Раздел медицины:
Онкология

Экспрессия ALK-белка в терапии анапластической крупноклеточной лимфомы

610 0

Позитивная анапластическая лимфома киназы системная анапластическая крупноклеточная лимфома 

Анализ результатов терапии 1-й линии в группе анапластической лимфомы киназы (ALK)-позитивной системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ) показал, что общая эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия) составила 65% (15 пациентов): полная ремиссия была получена у 12 (52%) больных, частичная ремиссия — у 3 (13%) пациентов.

Резистентны к проведенной терапии были 7 (30%) пациентов.

Умер от сопутствующей патологии (инфаркт миокарда) 1 (5%) больной (рис. 25).

7akkr_25.jpg
Рис. 25. Эффективность терапии 1-й линии у ALK-позитивных пациентов системной АККЛ.

Основным видом лечебного воздействия была химиотерапия в виде разнообразных режимов 1-й линии (в основном антрациклинсодержащие режимы). Комбинированная химиолучевая терапия (СНОР-21 + лучевая терапия) применена только у 3 пациентов.

При рассмотрении группы эффективно леченных больных (полная ремиссия + частичная ремиссия) при использовании терапии 1-й линии обращает на себя внимание, что 10 из 12 пациентов с полной ремиссией и 1 из 3 с частичной ремиссией были отнесены в группу низкого и низкого/промежуточ-ного прогноза согласно международному прогностическому индексу (МПИ). Следует отметить, что 9 пациентов с полной ремиссией и благоприятным прогнозом согласно МПИ получили в качестве терапии 1-й линии режим СНОР-21 (в 3 случаях в комбинации с лучевой терапией), что дает нам основание говорить об адекватности данного режима у этой категории больных.

При исходно неблагоприятном прогнозе согласно МПИ достижение полной ремиссии констатировано после проведения химиотерапии по схемам СНОР-21 и СОР у 2 больных; при столь малом количество наблюдений сделать обобщающие выводы затруднительно.

Стойкий ответ констатирован у 10 пациентов при достижении полной ремиссии после проведения программы 1-й линии терапии (медиана наблюдения составила 45 мес), возврата заболевания не отмечено.

У эффективно леченных больных (при достижении полной ремиссии) только в 2 (17%) случаях в дальнейшем возникли ранние рецидивы заболевания (медиана времени до развития рецидива — 12 мес). Оба пациента имели промежуточную/высокую и высокую степень риска развития раннего прогрессирования по международному прогностическому индексу. В 1 случае рецидив возник через 20 мес после констатации полной ремиссии по окончанию программы лечения по схеме СНОР-21 и клинически характеризовался вовлечением исходных зон поражения.

Использование режима IVAM с дальнейшей высокодозной терапией и трансплантацией стволовых клеток обусловило развитие полной ремиссии повторно с сохранением эффекта на протяжении 31 мес наблюдения. Второй пациент в качестве терапии 2-й линии после развития раннего (через 4 мес) изолированного рецидива болезни, с поражением лимфатических узлов ниже диафрагмы получил режим ВАЕМ (в качестве 1-й линии у этого пациента была применена схема СОР), достигнута частичная ремиссия.

Таким образом, основываясь на развитии ранних рецидивов болезни, можно высказать предположение, что наличие более 2 факторов неблагоприятного прогноза по МПИ в дебюте болезни служит основанием для исходной интенсификации режима 1-й линии ALK-позитивной АККЛ.

Прогрессирование процесса после проведения 1-й линии констатировано у 7 (30%) больных. У большинства этих пациентов в дебюте болезни отмечено наличие более двух факторов неблагоприятного прогноза, в связи с чем они были отнесены к неблагоприятному прогнозу согласно МПИ. Анализируя стандартные режимы полихимиотерапии, используемые в качестве терапии 1-й линии у этой группы больных, можно сделать предварительное заключение, что использование схем CVPP, BFM90, CHOP+VP16 не принесло ожидаемых результатов.

После проведения 2-й линии терапии полная ремиссия была констатирована у 2 больных при применении режима ВАЕМ; особо следует отметить, что оба пациента исходно были отнесены в группу благоприятного прогноза согласно МПИ. Полная ремиссия у них сохраняется (в одном случае — 15 мес, во втором — 81 мес). Медиана наблюдения — 60 мес.

Отметим, что у 2 больных, отнесенных в группу неблагоприятного прогноза согласно международного прогностического индекса, даже интенсификация режимов (ВАЕМ и Dexa-ВЕАМ) после стартовой терапии оказалась неэффективной: они были резистентны к химиотерапии и умерли в дальнейшем от прогрессирования основного заболевания.

От бурного прогрессирования заболевания на фоне проводимой агрессивной полихимиотерапии умерли 3 пациентов: 1 пациент, получивший последовательно режимы ВАЕМ, Dexa-ВЕАМ и FC, не пережив 7 мес; 1 пациент в связи с вовлечением в процесс ЦНС и развитием нейролейкемии — CHOP-21 с высокими дозами циклофосфана и краниоспинальное облучение, не пережив 5 мес; 1 пациент — получил программу CIOP, не пережив 8 мес.

Таким образом, подводя итог эффективности терапии 2-й линии пациентов при ALK-позитивной системной анапластической крупноклеточной лимфомы, следует отметить, что с большей долей вероятности наличие более двух факторов неблагоприятного прогноза согласно МПИ полностью нивелировало все попытки достижения эффекта при использовании даже интенсифицированных режимов.

ALK-негативная системная АККЛ

При анализе эффективности терапии ALK-негативной системной АККЛ (19 больных) обращает на себя внимание, что общий положительный ответ на проведенную терапию 1-й линии был ниже и составил 42% (8 пациентов): полная ремиссия достигнута у 26% (5 пациентов), частичная ремиссия — у 16% (3 пациента). Прогрессирование заболевания констатировано у 11 (58%) пациентов (рис. 26).

7akkr_26.jpg
Рис. 26. Эффективность терапии 1-й линии у пациентов с ALK-негативной системной АККЛ.

При рассмотрении группы из 5 человек, у которых была достигнута полная ремиссия после проведения 1-й линии терапии, обращает на себя внимание, что основная часть пациентов была отнесена в группу благоприятного прогноза согласно МПИ. Полученная полная ремиссия сохраняется у всех этих 4 пациентов. Медиана наблюдения — 29 мес. Особо следует подчеркнуть, что в 4 из 5 случаев констатации полной ремиссии эффект был достигнут на фоне применения режима CHOP-21, в том числе у 1 пациента при использовании комбинации СНОР-21 с локальной лучевой терапией.

Развитие же рецидива через 30 мес после достижения полной ремиссии констатировано у 1 пациентки с неблагоприятным прогнозом согласно МПИ (после применения комбинированного химиолучевого режима — CVPP + лучевая терапия). Больная получила во 2-й линии высокодозную химиотерапию с использованием в качестве режима кондиционирования схемы LABO с лучевой терапией, однако прогрессирование процесса продолжалось.


Это подтверждает ранее высказанное нами предположение, что неблагоприятный прогноз согласно международного прогностического индекса предполагает использование уже в качестве стартовой терапии интенсифицированных программ лечения. Отсутствие более двух факторов неблагоприятного прогноза согласно МПИ делает возможным достижение полного эффекта при применении, на наш взгляд, адекватной схемы СНОР-21.

Достижение частичной ремиссии в ходе проведения терапии 1-й линии у 2 пациентов обусловило только временный эффект. Обоим больным осуществлено лечение по схемам СНОР-21. Реализация частичной ремиссии после 3-4 циклов СНОР-21 даже при последующем продолжении терапии по этой схеме (7-9 циклов) привели к быстрому прогрессированию процесса по окончанию терапии. Достижение только частичной ремиссии к моменту планируемого окончания лечения (6 циклов СНОР-21) не дает оснований надеяться на увеличение эффективности при продолжении терапии.

B 1 случае при констатации частичной ремиссии после проведения 8 курсов ВЕАСОР больному с неблагоприятным прогнозом осуществлена сразу дальнейшая терапия интенсифицированным режимом Dexa-ВЕАМ с последующей высокодозной терапией и трансплантацией периферических стволовых клеток; результатом явилось достижение полной ремиссии.

Таким образом, можно сделать вывод, что достижение долгосрочного полного эффекта возможно только при констатации полной ремиссии, а частичная ремиссия не обеспечивает сохранение положительного эффекта в течении продолжительного времени. Для возможной реализации этой цели необходимо интенсифицировать режимы уже на этапе 1-й линии при наличии неблагоприятных факторов по МПИ, а также своевременно переходить на проведение терапии 2-й линии при достижении лишь частичной ремиссии.

Прогрессирование процесса на фоне проведения 1-й линии терапии отмечено у 11 (58%) пациентов при ALK-негативной системной анапластической крупноклеточной лимфомы. Обращает на себя внимание, что 6 из них имели более 2 факторов неблагоприятного прогноза по МПИ, в связи с чем они были отнесены к группе высокого/промежуточного и высокого риска развития возврата заболевания.

Анализируя режимы 1-й линии терапии, на фоне которых констатировано прогрессирование заболевания, следует отметить, что был использован режим СНОР-21 во всех случаях, отнесенных к группе высокого/промежуточного и высокого риска. Это позволяет обоснованно считать необходимым интенсификацию лечения уже на этапе 1-й линии терапии. Учитывая отсутствие эффекта от проведения 1-й линии терапии, на фоне прогрессирования основного заболевания 7 пациентов получили 2-ю линию терапии.

Необходимо подчеркнуть, что в группе пациентов, у которых полная ремиссия после проведения терапии 1-й линии не достигнута, эффективность 2-й линии оказалась крайне низкой: у 5 из 7 пациентов на фоне проводимой интенсивной терапии констатирована смерть от прогрессирования заболевания (в течение 4, 14, 22 и 82 мес). Все попытки достижения эффекта на фоне проведения 2-й линии терапии при отсутствии первичного эффекта при неблагоприятном прогнозе со гласно международного прогностического индекса ALK-негативных системных АККЛ оказались безуспешны.

Сравнительный анализ эффективности терапии в двух группах согласно экспрессии ALK-белка с целью определения его прогностической значимости дал основание для следующих выводов:

• эффективность терапии 1-й линии в группе пациентов ALK-позитивной системной АККЛ оказалась выше и составила 65% по сравнению с 42% в группе ALK-негативных системных АККЛ; особенно выражена разница показателей эффективности по частоте полных ремиссий: при экспрессии ALK-белка она составила 52%, т.е. в 2 раза выше по сравнению с системной ALK-негативной (26%) лимфомой;

• адекватным режимом 1-й линии терапии при низком и низком/промежу-точном риске согласно МПИ оказался стандартный режим СНОР-21 в обеих анализируемых группах;

• достижение частичной ремиссии служит поводом для своевременного начала интенсифицированных последующих режимов с целью попытки достижения полной ремиссии и консолидации эффекта. Таким образом, главной целью лечения является попытка достижения полной ремиссии в 1-й линии терапии;

• резистентность к терапии 1-й линии в 2 раза выше в группе ALK-негативных системных анапластических крупноклеточных лимфом и составляет 60% в сравнении с 30,5% в группе ALK-позитивных системных АККЛ. Эффективность режимов 2-й линии в двух группах оказалась практически равной нулю (табл. 10).

Таблица 10. Эффективность терапии в зависимости от экспрессии ALK-белка у пациентов с системной АККЛ

7akkr_t10.jpg

Очевидно, что оптимальную стратегию лечения первичной системной АККЛ еще предстоит установить. Возможность с помощью анализа экспрессии ALK-белка распознать анапластическую крупноклеточную лимфому с неблагоприятным прогнозом (ALK-негативную) и провести дальнейшую дифференцировку этого однородного заболевания на случаи низкого и высокого риска в соответствии с МПИ может иметь большое значение для разработки структуры будущих проспективных клинических испытаний.

Иной исход ALK-негативных лимфом с низким риском МПИ оправдывает рандомизированное сравнение менее и более интенсивной стандартной химиотерапии и определенно не подтверждает целесообразность применения терапии высокими дозами с последующей аутотрансплантацией костного мозга в качестве лечения 1-й линии. Напротив, больных с ALK-негативной лимфомой высокого риска международного прогностического индекса следует включать в клинические исследования для сравнения эффективности стандартной полихимиотерапии с химиотерапией высокими дозами с последующей поддержкой стволовыми клетками.

На основании указанных данных обоснованным является выделение ALK-позитивных случаев в рамках категории CD30 АККЛ, потому что они представляют отдельную нозологическую форму с благоприятным прогнозом. При ALK-негативной лимфоме для прогноза жизни больного следует учитывать прогностические факторы, определенные международным прогностическим показателем. В дальнейших исследованиях необходима разработка терапевтической стратегии для разных вариантов системной анапластической крупноклеточной лимфомы.

И.В. Поддубная, А.А. Семенова, Н.А. Пробатова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории