Раздел медицины:
Онкология

Дифференциальный диагноз лимфом: Синдром Сезари, макроглобулинемия Вальденстрема, инфекционный лимфоцитоз

544 0

Хронические Т-клеточные лейкозы

Хронические Т-клеточные лейкозы относятся к посттимическим лейкозам, поскольку являются негативными по терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазе (TdT) и антигену СD1а, характерным для ранних этапов дифференцировки Т-лимфоцитов, происходящих в тимусе.

Они встречаются относительно редко и представляют собой группу нарушений с выраженной гетерогенностью клинических, морфологических и иммунологических характеристик.

Проведение иммунофенотипического анализа с помощью проточной цитометрии играет существенную роль в диагностике хронических Т-клеточных лейкозов, что позволяет провести дифференцирование между лейкозами Т-клеточного (CD3+) и NK-клеточного происхождения (CD3-CD16+CD56+), а также классифицировать различные формы этих заболеваний.

Аберрантное соотношение CD4/CD8 и отношение ТСКар/ТСЯуб не могут быть использованы для подтверждения клональности. Тем не менее доступные в настоящее время моноклональные антитела (МКА) Vв, Vy и Vб дают возможность определять монотипичные ТСRв и TCRyб, что в свою очередь позволяет сделать предположение о клональности образования (Brinkman K., et al., 1998; Langerak A.W., et al., 1999; Van Dongen J.J.M., et al., 1996). Однако формальное подтверждение клональности может быть получено только после проведения молекулярных исследований.

Злокачественные клетки при хроническом Т-клеточном лейкозе могут быть лишены одного или более маркеров, их экспрессия также может быть резко снижена, но эти изменения не являются специфичными для лейкозных клеток, потому что они встречаются в реактивных Т-клеточных популяциях.

Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (Т-ПЛЛ) получил определение клинически агрессивного лейкоза с выраженным лимфоцитозом. По крайней мере в 70% случаев клетки при Т-ПЛЛ имеют фенотип CD3+CD4+CD8-. Т-ПЛЛ можно иммунологически отличить от других видов CD4+ Т-клеточных лейкозов по высокой плотности антигена CD7, а также по отсутствию или слабому взаимодействию с МКА к антигену CD25.

Иммунофенотипы Т-клеточного лейкоза взрослых (ТКЛ/ЛВ) и Т-клеточной лимфомы кожи (ТКЛК) имеют много общего. При той и другой Т-клеточной малигнизации обычно экспрессируется антиген CD4. Тем не менее, в отличие от слабой экспрессии антигена CD25 при ТКЛК, при ТКЛ/ЛВ обнаружена выраженная экспрессия данного антигена. Кроме этого, для подтверждения диагноза ТКЛ/ЛВ требуется обнаружение в крови вируса HTLV-I или антител к нему.

Лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов (ЛБГЛ) имеет своеобразную клиническую картину болезни: это свойственно как CD3+ ЛБГЛ, так и CD3- NK-ЛБГЛ. У 85-90% пациентов регистрируются Т-ЛБГЛ, и только в 10-15% случаев диагностируются NK-ЛБГЛ. Большинство Т-ЛБГЛ лейкозов являются CD4-СD8+, однако в ряде случаев отмечается коэкспрессия антигенов CD4 и CD8. В большинстве случаев при Т-ЛБГЛ экспрессируется антиген CD57, в то время как позитивная экспрессия антигенов CD16 и CD56 наблюдается лишь у небольшого числа пациентов с Т-ЛБГЛ.

Большая часть Т-ЛБГЛ является TCRaP+, и только в 10-15% случаев при Т-ЛБГЛ экспрессируется TCRyS, почти исключительно используя домен VS1. NK-ЛБГЛ очень редко позитивны по антигену CD8. При этих формах лейкемий чаще всего регистрируется негативная экспрессия антигенов CD4 и CD8. Обычно все NK-ЛБГЛ имеют характерный иммунофенотип CD16+CD56+ и приблизительно половина из них также позитивна по антигену CD57.

При Т-клеточном варианте ЛГБГ средний возраст больных составляет 55 лет, при NK-клеточном — 39 лет. Для Т-клеточного варианта характерны спленомегалия и выраженная нейтропения, которой обусловлены частые бактериальные инфекции. Примерно треть больных страдает ревматоидным артритом, из-за чего Т-клеточный вариант лейкоза из больших гранулярных лимфоцитов напоминает синдром Фелти.

Прогноз относительно благоприятен, 60% больных живут дольше 2 лет после постановки диагноза. NK-клеточный вариант часто проявляется лихорадкой в отсутствие признаков инфекции, а также выраженной гепатоспленомегалией. Нейтропения не такая глубокая, как при Т-клеточном варианте, а анемия и тромбоцитопения, наоборот, более выражены. Суставы не поражаются. Опухоль устойчива к цитостатикам , прогноз крайне неблагоприятный.

В прошлом распознавание ЛБГЛ как злокачественного новообразования было затруднено из-за кажущегося доброкачественного клинического течения и отсутствия методик подтверждения клональности. Все это способствовало появлению различных названий данного заболевания, например, Т-у-лимфоцитоз, хронический Т-клеточный лимфоцитоз, хроническая Т-лимфоцитарная лейкемия и лимфопролиферативное нарушение гранулярных лимфоцитов.

В большинстве случаев диагноз ЛБГЛ может быть поставлен на основании следующих клинических и лабораторных критериев:

1) лимфоцитоз более 2х109/л или иммунофенотипическая или молекулярная очевидность экспансии отдельной ЛБГЛ популяции, персистирующей в течение 6 мес. и более без видимой причины;

2) морфология лимфоцитов периферической крови (цитоморфология клеток при ЛБГЛ несущественна, но может использоваться как дополнительный критерий для подтверждения диагноза);

3) нейтропения или какой-нибудь другой вид цитопении при отсутствии выраженной инфильтрации костного мозга;

4) доминирование отдельной специфической Т-клеточной субпопуляции, выявленной путем иммунофенотипического анализа мембранных маркеров (например, CD8, CD16, CD56, CD57 и HLA-DR). Наряду с иммунофенотипированием необходимо проведение молекулярных исследований для подтверждения клональности на основе оценки процессов реаранжировки различных цепей Т-клеточного рецептора.

Синдром Сезари

Синдром Сезари — злокачественное поражение кожи, обусловленное опухолевой трансформацией Т-лимфоцитов и проявляющееся триадой типичных клинических признаков: эритродермией, лимфаденопатией и присутствием в крови специфических клеток, имеющих складчатые ядра.

Предэритродермический период синдрома Сезари может протекать по-разному. При первом варианте заболевание может начинаться с появления рассеянных высыпаний эритематозно-сквамозного или экземоподобного характера, которые до развития эритродермии могут существовать от нескольких недель до нескольких лет.

При втором варианте течения синдрома Сезари, который отмечается значительно чаще, процесс развивается активно, на коже быстро возникают очаги эритематозно-инфильтративного характера, которые сливаются, вызывая за относительно короткое время тотальное поражение кожи — эритродермию. Период рассеянных высыпаний, предшествующих эритродермии, при таком варианте развития заболевания практически отсутствует.

Эритродермия является основным клиническим симптомом заболевания. Цвет пораженной кожи обычно ярко-красный или застойно-синюшный. Инфильтрация кожи, как правило, носит выраженный характер, вследствие чего кожа выглядит грубой, утолщенной и с трудом собирается в складку. Сухость и шелушение кожи в той или иной степени отмечаются у всех больных.


По сравнению с клиническими симптомами больных эритродермической формой грибовидного микоза у больных с синдромом Сезари чаще и в большей степени бывают дисхромии кожи в виде гиперпигментаций, депигментаций, пойкилодермии, гиперкератозов ладоней и подошв, алопеции, ониходистрофии, эктропион. В целом же клинические проявления этих заболеваний весьма сходны.

Выраженная лимфаденопатия отмечается у всех больных. Увеличенные паховые, бедренные, подмышечные, кубитальные лимфатические узлы пальпируются в виде пакетов плотноэластической консистенции, не спаяны с окружающими тканями, безболезненны. Гепато- и спленомегалия определяются у 25-30% больных с синдромом Сезари.

Наиболее типичными субъективными симптомами заболевания являются упорный зуд кожи, жжение и покалывание. Общее состояние больных тяжелое, отмечаются сильные ознобы, нарушенное потоотделение, подъемы температуры до 38-39°С, выраженная слабость, патологические отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Синдром Сезари является лейкемическим вариантом грибовидного микоза, в частности эритродермической формы Hallopeu. В основе развития этих заболеваний лежит пролиферация в коже, а затем в регионарных лимфатических узлах атипичных лимфоцитов с мозговидными ядрами — клеток Сезари.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Под термином «макроглобулинемия» объединены клинические состояния с наличием моноклонального макроглобулина, который продуцируется В-лимфоидными элементами, ответственными в норме за синтез М-глобулина. Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) встречается в 10 раз реже, чем множественная миелома, чаще у мужчин. Возраст больных от 30 до 90 лет, средний возраст около 60 лет (Андреева Н.А., Балакирева Т.В., 2003).

Генетическая предрасположенность к макроглобулинемии Вальденстрема подтверждается случаями семейной макроглобулинемии, иммуноглобулиновых аномалий у некоторых родственников больных макроглобулинемией. Обсуждается роль воспалительных процессов и неоплазм в развитии макроглобулинемии.

МВ встречается изолированно и в сочетании со злокачественными лимфомами, неопластическими процессами, некоторыми инфекционными и воспалительными заболеваниями, а также как стабильная серологическая аномалия при отсутствии признаков злокачественного или другого заболевания (так называемая доброкачественная моноклональная гаммапатия).

Клиническая картина МВ

Задолго до появления выраженных клинических симптомов больные отмечают недомогание, слабость, похудание, нередко у них повышена скорость оседания эритроцитов (СОЭ). По мере прогрессирования заболевания развиваются гепато- и спленомегалия, увеличиваются лимфатические узлы. В патологический процесс вовлекаются легкие, почки, центральная нервная система, стенка кишечника; костные боли не являются доминирующим симптомом, диффузный остеопороз чаще служит отражением возраста больных.

Может развиваться мочекислая нефропатия и окклюзия гломерулярных капилляров. Амилоидоз первоначально обнаруживается в печени и селезенке, описана амилоидная артропатия. Иммунодефицитный синдром клинически проявляется повышенной наклонностью больных к инфекционным заболеваниям.

Синдром, обусловленный повышенной вязкостью сыворотки крови, наблюдающийся у 1/3 больных, характеризуется церебропатией, ретинопатией и кровоточивостью. Геморрагический синдром в виде носовых, десневых, кишечных кровотечений и петехий на коже является следствием повышенной концентрации макроглобулина, который покрывает поверхность тромбоцитов, изменяя активность 3-го фактора тромбоцитов, а также результатом образования комплексов между макроглобулином и VIII фактором свертывания.

В стадии прогрессирования заболевания развивается анемия, наблюдается нейтропения, панцитопения. В гемограмме у части больных увеличивается процент лимфоцитов. В 50% случаев выявляется тромбоцитопения. Может наблюдаться гиперурике-мия. Лимфоцитоз в пунктатах костного мозга отмечается у 90% больных. Основной клеточный субстрат МВ представлен малыми лимфоцитами, имеющими узкую зону цитоплазмы, чаще базофильной.

Морфологические и лабораторные данные

Гистологическая картина костного мозга и лимфатических узлов характеризуется диффузной или узловатой пролиферацией лимфоидных клеток и наличием белковых, PAS-положительных флоккулятов в цитоплазме клеток, межклеточных пространствах, пропитыванием белковыми массами стромы и стенок сосудов. Одним из первых лабораторных признаков белковых нарушений является увеличение скорости оседания эритроцитов и образование «монетных столбиков».

При электрофорезе белков сыворотки крови выявляется гомогенный пик (М-градиент) с электрофоретической подвижностью в зоне бета или гамма. Диагноз подтверждается иммуноэлектрофорезом, при котором устанавливается IgM-природа парапротеина. Макроглобулин содержит легкие цепи. Ультрацентрифугирование обнаруживает гомогенный IgM с константой седиментации 19S.

IgM составляет от 20 до 70% общего белка плазмы. Моноклональный IgM выявляют иммунофлюоресцентными методами в цитоплазме продуцирующих клеток и на поверхности большей части лимфоидных элементов. Мочевой протеин Бенс-Джонса выявляется у 1/3 больных и идентифицируется как легкие цепи М-компонента.

Диагностические критерии для постановки диагноза МВ:

1. Морфологическое исследование костного мозга — данные, полученые при трепанобиопсии, более информативны, чем результаты исследования стернального пунктата — количество лимфоцитов в костном мозге более 20-30% и плазматических клеток более 10-15%.

2. Синтез моноклонального иммуноглобулина (макроглобулина) М более 30 г/л, и/или его нарастание при динамическом наблюдении.

Инфекционный лимфоцитоз

Инфекционный лимфоцитоз — острое доброкачественное эпидемическое заболевание, протекающее с лимфоцитозом, преимущественно у детей в первые 10 лет жизни. Возбудитель заболевания — энтеровирус из группы Коксаки 12-го типа. В периферической крови — выраженный лейкоцитоз до 30-100х109/л за счёт увеличения количества содержания лимфоцитов до 70-80%.

В 30% случаев обнаруживают эозинофилы (6-10%), полисегментацию ядер нейтрофильных гранулоцитов. В миелограмме лимфоидная метаплазия отсутствует. Селезенка и лимфатические узлы не увеличены. У взрослых дифференциальный диагноз проводится с хроническим лимфолейкозом в 0 стадии по классификации К. Rai et al. (1975) и может представлять трудности. Быстрая нормализация картины периферической крови при инфекционном лимфоцитозе разрешает сомнения.

В.В. Войцеховский, Т.В. Заболотских, С.С. Целуйко, Ю.С. Ландышев, А.А. Григоренко
Похожие статьи
показать еще
 
Категории