Раздел медицины:
Онкология

Первичный миелофиброз - клиническая картина, лечение

4418 0
Первичный миелофиброз (ПМФ), относится к клональным миелопролиферативным новообразования (МПН).

Для него характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови, пойкилоцитоз в виде каплевидных эритроцитов и экстрамедуллярный гемопоэз с прогрессирующей гепатоспленомегалией, в частности, обусловленной мобилизацией клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга в печень и селезенку.

Такие изменения гемопоэза постоянно ассоциированы с глубокой модификацией стромы в костном мозге и селезенке, что демонстрирует наличие миелофиброза, остеосклероза и неоангиогенеза.

Заболеваемость составляет 0,73 для мужчин и 0,40 для женщин на 100000 населения в год.

Хотя описаны молекулярные дефекты, связанные с развитием первичного миелофиброза (ПМФ), его патогенез остается неясным. Придается большое значение точечным мутациям ТК JAK2, которые при ПМФ выявляются в 90% случаев.

Наиболее частыми аномалиями, могущими вызвать данный тип миелопролиферации, являются:

- мультипотентность гемопоэтических клеток клона с миелоидной и лимфоидной дифференцировкой, хотя в периферической крови может наблюдаться абсолютная лимфопения;
- прогрессирующее преобладание клонального гемопоэза над нормальным поликлональным гемопоэзом, что в результате приводит к сверхпродукции одной или нескольких линий зрелых клеток крови;
- гиперчувствительность гемопоэтических клеток-предшественников к факторам роста,
- вовлечение мегакариоцитарного ростка с его гиперплазией и дисплазией, приводящее в результате к избыточной продукции некоторых цитокинов и хемокинов;
- наличие мутаций TK JAK2 в тромбопоэтиновых рецепторах MPL-генов, что приводит к выраженной активации протеина JAK/STAT5, участвующего в пролиферации и повышенной чувствительности глюкокортикостероидов (ГСК) к факторам роста;
- наличие цитогенетических аномалий.

При первичном миелофиброзе отмечено 200-кратное повышение количества циркулирующих CD34+ клеток в периферической крови и наличие их в большом количестве в селезенке, чего не наблюдается при истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ).

Определяется также повышенное количество эндотелиальных предшественников и мезенхимальных стволовых клеток в крови и селезенке у пациентов с ПМФ, что отражает нарушение процесса адгезии их к клеткам стромы костного мозга. Это ведет к развитию миелоидной метаплазии и ангиогенеза в селезенке.

Развитие миелофиброза является результатом комплексного процесса, включающего изменение фибробластов, что ведет к нарушению экспрессии молекул адгезии и к повышенному отложению компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Эта аккумуляция ведет к эксцессивному освобождению/вытеканию факторов роста в костном мозге клетками патологического гемопоэтического клона, в частности, при некрозе мегакариоцитов. Кроме того, тромбоцитарный фактор 4, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий в-фактор роста и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) активируют как мезенхимальные клетки, что приводит к миелофиброзу, так и эндотелиальные клетки, что ведет к ангиогенезу.

Есть гипотеза, что повышенная продукция остеопротогерина клетками стромы и эндотелия может приводить к несбалансированной продукции остеобластов, вследствие чего остеосклероз часто сочетается с миелофиброзом.

В пролиферации прогениторов ГСК и их гиперчувствительности к факторам роста могут играть роль аномалии сигнальных связей между стволовыми гемопоэтическими полипотентными клетками, в частности, возникающими в результате мутаций ТК JAK2 и MPL-генов. Конечно, «специфичность» патологических процессов является результатом изменений взаимодействия между гемопоэтическими и стромальными клетками.

Клетки стромы кондиционируются опухолевыми гемопоэтическими клетками и, соответственно, стромальные клетки при патологии микроокружения участвуют в поддержке клона, что ведет к нарушению баланса нормального гемопоэза.

Игнорируя контроль компартамента ГСК микроокружением в гомеостазе, неопластические ГСК могут выживать в органах (печень, селезенка), неспособных поддерживать гемопоэз у взрослых. Кроме того, фибробласты селезенки обладают способностью поддерживать неопластический гемопоэз у взрослых и участвуют в пролиферации мегакариоцитов в лимфоидных зонах, что приводит к значительным изменениям мегакариоцитов и лимфоцитов (рис. 4, 5).

gemob_rr4.jpg
Рис. 4. Упрощенная модель ниш гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Эти ниши состоят из: (1) стромальных клеток, происходящих из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), способных генерировать фибробласты, остеобласты/остеоциты, и адипоциты.; (2) остеокластов, происходящих из ГСК, и (3) эндотелиальных клеток, происходящих из эндотелиальных стволовых клеток (ЭСК). Регуляторные сигналы, идущие из этих различных ниш, включают внутриклеточные регуляторные механизмы, взаимодействие молекул адгезии, внеклеточного матрикса (ВКМ) и компонентов микроокружения, таких как кальций (Ca++), концентрация кислорода (O2), протеазы, а также гуморальные факторы, включая цитокины и хемокины.

gemob_rr5.jpg
Рис. 5. Возможные механизмы, ответственные за патогенез первичного миелофиброза

Поскольку начальный молекулярный дефект в происхождении патологического клона неизвестен, изменения относящейся сигнализации тирозинкиназы ведет к амплификации гемопоэтического клона, что согласуется с мутацией генов JAK2 и MPL у части пациентов с ПМФ. Изменение взаимодействий между клоном CD34+ клеток и стромальных клеток гемопоэтического микроокружения ведет к повышению продукции цитокинов клональными гемопоэтическими клетками, что приводит к дистрофии мегакариоцитов и моноцитов. Повышение продукции гемопоэтических, фиброгенных и ангиогенных факторов роста поддерживает пролиферацию гемопоэтических клеток (миелопролиферацию), и стимулирует миелофиброз, остеосклероз и ангионеогенез благодаря активации стромальных и эндотелиальных клеток. Выход CD34+ клеток из костного мозга (мобилизация стволовых клеток) происходит благодаря различным механизмам, включая изменения хемокиновых рецепторов и активации протеаз, освобождаемых активированными нейтрофилами. ГСК - гемопоэтические стволовые клетки; Мк - мегакариоциты; Мои - моноциты; Н - нейтрофилы; ФБ - фибробласты; Обл - остеобласты; Окл -остеокласты.

Основываясь на этих наблюдениях, ПМФ можно рассматривать как заболевание, при котором развитие патологического клона тесно связано с изменениями в микроокружении. Дисбаланс между эндостальными и сосудистыми нишами в костном мозге может быть частью патогенеза заболевания.

Эта дисрегуляция дает преимущество пролиферации гемопоэтических, мезенхимальных и эндотелиальных стволовых клеток с их мобилизацией из костного мозга в кровь, что ведет к увеличению количества циркулирующих стволовых клеток (СК) и к прогрессивному уменьшению плацдарма костномозгового кроветворения.

СК мигрируют в печень и селезенку, во вновь образованные сосудистые ниши, где имеют преимущества в пролиферации и дифференцировке, поскольку нормальные ГСК не выживают в патологическом микроокружении. Этот процесс ведет в конечном итоге к развитию экстрамедуллярного гемопоэза и к гепатоспленомегалии.

ГСК при ПМФ принадлежат к патологическому клону и ремиссии у больных молодого возраста при ТГСК определяют мнение, что генетические повреждения ГСК являются частью патогенеза этого заболевания. Следовательно, первичный миелофиброз можно рассматривать как болезнь ГСК (рис. 6). Данные о регуляции ГСК микроокружением позволяют говорить о ведущей роли нарушения их взаимоотношений в развитии этого заболевания.

gemob_rr6.jpg
Рис. 6. Выход стволовых клеток из костного мозга в ниши селезенки/печени при ПМФ

Вследствие неизвестных молекулярных механизмов клональные гемопоэтические стволовые клетки пролиферируют и генерируют дифференцированные клетки, ведущие к гиперпролиферативному состоянию костного мозга в ранней стадии болезни. Дистрофические мегакариоциты продуцируют или освобождают различные факторы роста и протеазы, ведущие к миелофиброзу и дисбалансу между эндостальными и васкулярными нишами. Такой дисбаланс ведет к преимущественной пролиферации стволовых клеток (СК), включая гемопоэтические, эндотелиальные и мезенхимальные стволовые клетки (ГСК, ЭСК и МСК) и их Bbixofle в кровь, результатом чего является повышенное количество циркулирующих СК c последующей аплазией костного мозга. Эти стволовые клетки колонизируют селезенку и ведут к сплено/гепатомегалии, что характерно для ПМФ.

Клиническая картина

Симптомы заболевания можно разделить на:

- обусловленные усиленным клеточным катаболизмом,
- возникшие в связи с недостаточностью костномозгового кроветворения,
- ассоциированные со спленомегалией.

К первой группе симптомов относятся снижение массы тела, повышение температуры тела, гиперурикемия. Последняя бывает при проведении массивной цитостатической терапии.

Гиперурикемия может быть бессимптомной или протекать с клиникой подагры, мочекаменная болезни (МКБ), хронического пиелонефрита. В этих случаях рекомендуется прием аллопуринола по 200-800 мг/сутки в зависимости от уровня урикемии. Повышение температуры тела обусловлено инфекцией, чаще всего мочевыводящих путей или латентно протекающего острого лейкоза.

Причинами развития анемии, особенно в поздних стадия заболевания, являются:

- недостаточность костного мозга,
- гиперволемия,
- усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке,
- аутоиммунный гемолиз эритроцитов,
- дефицит железа и фолиевой кислоты.

Количественная недостаточность гемопоэза обусловливается замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелосклерозом в присутствии жировой ткани, а также усилением депонирования и деструкции клеток крови в селезенке. Гемодилюционная анемия является результатом гиперволемии при спленомегалии. Дефицит фолиевой кислоты с наличием мак-роцитарной анемии наблюдается в поздней стадии заболевания вследствие повышенного расхода фолиевой кислоты на усиленный гемопоэз.

Причинами развития тромбоцитопенического геморрагического синдрома являются:

- усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени,
- вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов,
- нарушение образования тромбоцитов вследствие редукции числа мегакариоцитов,
- ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления),
- сочетание этих признаков.

Примерно у 30% больных при установлении диагноза определяется гепатомегалия. При этом значительного нарушения функции печени не происходит. Более характерно развитие синдрома портальной гипертензии с наличием спленомегалии, варикозного расширения вен пищевода, асцита и периферических отеков.

Одной из причин является миелоидная метаплазия в синусах печени и селезенки, реактивный фиброз, иногда - постнекротический цирроз печени. Причиной асцита может оказаться и имплантация очагов кроветворения на брыжейке и сальнике. Возможно также увеличение лимфоузлов брюшной полости вследствие миелоидной метаплазии.

К большим диагностическим критериям ПМФ отнесены (ВОЗ 2008):

- пролиферация и атипия мегакариоцитов в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом; при отсутствии ретикулинового фиброза в префибротической стадии определяют увеличение клеточности КМ за счет пролиферации гранулоцитов и часто сужение эритропоэза;
- отсутствие признаков ИП, хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR-ABL1+, МДС и других миелоидных неоплазий; обычно отсутствует дизэритро- и дисгранулопоэз (т.е. префибротическая клеточная фаза);
- наличие JAK2 V617F или других клональных маркеров или при их отсутствии - доказательство первичности фиброза.

К малым диагностическим критериям первичного миелофиброза отнесены:

- лейкоэритробластическая картина периферической крови с наличием каплевидных эритроцитов;
- спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией;
- повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
- анемия.

Основным диагностическим критерием является первый большой критерий, дополнительными - третий большой и второй малый. Данные критерии не рассчитаны на диагностику ранней стадии заболевания, поскольку вначале изменения периферической крови могут отсутствовать.

Поэтому диагноз ПМФ в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. должен базироваться на всех трех больших критериях и для уточнения префибротической клеточной фазы - на 2-1 малых критериях. В первую очередь дифференциальную диагностику проводят с ХМЛ, миелофиброзом в постполицитемической фазе ИП и миелофиброзом при ЭТ.

Лечение первичного миелофиброза

Стандартные программы лечения гемобластозов при ПМФ обычно не применяются из-за миелофиброзного компонента и более сложного патогенеза заболевания. Показанием к проведению цитостатической терапии являются тромбоцитемия и лейкоцитоз в сочетании с прогрессирующей спленомегалией.

Предпочтение отдается HU в связи с низким ее лейкозогенным риском. HU назначают в дозе 0,5-1,0 г/сутки с переводом далее на поддерживающую дозу - 0,5 г один раз в два дня. При отсутствии тромбоцитоза и лейкоцитоза показано назначение преднизолона в дозе 20-15 мг/день.

Особенно показано назначение преднизолона при наличии гемолитической анемии и тромбоцитопении в дозе до 60-90 мг/день, хотя гематологический ответ может быть и при малых дозах. В последнее время при лечении анемии и лейкопении применяют ГМ-КСФ в сочетании с эритропоэтином.

Показано, что бифосфонаты индуцируют апоптоз в опухолевых клетках. Сочетание статинов с препаратами золедроновой кислоты оказывает антипролиферативный и костно-ремодулирующий эффект. Помимо тумор-апоптотического эффекта, статины ингибируют активацию макрофагов и секрецию различных протеолитических энзимов, включая металлопротеиназы.

Золедроновая кислота ингибирует пролиферацию опухолевых клеток путем повышения иммуноопосредованной цитотоксичности при одновременном повышении биологической активности гемопоэтического микроокружения (рис. 7).

gemob_rr7.jpg
Рис. 7. Гематопоэтические ниши: новые терапевтические мишени для первичного миелофиброза

Новыми терапевтическими мишенями являются ГСК и JAK-STAT, поскольку продемонстрирован эффект от применения ингибитров JAK2. Мишенями могут стать различные клеточные и/или внеклеточные компоненты гемопоэтических ниш с достижением баланса между эндостальными и васкулярными нишами, что ведет к изменению выхода стволовых клеток. Прогресс в лечении ПМФ достигается применением анти-TGF-P, анти-VEGF или ингибиторов их рецепторов, препаратов для ремоделирования костного мозга, ингибиторов фиброза и металлопротеаз (ММП).

В лечении анемического и тромбоцитопенического синдромов находит применение и спленэктомия.

Основными показаниями к ее проведению являются:

- гемолитическая анемия при жизни меченых эритроцитов менее 11 дней,
- тромбоцитопения ниже 100,0x10%,
- массивная спленомегалия с наличием компрессионных осложнений,
- портальная гипертензия.
Вместе с тем спленэктомия противопоказана при:
- числе тромбоцитов более 500,0x10%,
- наличии ДВС-синдрома,
- значительной спленомегалии,
- преимущественной локализации кроветворения в селезенке,
- нарушении функций сердца, печени, почек.

Первые три противопоказания являются абсолютными: спленэктомия приводит к значительному росту числа тромбоцитов с высокой вероятностью развития тромботических сосудистых осложнений.

Кардинальное излечение первичного миелофиброза возможно только с помощью аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Операция целесообразна у пациентов при отсутствии неблагоприятных факторов риска, к которым относятся: возраст старше 60 лет, гепатомегалия, снижение массы тела, выраженная тромбоцитопения, количество лейкоцитов крови ниже 4,0x10% и выше чем 30,0x10%, а также наличие цито-генетических аномалий.

А.Т. Фиясь
Похожие статьи
показать еще
 
Категории