Раздел медицины:
Онкология

Поражение бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом

1582 0
Для всех лимфопролиферативных опухолей характерно развитие выраженного вторичного иммунодефицита (Воробьев А.И. и соавт., 2003; Назарова Е.Л., 1997; Нерсисян В.Н. и соавт., 2005; Мамаев Н.Н., Рябов С.И., 2011; Vescio R. et al. 1996).

Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ).

В то же время успех в лечении этих больных часто определяется возможностями профилактики и лечения инфекционных осложнений.

Вследствие вторичного иммунодефицита инфекционные осложнения у этих больных очень распространены, часто они являются непосредственной причиной смерти (Агеев А.К., 1983; Логинский В.Е., 1983; Воробьев А.И., и соавт., 2003). Болезни органов дыхания являются наиболее частыми инфекционными осложнениями ХЛЛ (Дагбашян С.С., Кочарян Р.Х., Казарян П.А., 2006; Илькович М.М., Кокосова А.Н., Новикова Л.Н., 1984; Смолянская А.З., 1990).

В современной литературе хорошо освещены вопросы диагностики и лечения инфекций бронхолегочной системы у больных гемобластозами. Однако мало выполнено работ, посвященных изучению легочной вентиляции и перфузии у больных ХЛЛ, хотя нарушениями вентиляции и перфузии обусловлены многие особенности возникновения, тяжелого и затяжного течения болезней органов дыхания (Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., 2010)

Хорошо изучены специфические лейкемические поражения дыхательной системы у больных ХЛЛ. Считается, что кроме иммунодефицита, важную роль в возникновении болезней органов дыхания (БОД) при хроническом лимфолейкозе играют лимфоидная инфильтрация легких, бронхов и плевры, гиперплазия лимфоидных фолликулов бронхиального дерева (Волкова М.А., 2007; Воробьев А. И., и соавт., 2003; Илькович М.М., Кокосова А.Н., Новикова Л.Н., 1984).

Отмечается, что повышению склонности больных ХЛЛ к инфекциям способствует цитостатическая терапия (Бакиров А.Б., 1996; Войцеховский В.В., и соавт., 2012; Николаев Г.В., Решетов А.В, 2007; Черейская Н.К., 1990). Однако до настоящего времени не изучено влияние специфических лейкемических поражений на показатели легочной вентиляции и перфузии.

Небольшое количество публикаций посвящено изучению вентиляционной функции легких (ВФЛ) у этих больных методом спирографии (Костенко И.М., 2003; Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., 2010). Однако спирография далеко не всегда регистрирует все нюансы функциональных, особенно селективных, изменений, вследствие интегральной оценки показателей параметров дыхания.

Недостаточно исследованы особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции у больных ХЛЛ, несмотря на то, что система микрогемоциркуляции играет основополагающую роль в развитии и прогрессировании воспалительного процесса в легких и бронхах (Струков А.И., 1983). С применением эхокардиографии исследована функциональная способность левых отделов сердца (Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., 1990; Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. 1992; Бессмельцев С.С. и соавт., 2007; Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., 2010), но недостаточно изучена гемодинамика малого круга кровообращения (МКК) у больных ХЛЛ.

Не изучены морфологические и функциональные изменения диафрагмы у больных этими гемобластозами, несмотря на то, что патология основной дыхательной мышцы оказывает значительное влияние на нарушение вентиляционной функции легких.

Учитывая тот факт, что на фоне современной терапии продолжительность жизни больных ХЛЛ постоянно увеличивается, проблема патологии бронхолегочной системы у них является весьма актуальной.

В связи с вышеизложенным в 2001-2010 гг сотрудниками кафедр госпитальной терапии и патологической анатомии Амурской государственной медицинской академии выполнено комплексное изучение морфо-функционального состояния бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом на разных этапах опухолевой прогрессии.

Обследовано 228 больных ХЛЛ, находившихся на учете в гематологическом кабинете Амурской областной консультативной поликлиники. При диагностике В-ХЛЛ использовали данные клинического осмотра, гемограммы, миелограммы, трепано-биоптата подвздошной кости, стандартный иммунофенотип (CD5, CD19, CD20, CD22, CD23).

Классификация J. Binet (1981) взята за основу при разделении пациентов с ХЛЛ на три группы, поскольку она позволяет проводить стадирование гемобластоза с учетом этапов опухолевой прогрессии.

I группа (48 человек) — больные ХЛЛ в стадии А по классификации J. Binet. У 39 пациентов хронический лимфолейкоз в анализах крови отмечался умеренный лейкоцитоз и абсолютный лимфоцитоз, лимфатические узлы всех групп были нормальных размеров. У 9 больных, кроме лейкоцитоза и лимфоцитоза, отмечено увеличение периферических лимфатических узлов (1-2 групп) до 2 см в диаметре, мягкоэластической консистенции; но в течение многих лет у них не отмечалось прогрессирования заболевания.

Ни у одного пациента I группы не отмечено спленомегалии, анемии и тромбоцитопении. Таким образом, I группу составили пациенты с доброкачественной формой заболевания. Курсовая цитоста-тическая терапия этим пациентам не назначалась. За ними велось динамическое наблюдение, иногда назначалась первичносдерживающая терапия хлорамбуцилом. Средний возраст больных I группы — 58,7±2,0 года, продолжительность жизни такая же, как в популяции.

II группа — 112 человек. В эту группу включены пациенты со стадией В по классификации J. Binet. Большинство больных относились к прогрессирующей и селезеночной (частично опухолевой) формам по классификации А.И. Воробьёва и соавт. (1985-2005). Для этих больных были характерны: высокий лейкоцитоз, нарастающая лимфаденопатия (увеличение более трех групп лимфоузлов), сплено- и -гепатомегалия.

В анализах крови показатели Нв > 100 г/л и тромбоцитов > 100x109/л. Лимфоузлы были мягкоэластической консистенции, безболезненные, не спаяны между собой и окружающими тканями. При прогрессировании ХЛЛ развивались инфекционные осложнения. У 80 больных II группы, по данным электрорентгенотомограммы средостения (ЭРТГС) и компьютерной томографии (КТ), диагностировано увеличение лимфоузлов средостения. Средний возраст пациентов II группы — 58,5±3,2 года. Медиана выживаемости — 97 месяцев.

В III группу включены 68 пациентов. Эту группу составили больные в стадии С по классификации J. Binet. Большинство пациентов относились к опухолевой форме ХЛЛ по классификации А.И. Воробьёва и соавт. (1985-2000 гг). В эту же группу были отнесены 6 больных селезеночной формой ХЛЛ, все больные с абдоминальной, костномозговой и пролимфоцитарной формами гемобластоза, а также больные, у которых на момент обследования был диагностирован синдром Рихтера.

У всех пациентов в анализах крови диагностирована анемия (Нв<100 г/л), у 33 — тромбоцитопения (Tr<100 x 10 9/л). Для этой группы характерна нарастающая лимфаденопатия (лимфоузлы достигали значительных размеров, были плотноэластической консистенции, спаяны в конгломераты), гепато- и спленомегалия, появление выраженных симптомов опухолевой интоксикации, частые инфекционные осложнения, развитие аутоиммунных осложнений, часто отмечалась трансформация в крупноклеточную лимфому.

У ряда больных III группы был отмечен высокий лейкоцитоз с атипичной морфологией лимфоцитов. У всех наблюдавшихся при проведении КТ и ЭРТГ средостения было выявлено увеличение лимфатических узлов. Средний возраст больных III группы составил 61,2±5,5 лет. Медиана выживаемости — 43 месяца.

Сопутствующая патология у больных ХЛЛ представлена в таблице 3.

Таблица 3. Сопутствующие заболевания, выявленные у больных хроническим лимфолейкозом

lfl_t3.jpg

Примечание: Туберкулёз лёгких и хронический бронхит относили к сопутствующей патологии в тех случаях, когда они были диагностированы ранее ХЛЛ. Присоединение этих заболеваний на фоне ХЛЛ относили к его осложнениям.

Контрольную группу составили 30 здоровых людей, по возрасту и полу соответствующие больным ХЛЛ и обследованные аналогично.

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом

Клиническая характеристика бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом без сопутствующей хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) зависела от стадии заболевания. У больных I группы не были увеличены периферические лимфоузлы и, по данным рентгенологических исследований, не выявлено увеличения лимфоузлов в грудной полости.

У всех пациентов данной группы нижний край печени пальпировался по краю реберной дуги, селезенка пальпаторно не определялась. У этих больных грудная клетка была правильной формы, обе ее половины равномерно участвовали в акте дыхания.

Перкуторно над всей поверхностью легких определялся ясный легочный звук, при аускультации выслушивалось везикулярное дыхание, побочные дыхательные шумы отсутствовали. У 4 больных с наличием сопутствующей недостаточности кровообращения в нижних отделах легких при аускультации определяли влажные мелкопузырчатые хрипы, перкуторно отмечалось притупление легочного звука.

У 80 пациентов II группы (71%), по данным рентгенологических методов исследования, диагностировали увеличение бронхопульмональных и медиастинальных лимфоузлов. Однако ни у одного больного не было выявлено клинических симптомов сдавления бронхов и легочной ткани, обусловленной увеличением лимфоузлов в грудной полости.

У 61 больного диагностировано увеличение селезенки и/или печени, но не было выявлено клинических признаков компрессионного синдрома. При осмотре у 82 больных II группы грудная клетка была правильной формы. У 72 пациентов при перкуссии над всей поверхностью легких определялся ясный легочный звук, при аускультации выслушивалось везикулярное дыхание, побочные дыхательные шумы отсутствовали.

У 10 больных с наличием сопутствующей недостаточности кровообращения в нижних отделах легких при аускультации выслушивались влажные мелкопузырчатые хрипы, перкуторно определяли притупление легочного звука.

У всех пациентов III группы диагностировано увеличение лимфатических узлов, в том числе и в грудной полости. Из них у 14, по данным биопсии периферических лимфоузлов, диагностирован синдром Рихтера (трансформация в крупноклеточную лимфому). Однако клинические проявления компрессионного синдрома в грудной полости (одышка, удушье, кашель, болевой синдром) были отмечены только у 5 человек с синдромом Рихтера.

У 6 пациентов селезенка занимала большую часть брюшной полости (селезеночная форма ХЛЛ), рентгенологически у этих больных диагностировали высокое стояние купола диафрагмы. В терминальной стадии заболевания такая селезенка вызывала компрессионный синдром в брюшной полости, отмечалась компрессия грудной клетки, что клинически проявлялось одышкой.

У 12 больных в терминальной стадии заболевания со значительным увеличением печени и селезенки, имевших плотную консистенцию, развилась недостаточность кровообращения. Клинически это проявлялось скоплением жидкости в плевральных полостях (транссудат), одышкой, кашлем, асцитом, отеками на нижних конечностях. При наличии жидкости в плевральных полостях над зоной поражения плевры определялось значительное ослабление дыхания и голосового дрожания, перкуторно — притупление легочного звука. У 10 больных в нижних отделах легких выслушивались влажные хрипы.


Таблица 4. Клинические изменения бронхолегочной системы у больных ХЛЛ

lfl_t4.jpg
Примечание: в скобках указано количество больных с ХОБЛ.

У 21 пациента III группы (9,2%), в терминальной стадии заболевания диагностирован специфический лимфопролиферативный плеврит как проявление лейкемической инфильтрации плевры. При наличии начальных признаков лимфопролиферативного плеврита клиническая симптоматика отсутствовала.

По мере его прогрессирования появлялись клинические симптомы: одышка (19 больных), снижение массы тела (21 больной), анорексия (21 больной), лихорадка (10 больных). Боль в грудной клетке испытывали только 9 больных лимфопролиферативным плевритом, боль они характеризовали как тупую и ноющую.

При аускультации легких у таких больных над зоной поражения плевры определялось значительное ослабление дыхания, перкуторно — притупление легочного звука, ослабление или усиление голосового дрожания. При скоплении в плевральной полости большого количества экссудата отмечалось отставание пораженного легкого при дыхании.

Контрольную группу составили 30 здоровых людей. Во 2-ю контрольную группу включено 25 больных пневмониями.

Морфологическое исследование бронхолегочной системы пациентов, умерших от хронического лимфолейкоза

За 13-летний период исследования у 95 пациентов ХЛЛ был констатирован летальный исход. Проведен анализ летальности больных хроническим лимфолейкозом и по данным аутопсийного материала изучены морфологические изменения в лёгких, бронхах и плевре у этих пациентов. Терминальная стадия ХЛЛ чаще проявлялась трансформацией в крупноклеточную лимфосаркому, развитием кахексии. Пролимфоцитарный криз отмечен только у двух пациентов. Бластный криз ХЛЛ в нашем исследовании не зарегистрирован. Непосредственные причины смерти больных хроническим лимфолейкозом приведены в табл. 22.

Таблица 22. Непосредственные причины смерти больных ХЛЛ

lfl_t22.jpg

При гистологическом исследовании аутопсийного материала лимфоидная инфильтрация лёгких и бронхов была обнаружена у 43 больных (45%). Однако только у 5 пациентов имела место массивная лейкозная инфильтрация, выявленная при жизни рентгенологически в виде очаговых или инфильтративных теней, и то диагноз был установлен при длительном наблюдении за динамикой заболевания и исключении других локальных процессов в лёгких.

У этих же больных лимфоидная инфильтрация была диагностирована макроскопически при аутопсии. Гистологическое исследование лёгких в данных ситуациях выявляло тотальную мономорфную лейкозную инфильтрацию по ходу межальвеолярных перегородок, заполнение просвета альвеол и сосудов лимфоцитами. Во всех остальных случаях лимфоидная инфильтрация была обнаружена только при микроскопическом исследовании. Лимфоидная инфильтрация в лёгких носила преимущественно интерстициальный характер.

Часто в стадии злокачественной трансформации имела место тотальная инфильтрация интерстициальной ткани лёгких. Лейкозная инфильтрация была очень выражена по ходу бронхов, мелких сосудов и в межальвеолярных перегородках, часто носила сливной характер. Наблюдались кровоизлияния в межуточную и респираторную ткань с периваскулярным отёком. Реже отмечались очаги лейкемической инфильтрации в респираторных структурах.

При гистологическом исследовании в лёгких отмечено расширение и полнокровие кровеносных сосудов, просветы многих сосудов заполнены лимфоцитами (лейкостазы). Особенно часто лейкостазы выявляли в сосудах мелкого калибра. Скопления лимфоцитов в данных ситуациях полностью перекрывали просветы мелких сосудов, вызывая значительное нарушение микроциркуляции. У части больных отмечена инфильтрация стенок лёгочных сосудов опухолевыми клетками и множественные периваскулярные очаги лимфоидных клеток.

У многих больных выявлен перибронхиальный, периваскулярный, межуточный склероз. Множественные ателектазы лёгочной ткани чередовались с участками эмфизематозного расширения альвеол, а также отёком и склерозом межальвеолярных септ. У больных ХЛЛ можно высказать предположение о компенсаторном характере локализованной эмфиземы легочной ткани.

В одних участках при наличии диффузной лимфоидной инфильтрации легочной ткани и увеличения бронхопульмональных лимфоузлов альвеолы исключаются из вентиляции вследствие ателектазов. Отмечается уменьшение площади и вентиляционной способности других альвеол вследствие отека, склероза межальвеолярных септ, лимфоидной инфильтрации межальвеолярных перегородок, десквамации альвеолярного эпителия.

В сохранившихся отделах легкого компенсаторно происходит расширение альвеол. Данные изменения в большей степени выражены у больных ХЛЛ на поздних этапах опухолевой прогрессии. Говоря об эмфиземе легких у больных хроническим лимфолейкозом, также необходимо учитывать пожилой возраст большинства больных, в данном случае может иметь место старческая эмфизема.

Специфический лимфопролиферативный плеврит диагностирован у 21 больного. У 19 констатирован летальный исход. При цитологическом исследовании экссудата у этих больных обнаружены в большом количестве лимфоциты. Гистологическое исследование выявляло диффузную или очаговую лимфоидную инфильтрацию плевры.

При исследовании диафрагмы у 45 пациентов со значительным увеличением печени и селезенки было установлено преобладание миоцитов средних размеров (площадь поперечного сечения — 501±14,2 мкм2), но при этом имело место увеличение вновь образованных миоцитов большого (1969±31 мкм2) и малого (286,8±17 мкм ) размеров.

Диагностированы некробиотические изменения миоцитов. У этих больных отмечено значительное разрастание стромы вокруг сосудов и межмышечном пространстве. Выявлены большие участки липоматоза. К подобным дистрофическим изменениям приводит нарушение функции диафрагмы вследствие компрессии ее увеличенными печенью и селезенкой.

При гистологическом исследовании отмечена лимфоидная инфильтрация диафрагмы и лимфоцитарные стазы в сосудах, что также способствует нарушению сократительной способности диафрагмы и дистрофическим изменениям мышечных волокон. У 30 больных не было выявлено значительного увеличения печени и селезенки. Размеры миоцитов диафрагмы у таких больных не имели существенных различий с аналогичными у практически здоровых лиц, без сопутствующих бронхолегочных заболеваний и гемобластоза, умерших от травм (96 % составляли средние миоциты).

Однако у многих больных без выраженной гепато- и спленомегалии выявлялась лимфоидная инфильтрация диафрагмы и скопления лимфоцитов в просветах сосудов. Лимфоидная инфильтрация диафрагмы никогда не достигала таких размеров, когда могла бы определяться макроскопически, это были гистологические находки.

Увеличение лимфоузлов в грудной полости выявлено у 73 (76,8%) умерших от ХЛЛ (по данным прижизненного рентгенологического исследования 228 больных ХЛЛ, увеличение лимфоузлов в грудной полости диагностировано у 66,7% больных). При этом увеличение медиастинальных лимфоузлов отмечено у 65 пациентов, бронхопульмональных — в 65, дуги аорты — в 30, паратрахеальных — в 10, параэзофагальных — в 8, бифуркационных — в 12 случаях.

Таблица 23. Частота различных морфологических изменений бронхо-лёгочной системы больных, умерших от хронического лимфолейкоза

lfl_t23.jpg

У 14 больных увеличенные бронхопульмональные лимфоузлы выглядели в виде больших пакетов, плотной, каменистой консистенции, были спаяны в конгломераты и вызывали сдавление, инфильтрацию, отёк лёгочной ткани и бронхов. Гистологический анализ этих лимфоузлов выявил признаки трансформации в крупноклеточную лимфосаркому (синдром Рихтера).

У всех этих больных смерть наступала при присоединении пневмонии. Для больных, умерших без явных признаков саркомной трансформации, компрессионный синдром в грудной полости не характерен. Лимфоузлы средостения, даже при их значительном увеличении, оставались мягкой консистенции и не сдавливали окружающие ткани.

Проанализировав и сопоставив данные изучения регионарной вентиляции и лёгочного кровотока с рентгенологическими и морфологическими исследованиями бронхолёгочной системы у больных ХЛЛ, сделан вывод о прямой зависимости функциональных расстройств дыхательной системы от морфологических изменений в лёгких, бронхах и диафрагме у этих пациентов на разных этапах опухолевой прогрессии.

В процессе опухолевой прогрессии гемобластоза появляется лимфоидная инфильтрация лёгких и бронхов, в лёгких отмечается пневмосклероз, локализованная эмфизема. Вследствие этого происходит морфологическое изменение альвеол и нарушение их функциональной способности.

Отмечается значительное нарушение эндобронхиальной микрогемоциркуляции, одной из причин которого является высокий лейкоцитоз, способствующий формированию лейкостазов в сосудах бронхолегочной системы. Нарушения микрогемоциркуляции прогрессируют при развитии анемического синдрома. В результате страдает трофика тканей. Нарушается обмен веществ в клетках слизистой оболочки бронхов.

Происходит истончение, склерозирование слизистой оболочки. На этом фоне вследствие выраженного иммунодефицита присоединяется воспалительный процесс. У 60% больных с прогрессирующим течением ХЛЛ отмечается латентное течение хронического необструктивного бронхита. Уменьшается экскурсия диафрагмы вследствие ее компрессии значительно увеличенными печенью и селезенкой и специфического лейкемического поражения. Нарушается гемодинамика малого круга кровообращения.

Все это приводит к нарушениям общей и регионарной вентиляции и перфузии легких. Прогрессированию нарушений вентиляции легких в терминальной стадии хронического лимфолейкоза, кроме указанных патогенетических изменений, способствует саркомная трансформация лимфоузлов средостения с развитием компрессионного синдрома, кровоизлияния в легочную ткань и бронхи вследствие развития тромбоцитопении.

Нарушениями регионарной вентиляции и лёгочного кровотока объясняется уменьшение рО2 в процессе опухолевой прогрессии ХЛЛ. Тяжёлое и затяжное течение обструктивных изменений в бронхах, рестриктивных процессов в лёгких, нарушение функции диафрагмы и гемодинамики МКК, патология микроциркуляторного русла способствуют развитию гипоксемии и лёгочной гипертензии, вследствие чего при прогрессировании хронического лимфолейкоза повышается давление в системе лёгочной артерии.

В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко
Похожие статьи
показать еще
 
Категории