Раздел медицины:

Онкология

Макроглобулинемия Вальденстрема - клиника, диагностика, лечение

11 Марта в 14:50 330 0
В 1944 г. J.G.Waldenstrom описал двух пациентов с носовыми кровотечениями, анемией, лимфоаденопатией, тромбоцитопенией, повышенной скоростью оседания эритроцитов (СОЭ), высокой вязкостью сыворотки крови, инфильтрацией костного мозга преимущественно лимфоидными клетками при отсутствии очагов остеолиза.

При электрофорезе белков сыворотки был выявлен высокомолекулярный белок, являющийся моноклональным Ig.

Эти данные стали краеугольным камнем для установления диагноза макроглобулинемии Вальденстрема (MB).

MB является опухолевым лимфопролиферативным заболеванием с продукцией моноклонального пентамерного IgM. с молекулярным весом около 1000 килодальтон. Наиболее существенным признаком у пациентов с MB является наличие в костном мозге (КМ) и лимфоузлах плеоморфных В-лимфоидных клеток на разных уровнях созревания: малых лимфоцитов, лимфоплазмоцитов и плазматических клеток.

В КМ выявлено достоверное повышение уровня тучных клеток с гиперэкспрессией лиганда CD40 (CD134+), являющегося мощным индуктором экспрессии В-клеток. Если взять за основу наиболее частые и четкие морфологические критерии, то MB можно считать хроническим сублейкемическим лейкозом В-клеточной природы, морфологически представленным лимфоцитами, плазмоцитами, всеми переходными формами В-лимфоидной линии и характеризующимся продукцией моноклонального IgM.

Согласно рекомендациям Second International Workshop (2002 г.), макроглобулинемии Вальденстрема определяется как клиникопатологическая форма, характеризующаяся лимфоплазматической инфильтрацией костного мозга с моноклональной гаммапатией IgM.

Заболеваемость MB составляет 3 случая на 100000 населения в год, мужчины болеют в 55-70%, возрастная медиана 6368 лет. Причины заболевания неизвестны, но можно предположить наличие точечных мутаций. В развитии MB фактором риска является наличие предшествующей IgM-МГНГ, возможна ассоциация с вирусом гепатита С и герпевирусом-8.

При исследовании лимфоузлов, маргинальной зоны селезенки и костного мозга выявлены различные субклоны В-клеток. Методом FISH выявлено отсутствие реаранжировки гена тяжелых цепей (IgH) у больных MB. Делеция длинного плеча Хр6 выявлена при MB в 21-55% случаев, в части случаев выявлена делеция длинного плеча Хр20.

При макроглобулинемии Вальденстрема повышен уровень IL-6 в зависимости от тяжести заболевания. Это показывает, что клональные В-клетки у пациентов с MB спонтанно дифференцируются in vitro до плазматических клеток под воздействием IL-6, который может быть маркером, отражающим количество клеток опухоли и эффективность проводимой терапии.

Иммунофенотипирование показывает наличие на клетках опухоли пан-В-клеточных поверхностных маркеров (CD19, CD20, CD22), цитоплазматических Igs, BCL2, CD38, CD79a, FMC7; CD10 и CD23 в большинстве случаев отсутствуют и CD5 экспрессирован в 5-20% случаев. Положителен моноклональный поверхностный Ig при соотношении свободных цепей каппа/лямбда 5:1.

Иммунофенотипический профиль в комбинации с наличием соматической мутации гена IgM без внутриклональной разнородности согласуется с тем, что опухолевые клетки при MB происходят из клеток на поздней стадии дифференцировки. Клональная популяция при MB происходит из В-клеток, остановившихся после соматической гипермутации в зародышевых центрах перед конечной дифференцировкой до плазматических клеток.

Большинство пациентов с MB имеют симптомы, зависящие от опухолевой инфильтрации или наличия моноклонального протеина сыворотки. Выраженная инфильтрация КМ ведет к цитопении и прогрессирующей анемии, что является наиболее частым показанием к началу терапии. Хотя опухолевые клетки преимущественно инфильтрируют КМ, они могут инфильтрировать лимфоузлы, печень, селезенку.

В редких случаях может наблюдаться диффузная инфильтрация легких с развитием плеврита. Сообщалось о поражении пищевода, желудка, основания черепа и орбит. Гипервязкость в течение длительного времени приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и развитию злокачественной периваскулярной инфильтрации.

С наличием циркулирующего IgM в повышенном количестве связано повышение сосудистого сопротивления и вязкости. Синдром гипервязкости является отличительным признаком при макроглобулинемии Вальденстрема, однако наблюдается только у 15% пациентов во время установления диагноза и выявляется при повышении IgM выше 30 г/л.

При этом отмечаются кровотечения, офтальмологическая, неврологическая и кардиоваскулярная симптоматика. Вследствие увеличения объема плазмы и повышенного онкотического давления может развиваться повышенный кардиальный выброс. Аномалии длительности времени кровотечения и времени свертывания происходят вследствие взаимодействия IgM с факторами свертывания, в частности, с фактором VIII.


IgM может окутывать тромбоциты, нарушая их функции. Циркулирующий IgM может преципитировать при пониженной температуре, и представлять криоглобулинемию I или II типа у 20% пациентов. Синдром Рейно, пурпура, артралгии, симметричная полинейропатия и поражение кожи выявляются только в 5% случаев.

Первичный амилоидоз выявляется при отложении IgM в миокарде, периферических нервах, почках, печени и легких. Вторичный амилоидоз бывает редко, представлен нефротическим синдромом и желудочно-кишечной симптоматикой.

Хроническая почечная недостаточность (ХПН) и цилиндровая нефропатия развиваются крайне редко, при наличии антител против базальной мембраны клубочков может развиваться гломерулонефрит. IgM может реагировать со специфическим антигеном эритроцитов при температуре 37°С, что при повышении титра Холодовых агглютининов приводит к развитию хронической аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА).

Диагноз и дифференциальный диагноз

При подозрении на MB необходимо выполнить следующее обследование:

- электрофорез белков сыворотки и электрофорез белков мочи из суточного количества,
- иммунофиксацию для характеристики типа Ig, легких и тяжелых цепей,
- определение в2-микроглобулина сыворотки (с прогностической целью),
- трепанобиопсию с гистологическим и иммунофенотипическим исследованием,
- магнитно-резонансная томография (МРТ) брюшной полости и тазовых органов - наличие органомегалии и лимфоаденопатии,
- определение вязкости крови или сыворотки,
- желательно цитогенетическое исследование.

Диагностическими критериями для диагноза MB являются:

- моноклональная IgM гаммапатия в любой концентрации,
- инфильтрация костного мозга лимфоплазмоцитами или плазматическими клетками,
- интратрабекулярная локализация инфильтратов в костный мозг.

Практически диагноз MB выставляется при наличии поверхностного IgM, положительного CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-имунофенотипа лимфоплазматических клеток в сочетании с внетрабекулярной инфильтрацией КМ. По критериям IPSS (2006 г) к факторам неблагоприятного прогноза (ФНП) относятся: возраст старше 65 лет, уровень в2-микроглобулина выше 3 мг/л, уровень моноклонального IgM выше 70 г/л, уровень гемоглобина ниже 115 г/л, уровень тромбоцитов ниже 100,0x10%.

Терапия макроглобулинемии Вальденстрема

Терапия должна начинаться при наличии симптомов, независимо от уровня моноклонального IgM: уровень гемоглобина ниже 100 г/л, уровень тромбоцитов ниже 100,0x10%, значительная лимфоаденопатия или органомегалия, симптомы гипервязкости; нейропатия, амилоидоз, криоглобулинемия, холодовая аглютинационная болезнь; наличие дальнейшей опухолевой трансформации.

Для начальной терапии MB применяются алкилирующие препараты или схемы полихимиотерапии (ПХТ):

Протокол RCD (повторяется каждые 28 дней, проводится 46 курсов):

ритуксимаб 375 мг/м2 в/венно в 1-й день,
циклофосфамид 100 мг/м2 внутрь 2 раза в день 1-5 дни, суммарная доза 1000 мг/м2,
дексаметазон 20 мг в/венно в 1-й день.

Протокол VRD (повторяется каждые 28 дней, проводится 4 курса):

велкейд 1,3 мг/м2 в/венно в 1, 4, 8, 11 дни,
дексаметазон 40 мг в/венно в 1, 4, 8, 11 дни,
ритуксимаб 375 мг/м2 в/венно в 11 день.

После четырех курсов с интервалами в три месяца проводится еще 4 таких же курса.

Отмечается хороший эффект терапии по протоколам FCR (флюдарабин, циклофосфамид, ритуксимаб), CHOP. Применяются схемы с использованием пентостатина или кладрибина с циклофосфаном и ритуксимабом; высокоэффективна схема М2 при наличии в трепанате выраженной плазмоклеточной инфильтрации.

Препараты талидомида применяются у пациентов с панцитопенией; при рецидиве заболевания и невозможности выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК); при резистентности к препаратам первой линии терапии.

Алкилирующие препараты не рекомендуется применять у пациентов, которым планируется ауто-ТГСК, поскольку при их применении отмечена выраженная деплеция стволовых клеток.

Другие экспериментальные методы лечения включают применение блокаторов BCL-2, доластатина (микротубулярного ингибитора) и блокаторов рецепторов ростовых факторов тучных клеток. Есть данные об успешном применении алемтузумаба (Campath), поскольку тучные клетки при MB экспрессируют CD52. В стадии разработки находятся вопросы по проведению алло-ТГСК или немиелоаблативной алло-ТГСК в лечении макроглобулинемии Вальденстрема с учетом наличия факторов риска.

А.Т. Фиясь
Похожие статьи
показать еще
 
Категории