Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Противовоспалительные препараты в антиревматической терапии

3646 0

Производные салициловой кислоты

Салицилаты — производные салициловой (оксибензойной) кислоты — самая старая группа антиревматических средств. Среди них в настоящее время используется почти исключительно ацетилсалициловая кислота (аспирин). Салицилат натрия практически не употребляется в связи с худшей переносимостью, салициламид — вследствие меньшей эффективности.

Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме отмечается через 2 ч после однократного приема. После всасывания проникает в различные ткани и жидкости организма, в том числе в синовиальную жидкость и в молоко; легко преодолевает плацентарный барьер. Ацетилсалициловая кислота фармакологически активна, не требует гидролиза до салициловой кислоты.

Выделяется преимущество с мочой, причем прием щелочных препаратов заметно усиливает выделение салицилатов, уменьшая тем самым их концентрацию в крови. Одновременное назначение глюкокортикостероидов и ацетилсалициловой кислоты уменьшает концентрацию последней (иногда до весьма низких цифр). Сочетание ацетилсалициловой кислоты с другими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (индометацин, напроксен и т. д.) может несколько снизить концентрацию последних, но этот факт, по-видимому, не имеет существенного значения.

В основе лечебного действия салицилатов при ревматических заболеваниях лежит их противовоспалительный эффект, зависящий от снижения этими препаратами повышенной капиллярной проницаемости, уменьшения энергетической обеспеченности воспаления (торможение выработки аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), необходимой для поддержания воспалительных реакций) и угнетения синтеза простагландинов.

Достоверным иммунодепрессивным влиянием салицилаты в обычных дозах, по-видимому, не обладают. В то же время, помимо собственно противовоспалительного, они оказывают неспецифическое жаропонижающее и обезболивающее действие, уменьшают процессы тромбообразования за счет торможения агрегации тромбоцитов, умеренно снижают уровень сахара в крови и стимулируют дыхательный центр.

Перечисленные свойства объясняют широкое применение ацетилсалициловой кислоты в медицине, причем основным показанием к ее назначению служит воспалительный процесс, особенно в сочетании с болевым синдромом и лихорадкой. Выпускается в таблетках по 0,5 г. Практически больные не переносят более 3—4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки, и именно это количество препарата считается в настоящее время основной лечебной дозой. Препарат следует назначать только после еды.

В ревматологии ацетилсалициловая кислота в течение десятилетий широко применялась при ревматизме (самостоятельно или в сочетании с кортикостероидами). Однако в настоящее время в связи с введением в практику более мощных нестероидных препаратов — вольтарена и индометацина — ее значение в терапии больных ревматизмом заметно уменьшилось. Этому способствует также установленное снижение концентрации препарата преднизолоном.

Вопрос о возможности предотвратить формирование пороков сердца в результате салициловой терапии остался нерешенным. Относительно больший эффект ацетилсалициловая кислота дает при минимальной активности ревматизма, меньший — при средней и высокой.

Есть больные ревматизмом, которые из-за плохой переносимости других антиревматических средств, противопоказаний к ним или иных причин вынуждены лечиться только ацетилсалициловой кислотой (в дозе 3—4 г в день). В отдельных случаях некоторые свойства этого препарата делают его применение особенно предпочтительным по сравнению с другими противоревматическими средствами. Например, у больных с сопутствующим сахарным диабетом (при котором кортикостероиды противопоказаны) можно рассчитывать даже на небольшое гипогликемизирующее действие ацетилсалициловой кислоты, что связано с увеличением периферической ассимиляции глюкозы.

Салицилаты практически не вызывают задержки жидкости и поэтому могут применяться при лечении больных с выраженной недостаточностью кровообращения (тем более на фоне минимальной активности ревматизма). При тяжелой недостаточности кровообращения повышается наклонность к тромбообразованию, что также поддается коррекции с помощью ацетилсалициловой кислоты: препарат не только слегка снижает синтез протромбина, но и активно тормозит агрегацию тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота считается обязательным компонентом курсов профилактического лечения больных ревматизмом (как круглогодичных, так и сезонных). При этом ее назначают весной и осенью в течение 3—4 нед по 2—3 г/сут. Такая методика применения препарата не может считаться полностью обоснованной: профилактирующее влияние ацетилсалициловой кислоты при назначении ее в неактивной фазе болезни не доказано. Очевидно, рациональнее было бы назначать ацетилсалициловую кислоту или другие НПВП в тех случаях, когда возникают конкретные условия для развития рецидива: интеркуррентные инфекции, охлаждение, хирургические операции и т. д.

Ацетилсалициловая кислота используется и в терапии ревматоидного артрита. Наибольшее самостоятельное значение препарат имеет при нетяжелых, чисто суставных формах болезни, протекающих с небольшой активностью процесса. Вместе с хлорохином или препаратами золота он еще сравнительно недавно составлял основу поддерживающей терапии у соответствующих больных. За последние годы в связи с появлением более эффективных и хорошо переносимых нестероидных средств применение ацетилсалициловой кислоты при ревматоидном артрите стало скорее исключением.

При лечении «больших коллагенозов» роль ацетилсалициловой кислоты очень незначительная и сугубо вспомогательная. Ее применение более обосновано при относительно доброкачественных хронических формах этих заболеваний с преобладанием суставного синдрома. Широко используется этот препарат для лечения больных артрозами, в том числе с элементами вторичного синовита. Ему присущи также умеренное урикозурическое действие и определенный эффект при остром приступе подагры (при использовании не менее 5 г/сут).

Из-за сочетания противовоспалительных свойств с жаропонижающими и болеутоляющими ацетилсалициловая кислота нередко включается в лечебный комплекс при многих инфекционных заболеваниях и разнообразных болезнях с болевым синдромом (неврит, невралгия, мигрень и т. д.). Следует иметь в виду, что если собственно противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты проявляется при суточной дозе 3—4 г и более, то анальгетический эффект можно получить при гораздо меньших дозах.

Отмечается тенденция шире использовать мягкие антикоагулянтные свойства ацетилсалициловой кислоты при атеросклерозе (особенно с нарушением коронарного кровообращения или при угрозе тромбоза мозговых сосудов), хроническом тромбофлебите (если не показаны более эффективные бутадион или индометацин и т. д.).

Побочное действие салицилатов при назначении 3—4 г/сут наблюдается сравнительно часто, но весьма редко проявляется тяжелыми осложнениями. Наиболее часты отрыжка, изжога, ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, тошнота, реже — шум в ушах, небольшое преходящее снижение слуха, слабое головокружение. Иногда отмечаются потливость, нечеткость зрения, гипервентиляция, жажда, рвота. Все эти явления обратимы и после отмены препарата или уменьшения дозы быстро исчезают.

В редких случаях развиваются гиперпирексия, нарушения электролитного баланса, токсическая энцефалопатия (при использовании больших доз и почти исключительно у детей), желудочные или кишечные кровотечения, возникающие вследствие диапедеза или образования эрозий, язв (обычно в желудке). Возникновение язв желудка обычно связывается с антипростагландиновым эффектом ацетилсалициловой кислоты. Имеются данные о небольшом снижении салицилатами уровня сывороточного железа, что может предрасполагать к гипохромной анемии. У лиц с врожденным дефицитом глюкозобфосфатдегидрогеназы ацетилсалициловая кислота может вызвать небольшой гемолиз.

У некоторых больных возможны признаки обратимой миокардиодистрофии с отрицательной динамикой ЭКГ и т. д. Аллергические реакции (кожные сыпи, вазомоторный ринит, бронхоспазм, тромбоцитопения) очень редки. Поскольку существуют данные о незначительном учащении аномалий плода и нарастании хромосомных повреждений в лимфоцитах человека под влиянием ацетилсалициловой кислоты, салицилаты не следует назначать в период беременности без строгих показаний. Противопоказаны они при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Пиразолоновые препараты

К группе этих препаратов относят ряд производных пиразолона, обладающих сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств, выраженных в разной степени. Ведущий представитель пиразолоновых производных — бутадион (фенилбутазон). Он относится к наиболее сильным нестероидным противовоспалительным препаратам и по степени антивоспалительного действия соизмерим только с вольтареном и индометацином, поэтому в дальнейшем изложении основное внимание уделяется именно бутадиону.

Бутадион, как и остальные пиразолоновые препараты, быстро всасывается из пищеварительного тракта. Максимального уровня в плазме после приема внутрь он достигает через 2 ч, а после внутримышечной инъекции — через 6—8 ч (из-за связывания с тканями в месте введения).

В отличие от большинства НПВП бутадион выводится из крови сравнительно медленно (из-за более медленного метаболизма) — период полувыведения составляет 29—175 ч. В крови при обычных дозах около 98% препарата связано с белками плазмы (в основном с альбумином). В случае назначения высоких доз бутадиона большая его часть оказывается не связанной с белками и метаболизируется гораздо быстрее. По-видимому, в этом заключается объяснение того, что при назначении доз, превышающих 0,6 г/сут, почти не происходит дальнейшего нарастания концентрации бутадиона в плазме.

Специфического сродства к какой-либо ткани не отмечено, но в воспалительном фокусе содержание этого препарата в 2 раза выше по сравнению с окружающей тканью. Бутадион метаболизируется преимущественно в печени с образованием оксифенбутазона и у гидроксифенбутазона. Первое из этих веществ также дает противовоспалительный эффект и используется в качестве самостоятельного лекарственного препарата, а второе почти не влияет на воспаление, но обладает выраженными урикозурическими свойствами. Оба эти метаболита выделяются с мочой.

Бутадион оказывает отчетливое противовоспалительное действие в связи с торможением синтеза простагландинов и выработки АТФ, а также с угнетением активности протеолитических ферментов; по-видимому, меньшее значение имеют уменьшение проницаемости капилляров и торможение воспалительной пролиферации. Кроме того, ему свойственны неспецифические жаропонижающие и обезболивающие эффекты, антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты вследствие торможения ее канальцевой реабсорбции, легкое анаболическое, седативное и спазмолитическое влияние. Иммунодепрессивные свойства не выявлены.

Бутадион выпускается в таблетках по 0,15 г. Весьма популярно также сочетание его с амидопирином (реопирин, пирабутол, иргапирин): в драже или таблетках по 0,125 г и в ампулах по 0,75 г каждого препарата; объем ампулы 5 мл. При необходимости бутадион можно использовать в свечах (по 200 мг в каждой). Начальная суточная доза бутадиона 0,45—0,6 г, в дальнейшем дозу уменьшают до 0,3 и даже 0,2 г. Соответственно реопирин назначают по 4—2 драже в сутки (как и бутадион, только после еды).

Внутримышечные инъекции реопирина по 3—5 мл/сут наиболее целесообразно применять в тех случаях, когда необходимо быстро устранить острый болевой синдром, связанный с воспалением, например, при остром подагрическом артрите. В связи с выраженным антивоспалительным влиянием бутадион эффективен при многих ревматических воспалительных заболеваниях.

При болезни Бехтерева бутадион дает особенно яркий эффект. Вначале его назначают в полной дозе (0,6—0,45 г/сут), а после достижения отчетливого улучшения — в поддерживающей (0,3—0,2 г/сут). Последнюю нередко назначают месяцами. Сравнительно широко бутадион применяли также при ревматоидном артрите. Противовоспалительное, болеутоляющее и жаропонижающее действие бутадиона и реопирина более выражено, чем у ацетилсалициловой кислоты.

Однако из-за опасения побочного действия этих пиразолоновых средств (при назначении их полных доз) им отдается предпочтение лишь в тех случаях, когда необходимо более интенсивное, но кратковременное подавление воспаления или при лечении больных болезнью Бехтерева, для которых бутадион является одним из препаратов выбора. Бутадион несколько усиливает действие ацетилсалициловой кислоты, ацетилхолина, кортикостероидов, амидопирина (за счет замедления их обмена), а также антикоагулянтов, барбитуратов и некоторых наркотиков. Кроме того, бутадион замедляет выделение почками пенициллина, ПАСК, амидопирина.

Бутадион используется не только в ревматологии. Он является одним из лучших лекарственных препаратов при остром флебите и тромбофлебите. Применяют его также при злокачественных опухолях, гемобластозах, различных операциях и инфекционных заболеваниях (в сочетании с антибиотиками) для подавления воспалительного процесса и одновременного уменьшения болевого и лихорадочного синдромов.

Среди побочных эффектов наиболее часты зудящие кожные сыпи, гастралгии (редко с изжогой или тошнотой), задержка жидкости, особенно нежелательная у больных с пороками сердца. У отдельных лиц возможно образование язв желудка. Развитие выраженных лейкопений и тромбоцитопений — большая редкость. Иногда отмечаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии по данным ЭКГ. Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем при беременности препарат не назначают. Бутадион нельзя комбинировать с производными изоникотиновой кислоты (у больных туберкулезом), так как при этом возможно токсическое влияние на ЦНС.

Основные противопоказания к назначению бутадиона: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, недостаточность кровообращения, нарушения функции печени и почек, выраженные цитопении. Хотя бутадион остается основным пиразолоновым противовоспалительным средством, в ревматологии используют и другие препараты этой группы, но гораздо реже.

Оксифенбутазон — химически очень близок бутадиену и является одним из его метаболитов. При введении оксифенбутазона в практику высказывалось мнение, что его переносимость окажется лучшей по сравнению с бутадионом, но в дальнейшем это не подтвердилось. Все свойства препаратов оказались тождественными (включая лечебный и побочные эффекты, необходимые терапевтические дозы и взаимодействие с другими лекарствами). Выпускается в таблетках по 100 мг и в свечах по 250 мг.

В клинической практике используют также близкий бутадиону препарат бенетазон в виде таблеток по 0,25 г; суточная доза 0,75—1,5 г. Существенным преимуществом перед бутадионом он не обладает. Лечебный эффект и побочное действие обоих препаратов близки, но переносимость бенетазона, по-видимому, несколько хуже.

Противовоспалительное действие амидопирина и анальгина выражено заметно слабее даже при использовании их в полных дозах — 1,5 г амидопирина или 3—4 г анальгина в сутки. Поэтому в настоящее время самостоятельное значение этих препаратов в ревматологии незначительное. Их применяют иногда в качестве дополнительных болеутоляющих средств при ревматоидном артрите или артрозе (на фоне более энергичного противовоспалительного лечения).

За последние годы в связи с появлением новых нестероидных противовоспалительных препаратов значение пиразолоновых препаратов резко упало.

Производные индола

Индометацин (индоцид, интебан, метиндол и др.) — один из наиболее активных НПВП; является 1-(парахлорбензоил)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусной кислотой.

Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро и почти полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 2—3 ч после приема натощак и позже — при обычно применяемом назначении после еды. Период полуочищения плазмы колеблется от 4 до 12 ч. Препарат обнаруживают практически во всех тканях; в спинномозговой жидкости его концентрация весьма низка.

Выводится большей частью в виде неактивных метаболитов с мочой, испражнениями и желчью. От 10 до 20% введенного индометацина выделяется почками, в том числе за счет канальцевой секреции. В связи с этим у больных с почечной недостаточностью его дозы должны соответственно уменьшаться. При введении препарата в свечах он всасывается приблизительно на 80%. Терапевтический эффект наступает через 1,5—2 ч после приема внутрь и продолжается 6 ч или несколько больше.

На основании экспериментальных исследований можно полагать, что индометацин тормозит воспаление вследствие ограничения выработки аденозинтрифосфорной кислоты, уменьшения повышенной проницаемости капилляров и лизосомных мембран, энергичного торможения синтеза простагландинов. Имеются также сведения, что он угнетает подвижность нейтрофилов. Обладает выраженным болеутоляющим и жаропонижающим свойством.

Общие показания к применению индометацина такие же, как для ацетилсалициловой кислоты и бутадиона: наличие в организме воспалительного процесса любой локализации, особенно в сочетании с болевым синдромом и лихорадкой. Наиболее принятые терапевтические дозы для взрослых — 100—150 мг, поддерживающая доза — 75 мг/сут. Препарат применяют внутрь в таблетках или капсулах (по 25 и 50 мг) после еды либо в свечах по 50 или по 100 мг в каждой. Существуют также весьма удобные для применения таблетки с медленным освобождением препарата (метиндолретард) по 75 мг в каждой.

В ревматологии препарат дает наиболее яркий эффект у больных анкилозирующим спондилитом, при котором его следует принимать практически постоянно. Отчетливые положительные результаты отмечены также при остром приступе подагры, который индометацин обычно купирует за 1—3 дня (при этом в первые сутки иногда назначают 200 мг). Хорошие результаты получены при всех вариантах артрозов, особенно при спондилезе (при этом может быть достаточной суточная доза 75 и даже 50 мг).

Индометацин широко используют при ревматоидном артрите, причем лучшие результаты получены на ранних стадиях болезни. У больных, резистентных к иной терапии, всегда рациональны пробное применение индометацина или попытки присоединить его к ранее проводимому лечению, оказавшемуся недостаточно эффективным. Во многих случаях препарат оказывает явное противовоспалительное и болеутоляющее влияние, а иногда позволяет уменьшить дозу преднизолона у больных со стероидозависимостью.

Индометацин эффективен при активном ревматизме. По суммарным результатам лечения больных ревматизмом он оказался более эффективным, чем салицилаты и пиразолоновые производные. Особого внимания заслуживает тот факт, что при остром ревматизме препарат способен полностью устранить проявления кардита и полиартрита. Индометацин нашел также применение в терапии аллергических (инфекционно-аллергических) миокардитов как при изолированном назначении, так и в сочетании с кортикостероидами. При «больших коллагенозах» значение индометацина вспомогательное. Относительно большую роль он играет у больных с преобладающим суставным синдромом.


Индометацин в связи с сочетанием противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств с успехом применяется также при гломерулонефритах, увеитах, радикулитах, невралгиях, мигрени, флебитах, воспалительных заболеваниях дыхательных путей, а также в качестве симптоматического средства при гематологических и онкологических заболеваниях, травмах, после операций и т. д. Благодаря своему антипростагландиновому эффекту используется при дисменорее и солнечных ожогах.

Побочные действия индометацина встречаются в 15—30%, но, как правило, не бывают тяжелыми. Наиболее часты гастралгии, тошнота, понос, запор, головная боль, головокружение, сонливость, депрессия, шум в ушах, зудящие сыпи, реже отмечаются задержка жидкости, повышение АД, мышечная слабость, гастроэнтерит. При больших дозах следует иметь в виду опасность ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений. Очень редко наблюдаются цитопении, бронхоспазм, кровоточивость, нарушения психики и зрения, желтуха, стоматит.

Основное противопоказание к применению индометацина — язвенные повреждения пищеварительного тракта. С большой осторожностью следует применять этот препарат больным с психическими расстройствами, эпилепсией, паркинсонизмом, гипертонической болезнью, сердечной недостаточностью, а также лицам, чья профессия требует повышенного внимания (шоферы, монтажники-высотники и т. д.). Детям в раннем возрасте, а также женщинам в период лактации и беременности индометацин назначать не рекомендуется.

Сулиндак (клинорил) имеет некоторую химическую общность с индометацином. Своеобразие препарата заключается в том, что основное противовоспалительное действие оказывает не сулиндак как таковой, а его сульфидный метаболит, в который он превращается в печени. Период полуочищения плазмы для этого активного метаболита составляет около 17 ч, что послужило основанием для рекомендации разделить суточную дозу сулиндака на 2 приема. Лечебное действие объясняется угнетением простагландинсинтетазы.

После введения сулиндака в практику появился ряд статей, указывающих, что сулиндак, назначаемый по 100—200 мг 2 раза в сутки, эквивалентен полным дозам ацетилсалициловой кислоты при ревматоидном артрите и остеоартрозе, превосходит бруфен при остеоартрозе и равен индометацину и бутадиону у больных болезнью Бехтерева и подагрой. Наши исследования показали, однако, что такая оценка сильно преувеличена. Даже в суточной дозе 600 мг (по 200 мг 3 раза в сутки) сулиндак уступает индометацину при болезни Бехтерева и у большинства больных ревматоидным артритом.

Этот препарат оправдал себя в основном при остеоартрозе. Интересно, что теоретические расчеты относительно возможности приема сулиндака только 2 раза в сутки оказались явно неправильными. При таком назначении эффект препарата был недостаточным и заметно повышался, когда лекарство использовалось 3 раза в сутки. Как и многие другие нестероидные препараты, у некоторых больных ревматоидным артритом сулиндак оказывался особенно адекватным средством, превосходя по лечебному эффекту остальные лекарства этой группы.

Побочные влияния: боль в эпигастрии, тошнота, головная боль, расстройства внимания, кожные сыпи. Не совместим с диметилсульфоксидом (ДМСО).

Производные уксусной кислоты

Вольтарен (ортофен, диклофенак натрия) может рассматриваться как лучший из современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Он сочетает выраженный антивоспалительный эффект с особенно хорошей переносимостью, которая делает возможным длительный прием препарата.

В пищеварительном тракте всасывается практически полностью, максимальная концентрация достигается через 1—2 ч. Препарат активно метаболизируется и в виде связанных продуктов обмена (часть которых также обладает противовоспалительными свойствами) выделяется с мочой и желчью. Концентрация в плазме пропорциональна использованной дозе. Препарат накапливается в очагах воспаления, в частности в синовиальной жидкости при артрите, где он в отличие от плазмы длительно (до 7 ч) сохраняется в почти неизменной концентрации (концентрация в крови за этот период значительно снижается).

При назначении кормящим женщинам он практически не обнаруживается в молоке. При одновременном назначении ацетилсалициловой кислоты и вольтарена максимальная концентрация последнего в плазме приблизительно на 30% снижается по сравнению с назначением одного вольтарена.

В основе тормозящего влияния вольтарена на воспаление лежит, по-видимому, активное угнетение синтеза простагландинов. Препарат является самым мощным ингибитором простагландинсинтетазы среди современных НПВП. Поскольку это ингибирование необратимо, его антивоспалительный эффект сохраняется значительно дольше, чем держится высокая концентрация препарата в организме. Вольтарен способен также тормозить действие ряда ферментов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса, в том числе лизосомных гидролаз. Имеются сведения об угнетении нейтральной протеазы, выделенной из человеческих гранулоцитов.

Своеобразием эффекта вольтарена можно считать столь быстро проявляющееся анальгетическое действие, что высказываются даже предположения о его частичной независимости от собственно антивоспалительного влияния. Важная особенность препарата установлена при изучении динамики спонтанного гонартроза у мышей. Оказалось, что он уменьшает его частоту развития и тяжесть процесса, в то время как остальные нестероидные противовоспалительные препараты (в том числе и индометацин) усугубляют данную патологию. Это связано, возможно, с тем, что вольтарен в отличие от остальных препаратов не влияет отрицательно на обмен хряща, в частности в эксперименте не тормозит включения серы в протеогликаны хряща.

Вольтарен выпускается в разнообразных формах: таблетки с растворимым в кишечнике покрытием по 25 и 50 мг, таблетки с медленным освобождением препарата (вольтарен-ретард) по 100 мг, свечи по 50 и 100 мг, в ампулах для внутримышечного введения по 75 мг. Назначают препарат в основном внутрь в виде таблеток. Средняя терапевтическая доза 150 мг, реже — 100 мг, при необходимости дозу повышают до 200 мг. Поддерживающие дозы могут составлять 75—100 мг. Использование препарата в свечах (в тех же дозах) дает тождественные результаты.

При желании добиться особенно быстрого эффекта в течение первого периода лечения используют внутримышечные инъекции вольтарена (самостоятельно или в дополнение к его приему внутрь либо в свечах) по 75 мг 1—2 раза в сутки. Боль заметно уменьшается через 10—45 мин после инъекции. В период поддерживающей терапии очень удобен вольтарен-ретард, который применяют по 100 мг (т. е. по 1 таблетке) 1 раз в сутки, препарат дает такой же эффект, как и прием обычных таблеток по 25 мг 4 раза в сутки.

Наиболее широко вольтарен применяют при ревматоидном артрите, при этом заболевании его можно использовать непрерывно в течение многих месяцев и лет. В нетяжелых случаях значительное улучшение наступает при назначении только одного этого препарата. У тяжелобольных в соответствии с общими принципами терапии ревматоидного артрита лечение вольтареном можно успешно сочетать с любым из длительно действующих (базисных) препаратов.

Очень хорошие результаты получены также при лечении больных с артрозами. У больных болезнью Бехтерева вольтарен оказался столь же эффективным, как и считавшийся ранее лучшим препаратом индометацин, причем по переносимости преимущество вольтарена бесспорно. В достаточно высоких дозах (150—200 мг/сут) препарат используется для купирования острого приступа подагры; при этом особенно оправдано его внутримышечное введение. За последнее время установлено, что в терапии острого ревматизма вольтарен, как и индометацин, способен оказать лечебный эффект, подобный эффекту преднизолона.

Это относится ко всем проявлениям заболевания, в том числе и к ревмокардиту. Важно, что отдаленные результаты назначения трех указанных препаратов оказались одинаковыми. Было установлено, в частности, что на фоне лечения вольтареном может происходить полное обратное развитие вальвулита. Очевидное терапевтическое действие вольтарена отмечено и при других вариантах течения ревматизма, в том числе у ряда больных, резистентных к иным лекарственным препаратам.

Хорошие результаты получены у больных так называемым ревматизмом мягких тканей (плечелопаточный периартрит, бурситы, тендиниты, теносиновиты), а также при радикулярных синдромах, в том числе с острой болью. В последних случаях показаны инъекции препарата.

С успехом препарат используется и при неревматических болезнях, проявляющихся воспалением, болью и лихорадкой, в частности у больных тромбофлебитами, аднекситами, инфекциями (в сочетании с адекватными антиинфекционными средствами), в послеоперационном периоде, при ушибах и т. д. Большое значение имеет лечебный эффект вольтарена при хроническом гломерулонефрите, установленный G. Lagrue и G. Hirbe (1979), М. Sasdelli и соавт. (1980). Эти исследователи считают, что препарат улучшает прогноз заболевания, замедляя темпы развития почечной недостаточности.

Вольтарен по своей переносимости превосходит все остальные НПВП. Он по существу не вызывает тяжелых осложнений и при необходимости применяется практически постоянно. Препарат с осторожностью можно использовать даже при язвенной болезни, хотя при этом, естественно, целесообразно его назначать в свечах. Среди весьма редко встречающихся побочных эффектов следует иметь в виду нерезкие головную боль, тошноту, боль в животе, крапивницу, появление эритроцитов в моче (по-видимому, за счет слабого антикоагулянтного действия, свойственного всем нестероидного противовоспалительногое препарата).

После уменьшения дозы или отмены препарата эти явления быстро исчезают. Абсолютных противопоказаний к назначению вольтарена нет; относительным противопоказанием для приема внутрь может считаться язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения.

Толметин (толектин) — довольно популярный антиревматический препарат, представляющий собой 1-метил-5п-толуоилпиррол-2-уксусную кислоту. По некоторым деталям структурной формулы он напоминает индометацин. Толметин полностью всасывается в пищеварительном тракте, максимальная концентрация в крови наблюдается через 30—40 мин, период полуочищения плазмы длится около часа. Быстро выводится с мочой в виде глюкуронидов и неактивных метаболитов. Механизм лечебного действия изучен недостаточно, основное значение придается торможению синтеза простагландинов.

Выпускается в таблетках по 200 мг. Имеются сообщения о явном положительном эффекте у больных ревматоидным артритом, болезнью Бехтерева, остеоартрозом, плече-лопаточным периартритом, эпикондилитами и т. д. Доказана возможность длительного применения препарата, в частности при ревматоидном артрите до 2? лет. Хорошие результаты были получены при лечении больных ювенильным ревматоидным артритом.

Как известно, при этом заболевании новые нестероидные препараты изучаются редко. Оказалось, что по достигнутым результатам толметин не уступает ацетилсалициловой кислоте, считающейся пока стандартным противовоспалительным препаратом в терапии ювенильного ревматоидного артрита. Однако, несмотря на единодушно положительную суммарную оценку толметина, этот препарат относится к лекарственным средствам, анальгетические свойства которых преобладают над противовоспалительными.

Препарат хорошо переносится как при кратковременном, так и при длительном назначении. К нечасто встречающимся побочным явлениям относятся боль в эпигастрии, тошнота, рвота, головная боль, головокружение, шум в ушах, кожные сыпи, задержка жидкости, повышение АД.

Суточная доза 800—1600 мг (чаще около 1200 мг). Препарат чаще принимают 4 раза в сутки в связи с его быстрым выведением из организма.

Производные пропионовой кислоты

Бруфен (ибупрофен, иробуфен, мотрин) — один из широко применяемых НПВП. Его основное достоинство заключается в хорошей переносимости. По своему собственно противовоспалительному действию он значительно уступает не только вольтарену и индометацину, но и ацетилсалициловой кислоте. В лечебном эффекте бруфена анальгетический эффект преобладает над истинно антивоспалительным.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается через 1? ч, через 6 ч она заметно снижается (период полувыведения из плазмы около 2 ч), а через сутки препарат полностью выводится. Механизм терапевтического действия бруфена изучен недостаточно, имеются сведения о снижении проницаемости капилляров и антипростагландиновом эффекте.

Выпускается в таблетках по 200 и 400 мг. Средняя суточная терапевтическая доза для взрослых составляет 1200 мг (по 400 мг 3 раза в сутки); в зависимости от выраженности патологического процесса она может колебаться от 600 мг до 1600—2000 мг и даже выше. Возможно непрерывное лечение в течение нескольких лет.

Препарат можно назначать детям в дозах до 40 мг/(кг•сут).

Наиболее широко бруфен применяют при остеоартрозах и ревматоидном артрите, эффективен он в основном при легких вариантах этих заболеваний. Его значение в терапии болезни Бехтерева и особенно подагры, синдрома Рейтера и активного ревматизма очень невелико.

Бруфен назначают также при бурситах, тендовагинитах, невралгиях, травматических повреждениях и т. д. благодаря преимущественно его болеутоляющему действию.

Побочные реакции возникают редко: диспепсические явления, кожные сыпи, головная боль, расстройства вкуса, небольшая задержка жидкости, синдром несахарного диабета. Известны отдельные случаи токсической амблиопии (обратимой), обострения бронхиальной астмы и язвенной болезни, желудочных кровотечений.

Противопоказание к назначению бруфена — язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

Напроксен (напросин) близок бруфену. Показания и противопоказания к их назначению совпадают, общие черты — весьма хорошая переносимость и возможность длительного приема. Преимущество напроксена по сравнению с бруфеном заключается в более выраженном торможении воспалительного процесса, хотя у обоих препаратов анальгетическое действие преобладает над противовоспалительным.

По антивоспалительному эффекту напроксен уступает вольтарену, индометацину и бутадиону.

Препарат хорошо всасывается из желудка; устойчивый уровень в плазме устанавливается через 3 дня регулярного приема. По сравнению с другими производными пропионовой кислоты (бруфеном, кетопрофеном) напроксен имеет более длительный период полувыведения из плазмы — 10—17 ч. Явной корреляции между концентрацией в крови и терапевтическим эффектом не установлено. Выделяется почти полностью с мочой (как неизмененным, так и в виде глюкуронида и диметилированного напроксена).

В механизме лечебного действия основное значение придается торможению продукции простагландинов, происходящему на ранней стадии их синтеза благодаря угнетению активности циклоксигеназы.

Имеются данные о стабилизации напроксеном лизосомных мембран (в экспериментальных условиях). Отмечено также, что invitro этот препарат заметно тормозит реакцию нейтрофилов в ответ на хемотаксические стимулы.

Оценить значение этих факторов в клинических условиях пока трудно.

Выпускается в таблетках по 250 мг. Лечебная суточная доза 750 мг (по 250 мг 3 раза в сутки). Значительное увеличение этой дозы (до 1500 мг/сут) не дает нарастания терапевтического эффекта, по-видимому, в связи с тем, что препарат при этом быстрее выводится из организма. Использование меньших доз (500 мг/сут) обычно оказывается недостаточным. Как и бруфен, напроксен применяют в основном у больных с нетяжелыми вариантами ревматоидного артрита и остеоартроза.

Кетопрофен (профенид, орудие, алревмат, кнавон) — один из популярных и часто применяемых нестероидных антиревматических препаратов, по эффективности и переносимости близок бруфену.

В пищеварительном тракте быстро и полностью всасывается. В плазме сохраняется недолго (период полувыведения составляет 2ч), значительно дольше обнаруживается в синовиальной жидкости, что весьма существенно для лечения больных ревматическими заболеваниями. Выводится преимущественно с мочой в виде глюкуронидов.

Судя по данным, полученным в экспериментальных условиях, в механизме терапевтического эффекта кетопрофена имеют значение угнетение синтеза простагландинов (торможение активности простагландинсинтетазы), стабилизация лизосомных мембран и антибрадикининовое действие. Антибрадикининовый эффект препарата, позволяющий предполагать его влияние на одно из звеньев системы фактора Хагемана, в опытах на животных оказался более выраженным, чем соответствующее влияние индометацина и бутадиона.

Эти данные, возможно, могут объяснить преимущественно болеутоляющее (по сравнению с антивоспалительным) действие кетопрофена, поскольку брадикинин в большей степени является медиатором боли, чем медиатором воспаления. Препарат также обладает свойством тормозить агрегацию тромбоцитов.

Выпускается в виде капсул по 25, 50 и 100 мг, свечей по 100 мг, а также во флаконах для внутримышечного введения препарата по 50 и 100 мг. Назначают при многих ревматических заболеваниях, но в основном лицам, у которых выраженность воспалительного процесса небольшая, а преобладает болевой синдром. Препарат с успехом используют при остеоартрозе, нетяжелых вариантах ревматоидного артрита, болезни Бехтерева и псориатическом артрите, плечелопаточном периартрите, радикулитах и т. д. Суточная доза в зависимости от выраженности проявлений болезни 100—400 мг, чаще 200—300 мг.

Несомненное достоинство кетопрофена — возможность внутримышечного введения, что во многих случаях позволяет быстро уменьшить боль.

Кетопрофен относится к хорошо переносимым препаратам. Выраженных побочных влияний обычно не бывает. Сравнительно часто наблюдаются гастралгии, тошнота, при использовании свечей симптомы местного раздражения, реже головная боль, головокружение, кожные сыпи, бронхоспастические реакции.

Флюрбипрофен (фробен, флугалин) отличается от других производных фенилпропионовой кислоты наличием в его молекуле атома фтора и представляет собой фторбифенилпропионовую кислоту. Легко всасывается при назначении внутрь, максимальное содержание в плазме наблюдается через 12 ч, период ее полуочищения от препарата около 4 ч. Препарат и его неактивные метаболиты выделяются с мочой и испражнениями. При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты концентрация флюрбипрофена в крови снижается.

В механизме действия основное значение придается доказанному в экспериментальных условиях выраженному торможению синтеза простагландинов, в том числе и продукции простагландинов, стимулированной брадикинином. Влияние на повышенную проницаемость биологических мембран, в том числе лизосомных, незначительно.

В эксперименте установлено значительное угнетение миграции лейкоцитов в очаг воспаления.

Выпускается в таблетках по 50 и 100 мг. Суточные дозы 100—400 мг, чаще 200—300 мг. Препарат эффективен при ревматоидном артрите, болезни Бехтерева и остеоартрозе, его можно назначать в течение нескольких месяцев. По сравнению с ацетилсалициловой кислотой флюрбипрофен у лихорадящих больных оказывает более выраженное жаропонижающее и более заметное анальгетическое действие (в частности, при спортивных травмах).

Переносится хорошо, в том числе и при длительном назначении. Основные побочные реакции — диспепсические явления, кожные сыпи.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Похожие статьи
  • Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикоидов

    Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одн...

    Лекарства в ревматологии
  • Метотрексат

    Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синте...

    Лекарства в ревматологии
  • D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
  • Колхицин. Гормоны тимуса

    Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических ...

    Лекарства в ревматологии
  • Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты

    Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант"...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Категории