Раздел медицины:
Онкология

Острые лимфобластные лейкозы

1439 0
Установленная ежегодная заболеваемость острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) у взрослых составляет приблизительно 1 случай на 100000 населения.

В противоположность ОЛЛ у детей, у которых общая выживаемость (ОВ) за 5 лет составляет более 80%, терапевтический прогресс у пациентов в возрасте 18-60 лет был хуже, при ОВ 35%. (Pui C.H. et al., 2008).

В анализе Pulte D. et al. указывалось на положительные тенденции в этом вопросе, причём увеличение выживаемости, зависимой от возраста, составило 14-20% за 2000-2004 гг. по сравнению с 1980-1984 гг. (Pulte D. et al., 2009).

Распределение частоты случаев ОЛЛ в зависимости от возраста представлено на рис. 19.

leyk_19.jpg
Рис. 19. А - распределение случаев ОЛЛ в разных возрастных группах. В - распределение случаев ОЛЛ в разных возрастных подгруппах в зависимости от Т- или В-линии

Прогностические группы

Критериями при выделении прогностических групп являются возраст, количество лейкоцитов в момент установления диагноза, иммунофенотипические, цитогенетические и молекулярно-генетические данные. В большом исследовании с участием 5202 пациентов с острым лимфобластным лейкозом, выполненном AIEOP (Associazione Italiana di Ematologia ed Oncologia Pediatrica) and GIMEMA (Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto), были оценены клинико-биологические характеристики заболевания.

Большинство случаев ОЛЛ приходится на возраст 1-5 лет (37% всей когорты) и постепенно снижается до 3-й декады жизни. Небольшое увеличение случаев ОЛЛ снова наблюдается, начиная с 4-й декады жизни (>5% в 30-40, 40-50 и 50-60 лет).

По данным Национального института рака США, 60,3% всех случаев ОЛЛ диагностируется у пациентов в возрасте до 18 лет; 10,3% между 18 и 30 годами; 5,9% , 6,7%, 6,1%, 5,0% и 4,0% между 30-40; 40-50; 50-60; 60-70; 70-85 годами, соответственно, и 1,7% в возрасте старше 85 лет (рис.18А).

Имунофенотипирование подтверждает преобладание В-фенотипа в когорте пациентов с острым лимфобластным лейкозом (85,8%), в то время как Т-фенотип встречается гораздо реже - 14,2%. Случаи Т-ОЛЛ значительно увеличиваются в возрасте между 10-14 годами до 4-й декады жизни с тенденцией к снижению в дальнейшем; частота случаев В-ОЛЛ снижается в тех же возрастных границах (рис. 20) (Bassan R., Hoelzer D., 2011).

leyk_20.jpg
Рис. 20. А - Гендерное распределение пациентов с ОЛЛ среди разных возрастных подгрупп. В - Гендерное распределение пациентов с ОЛЛ среди разных возрастных подгрупп в зависимости от В- или Т-линии (Chiaretti S. et al. Haematologica, 2013, 98:1702-1710)

Превалирование мужского пола наблюдается почти во всех возрастных группах, это явление особенно заметно в возрасте от 14 до 40 лет, превалирование женского пола наблюдалась в возрастной группе старше 50 лет. Эти данные позволяют предположить, что женские половые гормоны являются защитным фактором в запуске ОЛЛ и те гормональные изменения, которые происходят во время менопаузы, приводят к увеличению частоты острого лимфобластного лейкоза у женщин (Thomas X. et al., 2001).

Отрицательная прогностическая значимость повышенного содержания лейкоцитов указывает на более высокую опухолевую массу и скорость пролиферации. Во многих, но не во всех исследованиях, точкой разделения для ОЛЛ высокого риска были значения 30,0х109/л для B-ОЛЛ и 100,0х109/л для Т-ОЛЛ.

Гиперлейкоцитоз >50,0х109/л реже встречается у детей (18,87% и 16,34% пациентов в возрасте 1-5 и 5-10 лет); частота гиперлейкоцитоза увеличивается в подростковой среде и далее в более старших возрастных группах (р<0,0001) (табл. 21), количество тромбоцитов <100,0х109/л с большей частотой выявляется в возрастных группах старше 30 лет. Уровень гемоглобина <100г/л чаще определяется у молодых пациентов, и даже значительно чаще у маленьких детей (1 -5 лет, р<0,0001).

Гиперлейкоцитоз > 50,0х109/л чаще выявляется при Т-ОЛЛ, чем при В-ОЛЛ (53,41% против 16,56%, p<0,0001), независимо от возрастных групп. В случаях В-ОЛЛ количество лейкоцитов >50,0х109/л встречалось значимо реже до 25 лет и частота гиперлейкоцитоза значительно чаще определялась в более старших возрастных группах.

При Т-ОЛЛ гиперлейкоцитоз >50,0х109/л выявлялся у более 45% пациентов в возрасте <30 лет и тенденция к снижению количества лейкоцитов - в возрасте >30 лет (р<0,0001). Значительно более высокий процент случаев с количеством тромбоцитов <100,0х109/л и уровнем гемоглобина <100 г/л определялись при В-ОЛЛ в сравнении с Т-ОЛЛ (тромбоциты 70,2% против 64,94% и гемоглобин 77,14% против 42,94%, р=0,0053 и р<0,0001, соответственно).

Гиперспленомегалия и медиастинальная лимфоаденопатия чаще выявлялись при Т-ОЛЛ (р<0,0001) и в возрасте между 10 и 25 годами. Напротив, гепатомегалия значимо чаще выявлялась у маленьких детей и ее частота снижалась с возрастом (табл. 21).

Таблица 21. Имунофенотипическая характеристика (А), клиническая презентация (В), молекулярные изменения (С) у пациентов с острым лимфобластным лейкозом в разных возрастных подгруппах (Nachman J., Br. J. Haematol.)

leyk_t21.jpg

Поражение ЦНС чаще диагностировалось при Т-ОЛЛ, чем при В-ОЛЛ (5,95% против 1,47%, р<0,0001) и это ассоциировалось с гиперлейкоцитозом (р<0,0001). Когда пациенты были разделены на возрастные группы, вовлечение ЦНС значимо определялось в группах 10-14, 25-30 и 50-60 лет (3,91%, 5% и 4,91%, соответственно). При Т-ОЛЛ нейролейкемия наблюдалась значимо более часто у детей, особенно в возрастных группах 5-10, 10-14 и 14-18 лет (8,67%, 10,34% и 5,41%, соответственно), а затем постепенно уменьшается.

Тогда как при В-ОЛЛ нейролейкемия наблюдалось значимо чаще в возрастных группах 25-30 (5,48%) и 50-60 лет (5,56%); в частности, в последней возрастной группе определялась связь с выявлением BCR/ABL1 фузионного гена (10% пациентов с BCR/ABL1 имели нейролейкемию).

Иммунофенотип рассматривается как прогностический фактор. При В-ОЛЛ CD10-отрицательный про-B фенотип является фактором высокого риска, особенно при ассоциации с t(4;11)/abn q23. Ph- ОЛЛ (CD 10+) при содержании лейкоцитов ниже 30,0х109/л относится к группе стандартного риска. Подтип пре-В с экспрессией тяжёлых цитоплазматических ju цепей имеет плохой прогноз при наличии реаранжировок MLL. Зрелый В-ОЛЛ (положительный по поверхностному иммуноглобулину [SIg+]) относится к отдельной подгруппе.

Экспрессия антигена CD20 наблюдается приблизительно в половине случаев В-ОЛЛ и может иметь неблагоприятное прогностическое значение. При Т-ОЛЛ прогноз хуже для про-, пре- и зрелых Т-ОЛЛ (CD1a-, CD3-/CD3+) по сравнению с CD1a+ кортикально/тимусным фенотипом, аналогичная тенденция характерна обычно для случаев CD56+ и, вероятно, случаев CD13+.

Стадии дифференцировки

При взгляде на стадии дифференцировки В-ОЛЛ наиболее интересным является тот факт, что наблюдается постоянное и значимое увеличение частоты про-В-ОЛЛ до 5-й декады жизни: у маленьких детей (возрастная когорта 1-5 и 5-10 лет) заболеваемость про-В-ОЛЛ составила 3,27% и 3,88%, у детей старшего возраста (10-14 лет) и подростков (14-18 лет) - 8,9% и 10,5%, в то время как у взрослых - 17,58%, 13,92%, 17,89% и 18,78% для возрастных групп 18-25, 25-30, 30-40, 40-50 лет,
соответственно, причем эта находка, как отмечалась ранее, в значительной степени ассоциируется с реаранжировкой MLL/AF4.

В отношении Т-ОЛЛ пик заболеваемости про-Т/пре-Т наблюдается в 5-й и 6-й декадах жизни, с частотой 68,18% и 58,33% случаев, соответственно, процент случаев кортикального Т-ОЛЛ был очень низкий у взрослых и пожилых пациентов. Эти данные представляют интерес, так как ранние Т-ОЛЛ, как правило, имеют более неблагоприятный прогноз. Кроме того, наблюдалась связь между полом и фенотипом острого лимфобластного лейкоза. Т-ОЛЛ чаще диагностируется у мужчин, и эта ассоциация была статистически значима до 4-й декады жизни (Chessells J.M. et al., 1998).

Повторяющиеся хромосомные аномалии у пациентов с острым лимфобластным лейкозом являются важной отличительной чертой этого заболевания и важными факторами прогноза. Специфические хромосомные аберрации могут помочь или даже установить диагноз и определить оптимальную терапию.

У взрослых роль цитогенетических маркеров в значительной степени сосредоточена на наличии Филадельфийской (Ph) хромосомы, которая возникает при t(9;22)(q34;q11.2) и приводит к образованию фузионного гена BCR-ABL. Хотя общая заболеваемость Ph+ ОЛЛ у взрослых составляет около 25%, она коррелирует с возрастом и увеличивается на более чем 50% среди пациентов старше 55-летнего возраста, хотя и другие повторяющиеся хромосомные аномалии были описаны у взрослых.

Ввиду высокоспецифичных вариантов лечения отдельных подтипов ОЛЛ, необходимо дифференцировать положительный Ph+ и отрицательный Ph- по филадельфийской хромосоме ОЛЛ, зрелый ОЛЛ Burkitt и острый лимфобластный лейкоз из В- или Т-клеток-предшественниц (В-ОЛЛ и Т-ОЛЛ, соответственно).

Были выделены основные цитогенетические подгруппы, которые регулярно используются для стратификации пациентов. Большинство пациентов попадают в группу промежуточного риска, имея нормальный диплоидный набор плюс гипердиплоидию (HeH), 9p делецию [del(9p)] и некоторые случайные хромосомные аномалии.

Пациенты с изолированными нарушениями: трисомия 21(+21), трисомия 8(+8); и, возможно, 6q делеции [del(6q)] и t(1;19) могут составлять группу промежуточного/высокого риска. Пациенты с t(9;22)/Ph хромосомой или реаранжировками BCR-ABL1, t(4; 11) или MLL реаранжировками 11q23, моносомией 7 (-7), t(8;14), низкой гиподиплоидией/ близкой к триплоидии (Ho-Tr), комплексным кариотипом (5 и более хромосомных аномалий) попадают в цитогенетическую категорию высокого риска с бессобытийной выживаемостью (DFS) ниже 25%.

Одним из главных препятствий в изучении цитогенетического профиля при ОЛЛ у взрослых, а также оценки полезности цитогенетических маркеров в прогнозировании исхода является редкость этого заболевания. Этот факт требует набора больших групп пациентов, которые бы подверглись цитогенетическому анализу.

Большинство из ранее опубликованных исследований либо сосредоточены только на присутствии Ph-хромосомы или когорты пациентов слишком малы, чтобы точно оценить исход заболевания при наличии более редких хромосомных аберраций. В исследовании MRC UKALLXII/ECOG 2993 рассматривалась роль кариотипа как независимого прогностического фактора у взрослых пациентов с ОЛЛ. При обследовании 1522 пациентов выявлено более 20 специфических хромосомных аномалий (Moorman A.V. et al., 2007).

В этом крупном исследовании по острому лимфобластному лейкозу Ph+ пациентов было 267 чел. (19%), выявленных с применением цитогенетического исследования, FISH (fluorescence in situ hybridization) и RT-PCR (reverse-transcription polymerase chain reaction).

В исследовании количество случаев Ph+ увеличивались с возрастом: BCR/ABL1 мутация определялась очень редко у маленьких детей (1,68% и 2,79% в возрастных группах 1 -5 и 5-10 лет, соответственно), в то время как частота данной мутации увеличивается с возрастом (возрастные подгруппы 10-14 лет - 5,52%; 14-18 лет - 5,81%; 18-25 лет -14,41%; 25-30 лет - 26%; 30-40 лет - 37,33%; 40-50 лет - 42,86%) и 52,74% у пациентов в возрастной группе 50-60 лет, (р<0,0001).

Постоянно прогрессирующий рост мутации BCR/ABL1 с возрастом, с достижением пика у пожилых людей говорит о нестабильности генома, связанного со старением. BCR/ABL1 аберрация ассоциировалась с гиперлейкоцитозом >50,0х109/л во всей когорте пациентов (р<0,0001) и в группах 1 -5 лет, подростков, молодых взрослых (10-30 лет) и пожилых пациентов (>50 лет).

Среди 209 Ph+ ОЛЛ пациентов добавочные аберрации выявлены у 141 пациента (67%) (табл. 22). Наиболее частой добавочной аномалией у Ph+ пациентов была [der(22)t(9;22)] - в 49 случаях (23%). Моносомия 7, +8, +X или del(9p), HeH выявлялись от 10% до 15% случаев. Ph+ пациенты имели значимо более низкую 5-летнюю DFS и ОВ, чем Ph- пациенты: DFS, 16% (95% CI, 12-21%) против 36% (95% CI, 33-39%); ОВ, 22% (95% CI, 17-27%) против 41% (95% CI, 38-44%) (Р<0.001) и это влияние Ph+ статуса не зависело от возраста и количества лейкоцитов, оба параметра значительно увеличивались в Ph+ подгруппе.

Не было различий в выживаемости между Ph+ статусом пациентов без добавочных аномалий и Ph+ c добавочными аномалиями -7, +8, or del(9p). Ph+ пациенты с HeH кариотипом имели более высокую 5-летнюю DFS (31% [95% CI, 16-48%] против 15% [95% CI, 10-21%], Р=0.04) and ОВ (37% [95% CI, 20-54%] против 19% [95% CI, 13-25%], Р =0.09) (Wetzler M. et al. 2004).

Таблица 22. Цитогенетическое распределение взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом в исследовании MRC UKALLX11/ECOG

leyk_t22.jpg

Среди Ph- ОЛЛ когорты t(12;21) вследствие реаранжировки EVT6/RUNX1 наиболее частое нарушение у маленьких детей (1-5 лет - 26,15%; 5-10 лет - 23,96%) определяется более чем в 20% случаев и количество случаев снижается в более старших возрастных группах и молодых взрослых (возрастные группы: 10-14 лет - 7,04%; 14-18-4,71%; 18-25-1,41%) и исчезает у взрослых старше 30 лет (р<0,0001). EVT6/RUNX1 значимо ассоциировалась с низким уровнем лейкоцитов (р<0,0001) t(1;19) вследствие реаранжировки E2A/PBX1 определяется относительно редко (в <7% случаев всей когорты пациентов).

Бессобытийная и общая выживаемость

В исследовании MRC UKALLXII/ECOG 2993 среди пациентов с Ph- статусом 69 (9%) имели ген MLL 11 q23. Большинство из них (54 пациента) имели t(4;11), тогда как остальные имели другие транслокации, включая 6 пациентов с t(11;19)(q23;p13.3). Все пациенты с транслокацией 11q23 имели значительно более высокий лейкоцитоз.

Хотя ни один из пациентов с t(4;11) не был отнесен к Т-ОЛЛ, 40% пациентов с другими 11q23 транслокациями имели Т-ОЛЛ. t(4; 11) MLL/AF4 мутация ассоциировалась с гиперлейкоцитозом во всех возрастных группах (р<0,0001). Пациенты с t(4;11) имели значительно более низкую DFS и ОВ по сравнению с Ph- пациентами (табл. 23).

Таблица 23. Бессобытийная и общая выживаемость в разных цитогенетических подгруппах у пациентов с Ph- статусом в исследовании MRC UKALLX11/ECOG 2993

leyk_t23.jpg


6 пациентов с t(4;11) вследствие реаранжировки MLL/AF4 (11%) были рефрактерными к проводимой терапии. 20 пациентов с t(4;11), которые рецидивировали, имели изолированный костномозговой рецидив и все эти пациенты умерли. Большинство (17 из 20) пациентов рецидивировали в течение 1 года после постановки диагноза с медианой времени до рецидива 6,5 мес. При (4;11)+ОЛЛ часто выявляется FLT3 мутация.

DFS и ОВ пациентов с другими MLL/11q23 транслокациями не отличалась значительно от других Ph- пациентов. MLL/AF4 мутация редко определяется в возрастных группах 1-5 и 5-10 лет (0,48% и 0,7%, соответственно) и частота MLL/AF4 прогрессивно увеличивается с возрастом и определяется в 2,78%, 2,15%, 3,86%, 6,45%, 7,94% и 11,74% пациентов в группах 10-14, 14-18, 18-25, 25-30, 30-40 и 40-50 лет и снижается снова до 5,24% в группе 50-60 лет (р<0,0001).

В исследовании (Harrison CJ., 2009) показано, что MLL/AF4 мутация практически отсутствовала в возрастной группе 1-5 лет и определялась более часто с увеличением возраста; когда когорту пациентов в возрасте 1-5 лет разделили на несколько подгрупп, не отмечено увеличения случаев MLL/AF4 в возрасте 1-2 года.

Таким образом, было установлено, что ETV6/RUNX1 аберрации определяются у детей и частота их выявления снижается с возрастом, тогда как прогрессивное увеличение с возрастом отмечается в отношении BCR/ABL1, MLL1/AF4 транскриптов и увеличение случаев Т-ОЛЛ чаще выявляется у детей старшего возраста и молодых взрослых (рис. 21).

leyk_21.jpg
Рис. 21. Случаи выявления молекулярных аберраций в разных возрастных группах пациентов с В-ОЛЛ

В исследовании Nachman J. et all. получены корреляции между молекулярными аберрациями и имунофенотипическими маркерами. EVT6/RUNX1 значимо чаще определялся в случаях common-В-ОЛЛ.

E2A/PBX1 аберрация никогда не определялась при про-В-ОЛЛ случаях и значимо чаще выявлялась при пре-В-ОЛЛ в возрастных группах 1-5, 5-10 и 18-25 лет (р<0,01). MLL/AF4 перестройка выявлялась почти исключительно в случаях про-В-ОЛЛ. BCR/ABL1 реаранжировка редко определялась в случаях про-В-ОЛЛ и значительно чаще была найдена в случаях пре-В-ОЛЛ.

В исследовании Italian AIEOP и GIMEMA показано, что в возрастных подгруппах: подростки, молодые взрослые и пожилые определялась самая высокая частота гиперлейкоцитозов и низкое содержание тромбоцитов, в этих подгруппах преобладали мужчины и выявлялись значимо чаще неблагоприятные хромосомные аберрации и Т-ОЛЛ.

В целом, эти данные помогают понять худший исход в этих возрастных группах и поддерживают мнение использования более интенсивных режимов терапии. В этом исследовании было зарегистрировано только 16 пациентов с t(8;14), что составило 2% от всей Ph- когорты.

Хотя большинство (10 из 16) (63%)) имели классическую транслокацию t(8;14), 5 пациентов имели t(8;22)(q24.1;q11) и 1 имел t(2;8)(q12;q24.1). Интересно, что только 8 пациентов имели зрелый-В иммунофенотип, тогда как остальные пациенты классифицированы как или общий-В-ОЛЛ (5 пациентов) или пре-В-ОЛЛ (3 пациента).

Среди пациентов с общим/пре-В-ОЛЛ вовлечение гена MYC было подтверждено только у 2-х пациентов. DFS и ОВ этой подгруппы пациентов были крайне низкими в сравнении с другими Ph- пациентами. В течение первого года после постановки диагноза 14 (88%) пациентов умерли, 10 пациентов рецидивировали. Плохие результаты в этой подгруппе отражают тот факт, что пациентов с (8;14)/зрелый-В-ОЛЛ сейчас обычно лечат по протоколам В-клеточных лимфом (Hoelzer D. et al., 1996).

Подгруппу с гиподиплоидным и триплоидным кариотипом (Ho-Tr) составил 31 пациент (4%). Пациенты с Ho-Tr имели значительно более низкую ОВ и DFS в сравнении с другими Ph-пациентами. Причем эти пациенты не имели других неблагоприятных данных, таких, как высокий лейкоцитоз, пожилой возраст; следовательно, цитогенетика представляет собой единственный способ идентификации пациентов с плохим прогнозом. 5 пациентов (16%) не достигли ремиссии.

Среди пациентов, которые достигли полной ремиссии (CR), 13 (50%) рецидивировали и 7 пациентов (27%) умерли в течение года. Медиана времени до рецидива составила 9 месяцев, большинство рецидивов были костномозговые. 5-летняя ОВ для Ho-Tr пациентов - 22% и только 6 (19%) пациентов находились в CR (Charrin C. et al., 2004).

Комплексный кариотип (5 и более хромосомных аномалий) определялся у 41 пациента (5%) среди Ph-когорты. Эта подгруппа имела значительно более низкую ОВ и DFS. Большинство (32 из 41 (78%) пациентов из этой подгруппы имели неудовлетворительные результаты: 4(10%) не достигли CR, 19(51%) рецидивировали. 17 из 19 пациентов имели изолированный костномозговой рецидив и 2 пациента комбинированный рецидив (костномозговой и ЦНС).

Большинство рецидивов происходило в течение 2-х лет от установления диагноза, все пациенты умерли. 9 пациентов с комплексным кариотипом, которые достигли CR, умерли в ремиссии. Наличие комплексного кариотипа, как и при ОМЛ, является неблагоприятным прогностическим критерием независимо от возраста и количества лейкоцитов (Grimwade D., et al., 1998).

При T-ОЛЛ повышение экспрессии HOX11L2 и ERG будет иметь плохое прогностическое значение, тогда как сверхэкспрессия TLX1, в комбинации с экспрессией ERG и BAALC и мутациями NOTCH1 и FBXW7 является благоприятным маркёром. Вариант лейкоза с ранними Т/миелоидными стволовыми клетками при экспрессии мутантного гена CEBPA и другими отдельными генными нарушениями могут составлять новую неблагоприятную группу.

У 77 пациентов (10%) в Ph- когорте выявлен гипердиплоидный кариотип (HeH). Пациенты этой подгруппы имели значительно большую общую и безрецидивную выживаемость в сравнении с другими Ph- пациентами. Частота рецидивов в течение 5 лет была значительно ниже в подгруппе HeH по сравнению с другими Ph- пациентами (34% [95%Cl, 2448%] против 50% [95% Cl, 45-54%], p=0,007). Медиана времени до рецидива среди HeH пациентов составила 1,4 года в сравнении с менее года у не-HeH пациентов.

Делеция 9р выявлена у 71 Ph- пациента (9%) и является второй наиболее часто выявляемой хромосомной аномалией. Пациенты с del(9p) имели более длительную DFS. 5-летняя ОВ 58% [95% Cl, 45-69%] против 40% [95% Cl, 36-44%], p=0,03 в сравнении с другими Ph- пациентами. Таким образом, только 2 цитогенетические подгруппы HeH и del(9p) ассоциированы с улучшенным DFS и ОВ: низкое количество лейкоцитов и молодой возраст.

HeH наиболее часто встречается у детей и ассоциирована с очень хорошим прогнозом, поэтому не удивительно, что взрослые с HeH более молодые, чем остальная Ph- когорта и имеют более длительную ОВ. Напротив, del(9p) у детей ассоциируется с более худшим прогнозом, поскольку этот цитогенетический маркер боле часто выявляется у пациентов с Т-ОЛЛ, который, в свою очередь, имеет плохой прогноз (Moorman A.V., et al., 2003).

Таблица 24. Прогностическое значение цитогенетических, молекулярных и иммунофенотипических маркеров у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом (Secker-Walker L.M. et al., 1997)

leyk_t24.jpg

Распространённость Р-гликопротеина (PGP), кодируемого геном множественной лекарственной устойчивости (MDR1), составляет до 38% у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, более часто среди про-Т-ОЛЛ CD7+ ОЛЛ высокого риска. Это предопределяет высокий риск неэффективности лечения. PGP и белок устойчивости рака легкого - LRP (lung resistance protein) периодически имеют повышенную экспрессию.

Устойчивость к отдельным химиопрепаратам выявлена для метотрексата и глюкокортикоидов. Кроме того, отсроченное применение или чрезмерное снижение блоков раннего лечения является недооцененным фактором риска. Четкость плана лечения является фундаментом терапии острого лимфобластного лейкоза (Tafuri A., et al., 2002).

Проведенный мультивариантный анализ прогностической релевантности различных параметров, таких как пол, возраст, количество лейкоцитов и Т-клеточный статус в Ph- когорте выявил, что возраст, количество лейкоцитов и Т-клеточный статус были строгими предикторами исхода острого лимфобластного лейкоза для ОВ и DFS, однако такой параметр, как пол, влиял только на риск смерти (табл. 25).

Женщины с большей вероятностью имели риск смерти в сравнении с мужчинами (64% против 56%, р=0.002). Неблагоприятное влияние t(8;14), Ho-Tr, комплексного кариотипа было показано в этой модели и не зависело от возраста, пола, количества лейкоцитов и Т-клеточного статуса (табл. 25). Это влияние оказалось достоверно для ОВ и DFS.

У пациентов с t(8;14) вероятность наступления неблагоприятного исхода была в 2 раза выше, чем у пациентов без этой транслокации в Ph-когорте, тогда как у пациентов в подгруппах с Ho-Tr и комплексным кариотипом на 80% и 70%, соответственно, более вероятно возникал риск рецидива и смерти. Благоприятные цитогенетические изменения: HeH и del(9p) не сохранили своего влияния при мультивариантном анализе; это позволяет предположить, что такие параметры, как возраст и количество лейкоцитов, более важны.

Хотя пациенты с t(4; 11) имели очень плохой прогноз, они были старше и имели более высокий лейкоцитоз; отсюда, влияние t(4;11) не было статистически значимым в мультивариантной модели. Пациенты с t(4;11) имеют более низкую ОВ и это зависело от возраста и количества лейкоцитов: возраст и количество лейкоцитов строго коррелируют с этим цитогенетическим параметром. Было показано, что пациенты с t(4;11) и количеством лейкоцитов <100,0х109/л имели более низкую 5-летнюю ОВ в сравнении с другими Ph- пациентами (13% [95% Cl, 2-33%] против
44% [95% Cl, 40-48%], соответственно; O/E=2.09; p=0.004).

Среди более молодых пациентов (<35лет) с t(4;11) также отмечена более низкая 5-летняя ОВ (35% [95% Cl, 16-55%] против 49% [95% Cl, 45-54%], соответственно; O/E=1,70; p=0.04). После исключения пациентов, прошедших трансплантацию в первой CR из DFS модели и ОВ модели, сохранялось прогностическое значение таких цитогенетических параметров как t(8;14), Ho-Tr и комплексного кариотипа.

Ряд исследований показал, что все пациенты с t(4;11) имеют плохой прогноз. Этот вывод согласуется с точкой зрения, что цитогенетические параметры являются фундаментальными биологическими маркерами лейкозогенеза и, скорее всего, более важными индикаторами плохого прогноза, чем косвенные параметры, такие как возраст и количество лейкоцитов.

Минимальная остаточная болезнь

Помимо стандартных подходов к определению прогностических факторов, таких как возраст, содержание лейкоцитов, иммунофенотип и цитогенетические показатели появляется всё большее число новых молекулярных факторов. Кроме того, является важным оценка минимальной остаточной болезни (МОБ).

Таблица 25. Мультивариантная регрессионная модель риска рецидива или риска смерти и риска смерти среди пациентов с острым лимфобластным лейкозом по исследованию MRC UKALLX11 /ECOG 2993
leyk_t25.jpg
leyk_22.jpg
Рис. 22. Общая выживаемость пациентов различных цитогенетических подгрупп в исследовании MRC UKALLXII/ECOG 2993

Этот термин определяет субмикроскопическое наличие острого лимфобластного лейкоза у пациентов с ремиссией, чей костный мозг может иметь до 1010 лейкозных клеток. Наличие МОБ после индукции/ранней консолидации с 4 по 22 неделю при уровне > 10-4 отражает истинную устойчивость к препарату и предвещает выраженный гематологический рецидив.

Мминимальная остаточная болезнь оценивается с применением многоканальной проточной цитометрии или количественной ПЦР в режиме реального времени. Мишенями ПЦР являются гибридные гены, ассоциированные с хромосомными аномалиями (например, B-ОЛЛ: BCR-ABL, MLL-AF4), или реаранжированный иммуноглобулин или уникальная для каждого пациента с ОЛЛ последовательность Т-клеточных рецепторов (TCR р/у/5, IgH, IgK-Kde).

Исследование в норме применимо у 70-80% всех пациентов. Превышение значения МОБ 10-4 с 10-й недели лечения является индикатором высокого риска, тогда как при повышении выше 10 характерен очень высокий риск рецидива (Bassan R. et al., 2009). Это имеет практическую значимость (например, для незамедлительного поиска донора стволовых клеток у пациентов с высоким риском). После индукционного лечения и консолидации МОБ приобретает намного большее прогностическое значение, и принятие решения в большей степени основано на минимальной остаточной болезни. (Campana 2010).

В ситуации, когда отсутствует возможность установить МОБ, принятие клинического решения должно быть основано на стратификации риска при установлении диагноза. Два исследования от GMALL группы оценили прогностическое влияние позитивной МОБ в группе пациентов стандартного риска.

Они определили 3 группы риска согласно МОБ. Группа низкого риска определялась как быстрое снижение минимальной остаточной болезни с МОБ отрицательным на 11 и 24 дни. Частота рецидивов в этой группе составила 0% в течение 3-х лет. В группе высокого риска не было положительного МОБ до 16 недели. Частота рецидивов в этой группе составила 94%.

Остальные пациенты составили промежуточную группу с 3-летней частотой рецидивов 47%. GMALL в своем докладе отметила, что конверсия минимальной остаточной болезни после первого года лечения - это плохой прогностический фактор с частотой рецидива 65% при медиане наблюдения 16 месяцев. Медиана времени между молекулярным и гематологическим рецидивом составила 9,5 месяцев.

Выводом этого исследования явилось немедленное начало реиндукции после определения положительного МОБ, без ожидания гематологического рецидива. Bruggemann M. et al. (2006) показали, что позитивность МОБ у взрослых после 2-й фазы индукции лучше отражает прогноз. 5-летняя DFS составила 15% у МОБ положительных пациентов в сравнении с 71% у МОБ негативных (р=0.0002).

У реципиентов при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) положительность МОБ не оказывало неблагоприятного влияния на исход. Напротив, Итальянская группа (NILG) отметила значительные различия в прогнозе между предтрансплантационными МОБ позитивными и негативными пациентами. Частота рецидива в течение 36 мес. составила 0% у пациентов с предтрансплантационным МОБ- и 46% у МОБ+ (р=0.027).

Значение позитивного МОБ после консолидации не ясно, однако переход от отрицательного МОБ к положительному МОБ в любое время является плохим прогностическим признаком.

Е.В. Зуховицкая, А.Т. Фиясь
Похожие статьи
показать еще
 
Категории