априори считаются системными, пока не доказано обратное. PCALCL часто экспрессирует кожный лимфоцитарный антиген (CLA), но не экспрессирует эпителиальный мембранный антиген (EMA), в то время как при системной АККЛ ситуация обратная.

И.В. Поддубная, А.А. Семенова, Н.А. Пробатова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории