Раздел медицины:
Онкология

Лимфома Ходжкина - этиология, клиника, диагноз, лечение

1970 0
Лимфома Ходжкина (ЛХ) была впервые описана Т. Ходжкиным в 1832 г. у 7 больных как заболевание, при котором имелась генерализованная лимфоаденопатия и поражение селезенки, не связанное с инфекцией, метастазами опухолей или другими заболеваниями.

В дальнейшем С. Березовский, К. Штернберг и Д. Рид описали крупные многоядерные клетки в опухолевом лимфоузле и предположили, что они являются морфологическим субстратом болезни.

На протяжении более чем столетия эта болезнь рассматривалась как хроническое воспалительное заболевание, что отражает старое название-лимфогранулематоз.

Однако, поскольку в клетках Березовского-Штернберга (кБ-Ш) была выявлена анеуплоидия и моноклональность, болезнь Ходжкина, или, по классификации ВОЗ, лимфома Ходжкина, рассматривается как злокачественная опухоль. Заболеваемость ЛХ составляет 1,5-4,5 на 100000 населения в год с некоторым преобладанием мужчин, хотя среди молодых больных преобладают женщины; распределение по возрасту - бимодальное.

Первый пик заболеваемости наблюдается в возрасте 15-30 лет, второй - после 50 лет, хотя первый пик заболеваемости у лиц желтой расы отсутствует. Одним из факторов риска является высокий социально-экономический статус.

Этиология и патогенез ЛХ

Комбинация признаков воспалительной реакции и признаков злокачественного заболевания при лимфоме Ходжкина привело к дебатам о том, какие из признаков имеют опухолевое, а какие - инфекционное происхождение.

Считается, что вирусная инфекция в подростковом возрасте может запустить пролиферацию предопухолевых лимфоидных клеток. В США в 50% случаев ЛХ была выявлена интеграция EBV в геном клеток опухоли. Однако, поскольку не во всех случаях ЛХ положительна на EBV, похоже, что он является только кофактором для пока неизвестного причинного фактора.

Клиническая картина у пациентов с ЛХ, положительных по EBV, не отличается от таковой у пациентов, отрицательных по EBV. Это позволило предположить, что EBV вызывает генетическую нестабильность у предрасположенных пациентов.

В ряде исследований было показано, что патогномоничные для лимфомы Ходжкина кБ-Ш в 80% случаев происходят из зрелых медленно пролиферирующих В-клеток зародышевых центров фолликулов лимфоузла, в 20% они являются дериватами цитотоксических Т-лимфоцитов.

В-клеточное происхождение клеток Ходжкина и кБ-Ш подтверждено клональной реаранжировкой генов Ig с отсутствием экспрессии поверхностного Ig. Соматические мутации с реаранжировкой генов Ig определяются в В-клетках зародышевых или постзародышевых центров в предшественниках кБ-Ш, хотя могут происходить и на других ступенях развития В-лимфоцитов.

Можно предположить, что клетки Ходжкина и кБ-Ш, утратив способность экспрессировать Ig и, избежав апоптоза, получили возможность неконтролируемой пролиферации. Так как эти клетки с нежелательными мутациями не подвергаются апоптозу, можно думать о дисфункции генов, контролирующих апоптоз, а именно, генов р53, BCL-2, MYC или о блокаде передачи «сигнала смерти» через рецепторы CD30 на поверхности кБ-Ш.

Поскольку кБ-Ш в большинстве случаев относятся к линии В-лимфоцитов, они имеют фенотип CD30+, часто CD15+, CD25+, в большинстве случаев CD45-, CD20-. Дополнительно эти клетки имеют маркеры дендритических клеток. Реакция с aнти-CD30-антителами типична для ЛХ, но не специфична, т.к. она положительна с активированными лимфоидными клетками и клетками анапластической крупноклеточной лимфомы.

Клиническая картина

Типичным для начальной стадии ЛХ является постепенное увеличение одного или нескольких лимфоузлов, чаще шейных, менее часто - подмышечных. Поражение паховых или бедренных лимфоузлов в начале заболевания выявляется менее чем в 10% случаев.

Лимфоузлы имеют плотноэластическую консистенцию, не спаяны с кожей, безболезненные. В 2-5% случаев отмечаются боли в пораженных лимфоузлах после приема алкоголя; у 10% пациентов появляется неспецифический зуд кожи. В ранней стадии болезни лимфоузлы могут самопроизвольно регрессировать.

Довольно типичной манифестацией заболевания является увеличение медиастинальных лимфоузлов, что часто выявляется при случайном рентгенисследовании органов грудной клетки, с одышкой или без нее.

Увеличение абдоминальных лимфоузлов или селезенки может проявляться абдоминальным дискомфортом, болями в поясничной области или протекать бессимптомно. Легкие могут вовлекаться в процесс при диссеминации заболевания или инфильтративно при распространении опухоли «per contuitatem».

Поражение легких носит как очаговый, так и инфильтративный характер, иногда с распадом и образованием полостей, в мокроте кБ-Ш обнаруживаются крайне редко. Аускультативная картина крайне скудная. Патогномоничных признаков при поражении печени нет, и достоверно установить диагноз можно только при гистологическом исследовании биоптата печеночной ткани. Поражение костного мозга бывает менее чем у 5% больных.

Его можно предположить при наличии стойкой тенденции к анемии, тромбоцитопении и лейкопении, однако при отсутствии данных симптомов поражение костного мозга устанавливают только при трепанобиопсии; стернальная пункция в большинстве случаев неинформативна. Примерно у 1/3 больных выявляется волнообразная лихорадка с повтором волн через различные промежутки времени.

Считается, что интоксикационный синдром обусловлен цитокинами, секретируемыми в основном кБ-Ш: IL-1, вызывающий лихорадку и профузную ночную потливость при ЛХ; фактор некроза опухоли (ФНО)-а и ФНО-в, продуцируемые клетками этой же линии, а также повышение активности простагландина Е2, могут быть причиной интоксикационного синдрома. Дефицит клеточного иммунитета при лимфоме Ходжкина может быть результатом иммуносупрессивного действия в-трансформирующего фактора роста (TGF).

Поражение ЦНС во время установления диагноза выявляется крайне редко и наблюдается обычно при прогрессировании в поздних стадиях болезни (врастание опухоли из лимфоузлов по миелиновым оболочкам).

Характерных изменений в периферической крови нет. У части больных отмечается повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), иногда тенденция к нейтрофильному лейкоцитозу или лимфоцитопении. При биохимическом исследовании выявляется дисглобулинемия, повышение уровня фибриногена, гаптоглобина, церулоплазмина, острофазовых белков, которые не являются специфическими, но отражают активность процесса. Уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) повышается редко.

Диагноз и дифференциальный диагноз

При наличии увеличенного лимфоузла более 2,0 см в диаметре или при наличии более мелких лимфоузлов в течение более 6 недель, при наличии интоксикационного синдрома или других признаков злокачественной лимфомы показана биопсия лимфоузла. Дифференциальную диагностику проводят с другими опухолями, НХЛ, реактивными процессами. При подтверждении диагноза ЛХ необходимо определить стадию заболевания.

С этой целью проводится обследование, включающее:

- клиническое физикальное обследование,
- лабораторное обследование: общий анализ крови, СОЭ,
- рентгенисследование органов грудной клетки,
- компьютерную томографию шеи, органов грудной клетки и брюшной полости,
- фиброларингоскопию для исключения поражения Вальдейерова кольца,
- трепанобиопсию,
- позитронную эмиссионную томографию для дифференциальной диагностики опухолевых и фибронекротических очагов,
- биопсию печени при подозрении на ее поражение.

Применение лапароскопии с целью уточнения стадии заболевания выполняется крайне редко при отсутствии увеличенных периферических или медиастинальных лимфоузлов, поскольку ее выполнение позволяет изменить стадию только в 20% случаев.

В настоящее время для определения стадий ЛХ используется принятая в Ann-Arbor (1971 г.) классификация в модификации Costwold (1990 г.):

стадия I поражение одной лимфатической зоны или структуры (IE) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани в пределах одного сегмента;

стадия II поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы либо локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфоузлов с поражением других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы или без него (IIE). Указывается число пораженных лимфатических зон;

стадия III поражение лимфоузлов или структур по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (IIIE) либо с поражением селезенки (IIIS) или поражением того и другого (IIIE+S). Рекомендуется выделять верхние абдоминальные лимфоузлы (ворота печени, селезенки) - стадия и нижние (парааортальные, мезентериальные) - стадия III2;

стадия IV диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с поражением лимфоузлов или без него, либо изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не региональных) лимфоузлов. Метастазы в печень и КМ - всегда IV стадия.

Поражение селезенки обозначается символом «S». Символом «Е» обозначается локализованное в пределах одного сегмента экстранодальное поражение. Символ «X» обозначает массивное поражение лимфоузлов. Массивными («bulky disease») предложено считать медиастинальные лимфоузлы при медиастинально-торакальном индексе (МТИ) выше 1/3 или любые другие опухолевые массы диаметром более 10 см.

Отдельно обозначают симптомы интоксикации: символом «В» - наличие одного или более клинических симптомов: профузный ночной пот, температура тела выше 38°С не менее трех дней подряд без признаков воспалительного процесса, снижение массы тела на 10% за последние 6 месяцев; символом «А» - отсутствие указанных выше симптомов.

На симпозиуме в Costwold введен еще один индекс - неуверенная полная ремиссия для обозначения сомнительной полной ремиссии, когда после окончания лечения остаются увеличенные лимфоузлы диаметром не более 1,5 см.


Согласно классификации ВОЗ (2002 г.), гистологически различают 2 группы лимфомы Ходжкина:

- нодулярную форму ЛХ с преобладанием лимфоцитов (5% от всех ЛХ),
- классическую ЛХ.

Последнюю группу подразделяют на 4 варианта:

- лимфоидное преобладание 5-8%,
- нодулярный склероз 35-55%,
- смешанно-клеточный 20-35%,
- лимфоидное истощение 3-4%.

Выделение вариантов имеет большое прогностическое значение. Благоприятными являются варианты лимфоидного преобладания и нодулярного склероза, а смешанно-клеточный и вариант лимфоидного истощения относятся к неблагоприятным вариантам.

Частота вариантов различна в различных странах мира. Нодулярный склероз чаще встречается у молодых женщин, для него характерна большая опухолевая масса лимфоузлов средостения. Вариант лимфоидного преобладания напоминает клинически В-клеточную лимфому низкой степени злокачественности.

Гистологические данные при лимфоме Ходжкина разнообразны и различаются в зависимости от варианта:

- нодулярная форма ЛХ с преобладанием лимфоцитов. Среди реактивных клеток преобладают малые лимфоциты, а типичные кБ-Ш и кХ немногочисленны. Иммунофенотипически этот вариант идентичен смешанно-клеточному и нодулярному склерозу;

- лимфоидное преобладание. Чаще наблюдается нодуляр-ный с реактивной фолликулярной гиперплазией и формированием центров размножения, реже - диффузный характер роста; возможно их сочетание. Превалируют малые лимфоциты с наличием некоторого количества эпителиоидных гистиоцитов. Редко могут встречаться кБ-Ш, но они не экспрессируют CD15. Диагностическими являются крупные лимфоцитарные и гистиоцитарные клетки. Некрозы и фиброз в опухолевой ткани отсутствуют;

- нодулярный склероз. В опухолевой ткани тяжи коллагенизированной бедной фибробластами соединительной ткани кольцевидно окружают опухолевые полиморфноклеточные инфильтраты. Другой особенностью этого варианта является наличие своеобразных «лакунарных» кБ-Ш. Клеточный состав инфильтратов может быть с лимфоидным преобладанием, смешанно-клеточным и с лимфоидным истощением;

- смешанно-клеточный вариант. Характерна диффузная инфильтрация полиморфного состава. Среди реактивных клеток присутствуют лимфоциты, гранулоциты, гистиоциты, эозинофилы, плазматические клетки, фибробласты («рандеву клеток»). Могут встречаться очажки коллагенового фиброза;

- лимфоидное истощение может иметь форму диффузного фиброза или «ретикулярного» подварианта. При диффузном фиброзе бедная фибробластами соединительная ткань вытесняет клеточный инфильтрат. Имеются небольшие скопления лимфоцитов, кБ-Ш и клеток Ходжкина. Реактивные клеточные элементы отсутствуют, но встречаются очаги некрозов.

При «ретикулярном» подварианте в инфильтрате преобладают опухолевые клетки. В разных соотношениях могут присутствовать классические и атипичные кБ-Ш и клетки Ходжкина, а также фибробластоподобные клетки. Отсутствуют переходные формы между мелкими лимфоидными клетками и крупными атипичными. В таких случаях трудно исключить диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДВККЛ).

Терапия лимфомы Ходжкина

В последние два десятилетия в терапии всех стадий ЛХ применяется комбинированная химиолучевая терапия. Выбор тактики и объема лечения проводится с учетом группы факторов неблагоприятного прогноза (ФНП) - («факторов риска»), что в определенной степени определяет прогноз заболевания.

К ним относятся:

- экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом «Е»,
- наличие медиастинально-торакального индекса более 1/3,
- массивное поражение селезенки (диффузное поражение или наличие более 5 очагов),
- поражение 3 или более зон лимфоузлов,
- ускорение СОЭ выше 30 мм/час в стадии «В» и выше 50 мм/час в стадии «А»,
- возраст старше 45 лет; мужской пол,
- наличие «bulky disease» - лимфоузлы более 10 см в диаметре,
- анемия, лейкоцитоз, лимфоцитопения,
- низкий уровень альбумина сыворотки - ниже 30 г/л,
- стадия IV лимфомы Ходжкина.

Терапия I-IIA стадий ЛХ

Интерес к лечению ранних стадий ЛХ объясняется тем, что 2/3 больных обращаются за медицинской помощью в стадиях заболевания. В тактике лечения четко прослеживается тенденция к сокращению объема интенсивности терапии у больных с благоприятным прогнозом и интенсификации лечения больных с ФНП.

Для больных лимфомой Ходжкина без ФНП ВОНЦ предложена следующая схема терапии: два цикла ABVD + облучение зон исходного поражения в суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр + два цикла ABVD, поскольку при оценке отдаленных результатов отмечено достоверное преимущество схемы ABVD перед МОРР.

При наличии хотя бы одного ФНП проводится больший объем полихимиотерапии (ПХТ): три цикла ABVD или CVPP + облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в СОД 40 Гр + три цикла по той же схеме. Однако, поскольку у 5% пациентов отмечается прогрессирование процесса, а у 15% - ранние рецидивы, изучается применение более интенсивных режимов: BEACOPP, Stanford V в комбинации с облучением пораженных зон.

Терапия генерализованных (IIB-IV) стадий

Данные стадии предполагают вовлечение в процесс лимфоузлов по обе стороны диафрагмы, а в стадии IV - дополнительное поражение экстралимфатических органов (легкие, печень, костный мозг). После стандартной ПХТ (МОРР, ABVD) отмечаются прогрессирование или рецидивы в 30—Ю% случаев.

Поэтому рекомендуется применение одного из протоколов: COPP-ABVD, BEACOPP в стандартных дозах, эскалированный BEACOPP или Stanford V. Обычно первые три протокола предполагают проведение восьми циклов, причем при проведении двух последних протоколов необходимо применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) с 8-го дня каждого цикла до нормализации уровня гранулоцитов.

Уточнение стадии проводилось после четвертого и восьмого циклов ПХТ. После окончания ПХТ места первоначальной «bulky diseases» ( более 5 см в диаметре) облучались в СОД 30 Гр, и остаточная опухоль облучалась в СОД 40 Гр.

Ниже приводится дизайн выполняемых протоколов.

Таблица 1. Дизайн выполняемых протоколов

gemob_tt4.jpg
gemob_tt4+.jpg

Протоколы МОРР и СОРР повторяются каждые 28 дней; протокол COPP-ABVD повторяется через 57 дней; протоколы BEACOPP (стандартный и эскалированный) повторяются через 22 дня от первого дня предыдущего цикла.

При нодулярной форме ЛХ с преобладанием лимфоцитов наблюдается увеличение периферических лимфоузлов, внутренние органы поражаются редко. Пациенты в IA стадии выявляются в 75% случаев. Клиническое течение медленное, но с частыми рецидивами. В I-IIA стадии заболевания проводится облучение пораженных зон в СОД 30 Гр. Пациенты в IIB-IV стадиях должны лечиться по более агрессивным схемам с включением ритук-симаба в дозе 375 мг/кв.м. в/венно в первый день цикла (протокол R-COPP).

Терапия ЛХ у больных подросткового возраста проводится по схемам ОЕРА и ОРРА.

Таблица 2. Схемы ОЕРА и ОРРА

gemob_tt5.jpg

У пациентов в I-IIA стадиях (юноши) проводятся 2 курса ОЕРА, у девушек - 2 курса ОРРА.

Во IIB, IIIA, IE, IIE стадиях (юноши) проводятся 2 курса ОЕРА и 2 курса СОРР-терапии; у девушек - 2 курса ОРРА и 2 курса СОРР-терапии. В стадиях IIIB-IV, IIEB, IIIEA, IIIEB (юноши) проводятся 2 курса ОЕРА и 4 курса СОРР-терапии, у девушек в этих стадиях - 2 курса ОРРА и четыре курса СОРР-терапии.

Терапия рецидивов лимфомы Ходжкина

Клинический диагноз рецидива должен быть подтвержден данными биопсии. При рецидиве в течение первого года или прогрессировании заболевания показана высокодозная терапия с аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК).

Высокодозная терапия включает четыре цикла сальваж-терапии (ICE, MIME, Dexa-BEAM с интервалами в 21 день), ESHAP, DHAP. Если рецидив наблюдается после ПХТ, длительная ремиссия может быть после дополнительной лучевой терапии плюс дальнейшая ПХТ; при рецидиве после лучевой терапии показана ПХТ плюс дополнительная лучевая терапия на область рецидива.

Результаты ауто-ТГСК при рецидиве более эффективны, чем при выполнении алло-ТГСК (хотя у молодых больных при наличии HLA-совместимого донора предпочтительнее выполнение алло-ТГСК).

Среди осложнений лечения ЛХ наиболее часто встречаются дисфункция щитовидой железы (гипопаратиреодизм в 6-25%), риск возникновения рака железы составляет 2,4-6,8%.

Бессимптомные перикардиты и миокардиты отмечаются у 50% больных, подвергшихся лучевой терапии (облучение средостения), острые перикардиты - в 2-13% случаев. У 20% больных развивается острый лучевой пульмонит и хронический рестриктивный фиброз. При сочетании программы ABVD с облучением средостения изменения в легочной ткани возникают у 49% больных.

Нарушения сперматогенеза при наличии интоксикационного синдрома выявляются у 60% мужчин, причем программа ABVD вызывает транзиторную азооспермию с восстановлением через 2 года. Транзиторная аменорея наступает у 60% женщин. Herpes zoster развивается после комбинированной химиолучевой терапии у 25% больных.

А.Т. Фиясь
Похожие статьи
показать еще
 
Категории