Раздел медицины:

Онкология

Анапластическая крупноклеточная лимфома - общие сведения, этиология, морфология

01 Марта в 9:29 1026 0
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) является самостоятельной клинико-морфологической единицей, которая характеризуется частым возникновением у детей (20-30% всех неходжкинских лимфом (НХЛ)) и редко встречающимся вариантом НХЛ у взрослых — около 5%.

По данным литературы, характерными для системной АККЛ являются экстранодальные опухолевые очаги, наблюдаемые приблизительно в 2/3 случаев; наиболее часто бывают поражены кожа, кости и мягкие ткани.

Поражения центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта редки.

Первичные АККЛ кожи исходно возникают только в коже и составляют около 10% всех лимфом кожи.

Субстратом анапластической крупноклеточной лимфомы являются клетки различных морфологических характеристик, современные представления о которых позволяют по-новому осмыслить основы систематизации и выделения различных вариантов АККЛ: классический, мономорфно-клеточный, мелкоклеточный, лимфогистиоцитарный вариант и вариант, богатый нейтрофилами. В конце 1980-х годов диагностика некоторых случаев АККЛ была связана с выделением цитогенетической аномалии — хромосомной транслокации (2;5).

Клонирование в 1994 г. полученного в результате слияния NPM (нуклеофозмин)-АLК (анапластической лимфомы киназа) гибридного гена, стало значительным прогрессом в детальной характеристике АККЛ. Фундаментальные исследования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифференцировки.

Анапластические крупноклеточные лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных опухолей лимфоидной природы. Научный интерес к АККЛ обусловлен редкой частотой заболеваемости у взрослых, многообразием клинических проявлений, отсутствием четких дифференциально-диагностических критериев различных вариантов АККЛ и единого стандарта терапевтических подходов. В литературе широко обсуждается вопрос о насущной необходимости детального изучения этой категории лимфом с учетом клинических и прогностических особенностей.

Общие сведения о анапластической крупноклеточной лимфоме

Анапластическая крупноклеточная лимфома была впервые выделена более 20 лет назад и за это время подверглась интенсивному изучению. Основанием для ее выделения послужила экспрессия опухолевыми клетками активационного антигена CD30/Ki-1, члена семейства TNF-рецепторов (tumor necrosis factor).

Клетки неходжкинских лимфом, которые экспрессировали этот антиген, были крупными с полиморфными ядрами, широкой цитоплазмой, что нашло отражение в предложенном для обозначения этого морфологического варианта лимфомы названии — анапластическая крупноклеточная лимфома, CD30+. Этот антиген был изначально обнаружен в клетках Березовского-Штернберга при лимфоме Ходжкина (ЛХ) и назван Ki-1, что дало основание первичного описания АККЛ в Кильской классификации  как Ki-1-позитивной (положительной) лимфомы.

Фундаментальные исследования и внедрение в клиническую практику иммунофенотипирования кардинальным образом изменили представления о лимфоидных элементах различных этапов и линий дифференцировки. Этот процесс ознаменовался созданием Европейско-американского пересмотра лимфоидных опухолей — REAL (1994 г.), который позднее был положен в основу классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2001 г. и 2008 г.

Результаты проведенных исследований показали, что лимфомы с морфологией АККЛ имели Т-клеточную природу в 75% случаев, В-линейную принадлежность в 15% и около 7% имели О-иммунофенотип, что нашло отражение в Кильской классификации, в которой этот вариант лимфомы был представлен в рубрике как В-клеточных, так и Т-клеточных лимфом.

Однако в классификациях ВОЗ (2001, 2008 гг.) термин «анапластическая крупноклеточная лимфома» был применен для опухолей с Т- и О-иммунофенотипом, в то время как крупноклеточная лимфома такого же клеточного состава, но В-линейной принадлежности была включена в перечень морфологических вариантов диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДККЛ).

Основанием для ее выделения послужили:

1) отсутствие экспрессии ALK-белка в большинстве случаев;
2) наличие доказательств трансформации из фолликулярных лимфом;
3) наличие соматических мутаций в генах IgH V-области.

Последние два пункта свидетельствуют о том, что, как и большинство ДККЛ, анапластическая лимфома с В-клеточным фенотипом может происходить из клеток зародышевого центра. Из названия анапластической крупноклеточной лимфомы исключена характеристика «СD30-позитивная», так как экспрессия этого антигена имеет место при ЛХ, в части случаев диффузной В-крупноклеточной лимфомы, а также при негемопоэтических опухолях (эмбриональный рак, семинома и некоторые мезенхимальные новообразования).

В конце 1980-х годов диагностика некоторых случаев АККЛ была связана с выявлением хромосомной транслокации t (2;5) (p23;q35) — цитогенетической аномалии, до этого замеченной в случаях «злокачественного гистиоцитоза», которые в дальнейшем были реклассифицированы как АККЛ. Клонирование в 1994 г. полученного в результате слияния NPM (нуклеофозмин)-ALK (анапластической лимфомы киназа) гибридного гена стало значительным прогрессом в детальной характеристике АККЛ.

Впоследствии было разработано несколько методов распознавания генетического поражения: полимеразная цепная реакция (PCR), флюоресцентная in situ гибридизация (FISH) и иммуногистохимия (ИГХ) со специальными антителами, направленными на идентификацию продуктов t (2;5). Гибридный ген NPM-ALK кодирует химерный белок, который состоит из N-концевой части молекулы NPM (аминокислоты 1-117), связанной со всем цитоплазматическим доменом нейроспецифичного рецептора тирозинкиназы ALK.

Считается, что механизм действия гибридного белка NPM-ALK в лимфомагенезе реализуется с помощью аберрантного фосфорилирования внутриклеточных субстратов. В последние годы возрос интерес к выявлению специфических молекулярных признаков, которые в дополнение к гистологическому типу и клиническим особенностям могут помочь в определении прогноза у больных агрессивными лимфомами.

На протяжении последних лет АККЛ была тщательным образом изучена с целью ответа на вопрос: являются ли до сих пор известные морфологические, иммунофенотипические и клинические формы анапластической крупноклеточной лимфомы вариантом одной и той же болезни или же они представляют собой разные патологические процессы. В последней классификации ВОЗ 2008 г. предпринята попытка выделить отдельные морфоиммуногистохимические нозологические единицы внутри неоднородной группы системной АККЛ на основе экспрессии ALK-белка.

Этиология

Этиология АККЛ окончательно не изучена. Высказываются мнения о значении факторов, способных увеличить риск развития заболевания. Некоторые ученые предполагали, что вирус Эпштейна-Барр (EBV) играет определенную роль в патогенезе АККЛ.

Однако последние работы на основе анализа 64 пациентов, страдающих АККЛ, не выявили подобной корреляции. Авторы предположили, что предыдущие сообщения западных исследователей о роли EBV у пациентов, страдающих анапластической крупноклеточной лимфомой, были, вероятно, обусловлены включением в рассматриваемый список больных, страдающих лимфомами В-клеточной природы с экспрессией CD30.

Морфология

Если в первых исследованиях, посвященных диагностике АККЛ, субстрат опухоли был представлен преимущественно крупными полиморфными анаплазированными клетками, то по мере накопления материала, расширения спектра иммуногистохимических и молекулярно-генетических исследований стало очевидным, что эта лимфома гетерогенна морфологически.

На основании размеров, преобладающих в ткани опухолевых клеток, и характера реактивного компонента наряду с крупноклеточным (классическим) морфологическим вариантом АККЛ были выделены и другие варианты: мономорфно-клеточный, лимфогистиоцитарный, богатый гранулоцитами, мелкоклеточный и некоторые другие.

Для классического (общего, крупноклеточного) типа, который составляет примерно около 70% всех случаев АККЛ, характерно наличие крупных плеоморфных клеток с обильной цитоплазмой, которая вы глядит серо-голубой при окрашивании гематоксилином и эозином. Ядра опухолевых клеток полиморфные, имеют подковообразную, почковидную форму, выглядят фрагментированными, обычно содержат мелкие базофильные ядрышки.

Часто встречаются многоядерные клетки и клетки с многодольчатыми ядрами. Дольки ядра, располагаясь по периферии клетки, формируют структуры типа «пончика» или «венка». Могут встречаться многоядерные клетки, напоминающие клетки Березовского-Штернберга. Клетки с подобными цитологическими чертами были названы «основными», так как они присутствуют во всех морфологических вариантах АККЛ, включая мелкоклеточный и лимфогистиоцитарный.

Опухолевые клетки классического варианта анапластической крупноклеточной лимфомы имеют разнообразный характер роста. При дискретном типе роста они располагаются среди клеток реактивного компонента, что может усложнять дифференциальную диагностику с лимфомой Ходжкина. Помимо дискретного типа роста встречаются диффузные разрастания опухолевых клеток. Плотно прилегая друг к другу, они образуют синцитиеподобные поля. При этом элементы реактивного компонента или отсутствуют, или крайне малочисленны.


Нередко, особенно при частичном поражении лимфатического узла, наблюдается внутрисинусный рост. Реактивный компонент классического варианта обычно смешанно-клеточный. Иногда преобладают гистиоциты, представленные макрофагами или эпителиоидными клетками. Гистиоциты равномерно располагаются среди опухолевых клеток или образуют очаговые скопления.

Часть исследователей включают мономорфно-клеточный вариант АККЛ в состав классического варианта АККЛ, выделяя два подвида. Один содержит клетки с крупными ядрами, мелкими ядрышками и мелкодисперсным хроматином. Широкий ободок цитоплазмы имеет оксифильную окраску.

Во втором подвиде опухолевый инфильтрат представлен крупными клетками, имеющими округло-овальные ядра с одним центрально расположенным крупным ядрышком. Часто эту группу называют иммунобластным вариантом АККЛ. Для этого варианта характерна базофильная окраска широкой цитоплазмы опухолевых клеток.

Для мелкоклеточного варианта (5-10% всех случаев) характерно наличие смеси опухолевых клеток мелких и средних размеров. Крупные анапластические клетки с округло-овальными или полиморфными ядрами, составляющие меньшинство популяции опухолевых клеток, обычно сгруппированы вокруг небольших сосудов, что особенно заметно при ИГХ-окрашивании на CD30 и ALK-белок. Клетки мелкого и среднего размера превалируют в популяции, имеют светлую цитоплазму и обычно неправильной формы ядро.

Так как мелкие клетки могут давать как отрицательную, так и слабо положительную экспрессию CD30, эта опухолевая популяция лучше определяется при реакции с anti-ALK-антителами. Мелкоклеточный вариант может трансформироваться в АККЛ классического типа и часто ассоциируется с t(2;5). Иммунологические исследования выявили, что NPM-ALK-гибридный белок может быть обнаружен в ядрах мелких и крупных опухолевых клеток.

Все эти наблюдения достаточно убедительно свидетельствуют о том, что мелкоклеточный вариант является частью гистологического спектра анапластической крупноклеточной лимфомы. Вследствие преобладания мелких лимфоидных клеток ранее этот вариант при обычном исследовании диагностировали ошибочно как периферическую неспецифицированную Т-клеточную лимфому.

Из реактивных элементов в опухолевом инфильтрате могут присутствовать малые лимфоциты, нейтрофилы, плазматические клетки, эозинофилы, макрофаги с эритрофагоцитозом.

Мелкоклеточный вариант АККЛ встречается, в основном, у детей и молодых пациентов (средний возраст 14 лет).

Лимфогистиоцитарный вариант составляет 5-10% всех случаев АККЛ и похож на мелкоклеточный вариант, так как часто содержит мелкие неопластические клетки с полиморфными ядрами, среди которых встречаются более крупные опухолевые клетки и значительное количество реактивных гистиоцитов.

Последние благодаря эксцентрически расположенному округлому ядру и оксифильной цитоплазме напоминают крупные плазмоциты. Количество гистиоцитов может быть настолько велико, что популяция опухолевых клеток становится незаметной, приводя, таким образом, к неверному диагнозу — атипичного воспалительного поражения или гемафагоцитарного синдрома.

В таких случаях большую помощь в диагностике может оказать ИГХ-реакция на CD30 и ALK-белок. Вследствие большого количества гистиоцитов (иногда имеющих признаки эритрофагоцитоза) этот вариант в прошлом также неправильно диагностировали как злокачественный гистиоцитоз. Средний возраст пациентов при лимфогистиоцитарном варианте составляет 14,8 года.

Аругие гистологические формы. Иногда можно встретить иные формы АККЛ, которые необходимо уметь выделять, так как они могут быть неверно интерпретированы как атипичные воспалительные поражения или злокачественные опухоли, отличного от АККЛ гистогенеза.

Богатый гранулоцитами вариант анапластической крупноклеточной лимфомы характеризуется, как это следует из названия, большим количеством реактивных гранулоцитов. Опухолевые клетки этого варианта имеют крупные размеры и ядра причудливой формы. Строма отечна и опухолевые клетки «разбросаны» в ней между множеством нейтрофилов и эозинофилов, образуя небольшие очаговые скопления вокруг сосудов. Богатый гранулоцитами вариант АККЛ может имитировать острое воспаление или, в случае нахождения в коже, пустулезное поражение.

В опухолевой ткани могут преобладать крупные гигантские клетки с полиморфными ядрами.

Редкая саркоматоидная форма АККЛ состоит из крупных веретенообразных опухолевых клеток, образующих «манжеты» вокруг кровеносных сосудов. В солидных участках опухолевые клетки располагаются диффузно. Реактивный компонент представлен скудным количеством малых лимфоцитов, эозинофилов, нейтрофилов и гистиоцитов.

Опухолевый субстрат схож с мезенхимальной саркомой, особенно со злокачественной фиброзной гистиоцитомой. С помощью ИГХ-анализа легко их разграничить, так как у клеток злокачественной фиброзной гистиоцитомы отсутствует экспрессия CD30 и другие маркеры клеток лимфоидного происхождения.

Сложнее дифференцировать саркоматоидную форму АККЛ и воспалительную миофибробластическую опухоль у детей, так как в клетках последней может быть выражена экспрессия ALK-белка как следствие транслокации генакиназы и тропомиозиновых (ТРМ3 и ТРМ4) генов. ИГХ-анализ необходим для решения диагностической дилеммы, так как неопластические клетки АККЛ являются CD30+/ALK+, в то время как клетки воспалительной миофибробластической опухоли являются CD30-/ALK+ и экспрессируют ряд других маркеров мезенхимальной природы.

Перстневидную форму анапластической крупноклеточной лимфомы с крупными опухолевыми клетками и эксцентрически расположенными сдавленными ядрами можно спутать с метастатической карциномой. В таких случаях в состав диагностической панели всегда должны быть включены цитокератины, потому что связанный с эпителиальной мембраной антиген (ЕМА) часто бывает положителен в опухолевых клетках АККЛ, а CD30 может встречаться при некоторых карциномах.

Не так давно было сообщено о случаях АLК-позитивной АККЛ с обильной гранулематозной реакцией и мелкоклеточной формы АККЛ, похожей на воспалительные поражения лимфатических узлов. В отечной строме в небольшом количестве встречались малые лимфоциты, плазмоциты, гистиоциты и единичные сегментоядерные лейкоциты.

Среди них располагались опухолевые клетки мелких, средних и, реже, крупных размеров. Мелкие клетки имели округлые или неправильной формы ядра с конденсированным хроматином и скудной цитоплазмой. В клетках среднего размера — ядра преимущественно неправильной формы, хроматин грубый, гранулярный, цитоплазма амфофильна.

Крупные клетки отличались полиморфизмом, свойственным клеткам классического варианта АККЛ. При анапластической крупноклеточной лимфоме фиброз в опухолевой ткани встречается редко. Однако при наличии фиброза, особенно надулярного, и крупных клеток, похожих на клетки Березовского-Штенберга, разграничить АККЛ и ЛХ чрезвычайно сложно.

Такие случаи получили название «ходжкиноподобный» вариант АККЛ и были взяты за основу в качестве предварительной категории в классификации REAL, а в классификации ВОЗ 2008 г. описываются как ходжкиноподобная форма (Hodgkin-like pattern). Их следует диагностировать как АККЛ только в случае Т-клеточной природы опухолевых клеток и/или экспрессии ALK-белка опухолевыми клетками.

В настоящее время установлено, что большая часть так называемых АLК-негативных похожих на «ходжкиноподобный» вариант АККЛ являются случаями лимфоме Ходжкина с обилием опухолевых клеток [обычно случаи с нодулярным склерозом (NS) II типа, в частности, с синцитиальным типом роста].

Первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома характерна для лиц пожилого возраста, сообщения о проявлениях заболевания в юном возрасте единичны. Первичная кожная АККЛ характеризуется локализацией опухолевого инфильтрата исключительно в коже, часто с участками изъязвлений. Плотный диффузный инфильтрат состоит из крупных полиморфных опухолевых клеток.

Редко встречается инфильтрация эпидермиса, но, как правило, за счет реактивного компонента. Опухолевые клетки первичной кожной АККЛ содержат одно или несколько ядер округло-овальной или неправильной формы. Ядра с мелкими или крупными ядрышками. Реактивный компонент представлен малыми лимфоцитами, гистиоцитами, плазмоцитами, нейтрофилами и эозинофилами.

И.В.Поддубная, А.А.Семенова, Н.А.Пробатова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории