Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Цитотоксические препараты в лечение системных васкулитов

3116 0
Цитотоксические препараты в отличие от других лекарственных средств вызывают необратимое повреждение клеток.

Они элиминируют сенсибилизированные и несенсибилизированные лимфоидные клетки, а также подавляют их функциональную активность [A.S.Fauci & R.Young, 1993].

Для лечения системных васкулитов используются цитотоксические препараты трех основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Последние в низких дозах не обладают явной цитотоксической активностью.

Циклофосфамид (циклофосфан)

Циклофосфамид применяется для лечения васкулитов уже более 25 лет. Первое сообщение о его эффективности при гранулематозе Вегенера относится к 1971 году [S.N.Novack & С.М.Реаrson, 1971]. Затем этот факт подтвердили A.S.Fauci и S.M.Wolf (1973) и S.M.Wolf и соавт. (1974).

Циклофосфан (ЦФ) хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные его метаболиты элиминируются почками. Период полувыведения лекарства составляет около 7 часов, пик концентрации ЦФ в сыворотке достигается через один час после его приема. Нарушение функции почек может привести к увеличению иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Активные метаболиты ЦФ влияют на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов циклофосфана является акролеин, образование которого приводит к токсическому повреждению эпителия мочевого пузыря.

ЦФ воздействует на различные звенья патогенеза васкулитов (табл. 6.4) [A.S.Fauci & K.R.Young, 1993].

Таблица 6.4. Основные механизмы действия циклофосфана при васкулитах

1. Вызывает абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов.
2. Подавляет синтез антител В-лимфоцитами.
3. Подавляет активность нейтрофилов, натуральных киллеров, активированных CD8+ Т-лимфоцитов.
4. Уменьшает экспрессию на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии.

ЦФ применяется для лечения некротизирующих васкулитов прежде всего за счет влияния на клетки-медиаторы сосудистого повреждения. Его потенциальными клетками-мишенями являются — полиморфно-ядерные лейкоциты, натуральные киллеры, активированные цитотоксические СD8+клетки и В-клетки. ЦФ может воздействовать и на эндотелиальные клетки (ЭК) путем уменьшения на их поверхности рецепторов для молекул адгезии и снижения синтеза эндотелием цитокинов [R.A.Luqmani et al., 1994].

Однако, наряду с иммуносупрессивной активностью, описано и иммуностимулирующее действие циклофосфана, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию этого препарата. Его эффекты на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии.

Установлено, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермитирующее введение высоких его доз в первую очередь подавляет его гуморальное звено. Полагают, что этот препарат ингибирует преимущественно Тh2-зависимые иммунные реакции [S.J.Schulman & D.Lo, 1994].

ЦФ — эцофективное средство лечения некротизирующих васкулитов: гранулематоза Вегенера [Е.Н.Семенкова, О.Г.Кривошеев, 1995; A.S.Fauci et al., 1984; G.S.Hoffman et al., 1991], микроскопического полиангиита (МПА), узелкового полиартериита (УП) (без репликации вируса гепатита В) и синдрома Чарга—Стросса [C.Chow et al., 1989; L.Guillevin et al., 1991; S.DeVita et al., 1991; W.J.McCune & A.W.Friedman, 1992].

Интермитирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита [D.G.L.Scott & Р.А.Васоn, 1984].

Препарат также назначают при артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите (ГКА), облитерирующем тромбангиите (ОТА), болезни Бехчета, как правило, в виде пульс-терапии в сочетании с глюкокортикоидами. При геморрагическом васкулите показанием для терапии циклофосфаном служит развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Существуют две принципиальные схемы назначения ЦФ: пероральный прием в дозе 1—2 мг/кг/сутки и болюсное интермитирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) (500—1000 мг/м2/сутки или 10—15 мг/кг/сутки) в течение первых четырех — шести месяцев ежемесячно, а затем 1 раз в три месяца.

Обычно лечение ЦФ сочетают с назначением умеренных или высоких доз глюкокортикоидов (ГК), включая пульс-терапию.

Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно равнозначны, но на фоне интермитирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном приеме per os [H.Austin et al.,1986; P.A.Bacon,1987; R.A.Luqmani et al., 1996].

В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но долгосрочную ремиссию заболевания удается достигнуть только при длительном ежедневном приеме препарата [G.S.Hoffman et al., 1991]. Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз циклофосфана имеют разный терапевтический профиль.

По мнению T.Cupps (1990), в некоторых случаях применение низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермитирую-щим введением высоких. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных пульс-терапией, чем у пациентов, получающих низкие дозы ЦФ.

Полагают, что, поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10—20 дней от начала лечения, постольку дозу ЦФ изменяют только в этот период. Напротив, при ежедневном приеме препарата его дозировку можно подбирать на основе мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и функции почек.

Таким образом, опасность появления токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами циклофосфана особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у пациентов, получающих высокие дозы ГК.

Однако, по данным R.A.Luqmani и соавт.(1996), супрессия костного мозга и инфекционные осложнения чаще встречаются при постоянном приеме ЦФ, чем при пульс-терапии.

Частое осложнение, возникающее на фоне лечения ЦФ — геморрагический цистит. Он развивается почти у 30% больных. Его частота несколько меньше на фоне парентерального введения ЦФ, чем при приеме per os. Для профилактики геморрагического цистита рекомендуется прием препарата месна, который является детоксицирующим агентом [C.R.deVries & E.S.Freiha, 1990]. Месна вводится внутривенно в дозе, составляющей 20%) от дозы циклофосфана, до приема последнего и через 4, 8 часов после него.

Развитие тяжелого цистита является абсолютным показанием к отмене ЦФ. У больных с умеренным циститом возможно продолжение лечения меньшими дозами препарата под тщательным клиническим и инструментальным (цистоскопия) контролем.

Другой побочный эффект ЦФ — нейтропения. Она является наиболее частым осложнением, ограничивающим возможность продолжения терапии. В начале лечения общий анализ крови следует проводить раз в 7—14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2—3 месяца. Препарат отменяют, если количество лейкоцитов менее 3,5х10 9/л.

Описаны больные с персистирующей гипогаммаглобулинемией. Этот побочный эффект ЦФ очень опасен, особенно в сочетании с нейтропенией, так как на его фоне значительно возрастает риск развития инфекционных осложнений.

Необходимо иметь в виду, что у больных, получающих циклофосфан, наблюдается увеличение чувствительности к инфекциям даже при нормальной концентрации нейтрофилов и иммуноглобулинов. При появлении инфекционных осложнений показано прекращение приема цитостатика.

У больных, длительно принимающих ЦФ, повышен риск появления злокачественных новообразований.

В литературе описано около 100 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), у которых развилась неходж-кинская лимфома, и 13 случаев лимфогранулематоза [R.Bhalla et al., 1993]. Обнаружено, что у больных СКВ уже в течение первых четырех лет от начала лечения этим препаратом умеренно нарастает частота рака влагалища и шейки матки [В.Ргуог et al., 1993].

К частым токсическим осложнениям ЦФ относят тошноту, которая нередко делает невозможным проведение пульс-терапии этим препаратом. Для ее профилактики рекомендуется внутривенное введение метоклопрамида в дозе 1—3 мг/кг (максимальная доза 10, мг/кг) в 100 мл 0,9%-ного раствора хлористого натрия за 15 минут до начала инфузии ЦФ в сочетании с седативными средствами (диазепам 5—10 мг).

Алопеция чаще встречается на фоне приема высоких доз циклофосфана, прерывание лечения ведет к нормализации роста волос. Олигоспермия или азооспермия у мужчин и олигоменорея или аменорея у женщин — почти обязательные побочные эффекты лечения ЦФ. Риск их развития повышается при длительном приеме препарата, назначении его высоких доз. Полагают, что проведение пульс-терапии ЦФ во время менструации позволяет снизить риск стерилизации [D.Boumpas et al., 1993].

Хлорамбуцил

Хлорамбуцил, так же как и ЦФ, — алкилирующий агент, но, в отличие от последнего, он проявляет свою биологическую активность в нативной форме, без биотрансформации в печени. Хлорамбуцил назначают per os, поскольку при внутривенном введении он имеет низкую стабильность.

При пероральном приеме препарат быстро абсорбируется, достигает пика концентрации в плазме через 1 час после приема и элиминируется из организма в течение полутора часов. Основным метаболитом хлорамбуцила является фенилуксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Общепринятая терапевтическая доза препарата составляет 0,1—0,2 мк/кг/сутки. Хлорамбуцил значительно реже используется для лечения системных васкулитов, чем циклофосфан, из-за потенциально онкогенного эффекта. В отдельных клинических наблюдениях показана его эффективность при болезни Бехчета [E.L.Matteson & J.D.O'Duffy, 1992].


Хлорамбуцил и ЦФ, вероятно, обладают сходной клинической эффективностью и спектром побочных эффектов, за исключением геморрагического цистита, который встречается исключительно при приеме ЦФ. Полагают, что назначение хлорамбуцила показано больным, у которых наблюдался отчетливый эффект от ЦФ, но на его фоне развился геморрагический цистит [A.S.Steinberg, 1993].

По сравнению с циклофосфаном на фоне лечения хлорамбуцилом чаще встречаются тромбоцитопения, необратимая супрессия костного мозга и злокачественные новообразования, особенно острый миелолейкоз [A.S.Steinberg, 1993].

Азатиоприн

Азатиоприн — антагонист пуриновых оснований. В организме человека он метаболизируется в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул (6-тиогуаниновой и 6-тиоинозиновой кислот) и выводится через почки.

По механизму действия азатиоприн относится к антиметаболитам. Он способен включаться как «ложное основание» в молекулу ДНК и, таким образом, нарушать ее репликацию. Азатиоприн действует на клетки в определенной фазе их роста, преимущественно в S-фазе. В более высоких концентрациях он нарушает синтез РНК и белка в G1- и G2- фазах. В отличие от алкилирующих агентов, азатиоприн обладает цитостатической активностью.

Азатиоприн вызывает периферическую Т- и В-лимфопению, В высоких дозах он уменьшает уровень CD4+ Т-лимфоцитов, а при длительном приеме снижает синтез антител. Однако, поскольку Т-супрессоры особенно чувствительны к его действию, на фоне приема низких доз препарата может наблюдаться увеличение образования антител. Азатиоприн подавляет активность ЕК-клеток и К-клеток, принимающих участие в естественной и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

В настоящее время при васкулитах азатиоприн рассматривается как препарат второго ряда. Обычно он назначается после достижения ремиссии от приема ЦФ.

Оптимальная доза препарата составляет 1—3 мг/кг/сутки. В первые два месяца лечения азатиоприном необходимо каждые две недели проводить исследование общего анализа крови с обязательным определением количества тромбоцитов. В дальнейшем лабораторный контроль проводят один раз в 6—8 недель.

Дозу препарата снижают на 50—75% у больных, получающих аллопуринол или имеющих почечную недостаточность. Поддерживающая доза азатиоприна обычно составляет 50 мг/день.

Комбинированная терапия азатиоприном и преднизолоном предотвращает прогрессирование сосудистого процесса у больных ревматоидным артритом (РА) с васкулитом [A.Herkenset al., 1991] и при болезни Бехчета [H.Yazici et al., 1990].

Наиболее часто на фоне лечения азатиоприном отмечается тошнота и рвота, выраженность которых снижается при приеме препарата с пищей и дробными дозами. Поражение печени встречается не более чем у 1% больных и, вероятно, связано с аллергической реакцией на него. Тем не менее рекомендуется концентрацию билирубина и печеночных ферментов контролировать не реже, чем 1 раз в 3 месяца.

Лейкопения, обычно встречающаяся в начале лечения, также, как полагают, связана с повышенной чувствительностью к этому лекарству. Однако в большинстве случаев появление цитопении отражает подавление костно-мозгового кроветворения.

Общая частота цитопении может достигать 30%. При их развитии азатиоприн отменяют до восстановления нормальных показателей крови, а затем продолжают его прием в меньших дозировках. Среди инфекционных осложнений часто встречается герпетическая инфекция, развитие которой не всегда коррелирует с выраженностью нейтропении.

При лечении азатиоприном возможно развитие злокачественных новообразований. Полагают, что имеется генетически детерминированная предрасположенность к развитию токсических реакций на азатиоприн [L.Lennard et al.,1989]. Препарат противопоказан при беременности.

Метотрексат

Метотрексат (МТ) относится к группе антиметаболитов, по структуре он близок к фолиевой кислоте.
После приема МТ максимальная его концентрация в крови достигается через 2—4 часа. Прием препарата во время еды не влияет на уровень его абсорбции и биодоступности [D.Oguey et al., 1992; G.Kozloski et al., 1992].

Элиминация МТ происходит преимущественно в почках за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Время полужизни препарата колеблется от двух до шести часов. Недостаточность функции почек приводит к замедлению экскреции метотрексата и увеличению его токсичности.

Несмотря на достаточно быстрое выведение из крови, полиглютаминовые метаболиты МТ обнаруживаются внутри клеток в течение семи дней после его однократного приема. Основные механизмы действия этого препарата представлены ниже (табл. 6.5).

Таблица 6.5. Основные механизмы действия метотрексата при васкулитах

Подавление пролиферации мононуклеарных клеток и синтеза антител В-лимфоцитами
Снижение активности рецепторов для интерлейкина-1 (ИЛ-1)
Подавление пролиферации  эндотелиальных клеток
Подавление функциональной активности нейтрофилов

МТ назначают 1 раз в неделю (per os или парентерально). Более частый прием препарата, как правило, приводит к увеличению числа острых или хронических токсических реакций. Рекомендуется принимать лекарство в утренние и вечерние часы, с двенадцатичасовым перерывом.

Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а в пожилом возрасте — 5 мг/неделю. Эффект от назначения препарата оценивается через 4—8 недель. В случае его отсутствия и при нормальной переносимости вещества дозу МТ постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, максимально до 25 мг. Обычно при системных васкулитах доза этого препарата составляет 12,5—17,5 мг в неделю.

При повышении дозы МТ оценка токсичности проводится через 6 дней после приема препарата, а при достижении общего количества принятого препарата в 1500 мг показана биопсия печени.

Парентеральное введение метотрексата используется при отсутствии эффекта от приема per os или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Необходимо иметь в виду, что в ряде случаев отсутствие эффекта при энтеральном введении МТ связано не столько с неэффективностью самого препарата, сколько с низкой абсорбцией его в желудочно-кишечном тракте, не позволяющей достичь оптимальной концентрации вещества в крови.

В настоящее время МТ применяется для лечения гранулематоза Вегенера, артериита Такаясу и ГКА, как правило, в сочетании с ГК. Так, G.Hoffman и соавт. (1992) провели исследование эффективности этого препарата у 39 больных гранулематозом Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких. Тяжесть заболевания определялась активным гломерулонефритом, прогрессирующим поражением легких и ЛОР-органов.

Еженедельное введение метотрексата в средней дозе 20 мг в сочетании с глюкокортикоидами вызвало улучшение у 76% больных, а у 69% была достигнута ремиссия. Только у двух пациентов после отмены препарата развилось обострение. По данным K.Handrock и соавт.(1994), низкие дозы МТ (0,3 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) во многих случаях позволяют эффективно поддерживать индуцированную ЦФ ремиссию у больных гранулематозом Вегенера, но не могут использоваться в качестве основного метода лечения у пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания.

Открытое проспективное исследование эффективности МТ (средняя доза 17,1 мг/неделю) в сочетании с небольшими дозами ГК проведено у 18 больных артериитом Такаясу, 16 из которых наблюдались около 3 лет.

Ремиссия достигнута у 81% пациентов. В 7 случаях при обострении, возникшем после отмены препарата, повторное его назначение позволило вновь индуцировать ремиссию. У 9 больных ремиссия была достаточно длительной — от 4 до 34 месяцев (в среднем 18 месяцев). В целом предотвращение прогрессирования болезни на фоне метотрексата достигнуто у 50% больных [A.S.Fauci, 1994].

В открытом испытании у 11 больных ГКА было показано, что МТ благоприятно влияет на течение заболевания, в первую очередь позволяет быстрее снизить дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию [C.Hernandez-Garcia et al., 1994]. В то же время при этом заболевании, по данным двойного слепого, плацебоконтролируемого исследования, проведенного M.J. Van der Veen и соавт. (1996), добавление к стандартной терапии преднизолоном МТ в дозе 7,5 мг/неделю не дает дополнительного противовоспалительного эффекта.

Побочные эффекты от применения метотрексата обычно включают тошноту и рвоту, которые появляются через 1—8 дней после начала приема препарата и длятся 1—3 дня. Для уменьшения выраженности этих явлений дозу МТ снижают или вводят его парентерально.

Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например метоклопрамида. Относительным противопоказанием к применению МТ являются язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В 6% случаев причиной отмены препарата служит стоматит.

Тяжелые гематологические нарушения развиваются нечасто [Al-Awadhil et al., 1993]. Риск гематологических осложнений повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанном использовании метотрексата с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно триметопримом/сульфаметоксазолом. Изредка встречается алопеция или кожный васкулит.

Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1—8%), обусловленный аллергической реакцией на этот препарат. Он описан исключительно у больных РА.

Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при повышении дозы МТ, — нередкий побочный эффект этого препарата. Двух- трехкратное увеличение их концентрации не является основанием для его отмены, но более существенное их нарастание свидетельствует о необходимости снижения дозы препарата или прекращения лечения им.

Лечение низкими дозами метотрексата может сопровождаться увеличением чувствительности к инфекционным осложнениям. Развитие инфекции является основанием для отмены МТ.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
  • Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикоидов

    Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одн...

    Лекарства в ревматологии
  • Метотрексат

    Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синте...

    Лекарства в ревматологии
  • D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
  • Колхицин. Гормоны тимуса

    Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических ...

    Лекарства в ревматологии
  • Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты

    Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант"...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Категории