Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Пентоксифиллин и циклоспорин А в лечении системных васкулитов

2051 0

Пентоксифиллин

Пентоксифиллин — ингибитор ксантиновой фосфодиестеразы, который улучшает доставку кислорода к тканям при периферических сосудистых заболеваниях человека.

Этот препарат широко применяется для лечения системных васкулитов, особенно при вазоспастическом и ишемическом синдромах, поражениях кожи и почек [Е.Н.Семенкова и О.Г.Кривошеев, 1995; M.J.Calderon et al., 1993; T.Matsubara et al., 1994].

В настоящее время получены клинические и экспериментальные факты, свидетельствующие о его противовоспалительном и иммуномодулирующем эффекте [J.-M.Anaya & L.R.Espinoza, 1995].

В опытах in vitro было показано, что пентоксифиллин подавляет индуцированное ФНО-а прилипание нейтрофилов к эндотелиальных клетках (ЭК), их фагоцитарную активность и образование супероксидных кислородных радикалов [H.Bessler et al., 1986; D.Hammerschmidt et al., 1988; G.Sullivan et al., 1988; M.Currie et al., 1990; P.Roberts et al., 1993].

Кроме того, этот препарат ингибирует синтез фактора некроза опухоли (ФНО)-а моноцитами, не влияя на продукцию интерлейкинов (ИЛ)-6, снижает их фагоцитарную активность и синтез ими супероксидных радикалов [H.Besler et al., 1986; A.Waage et al., 1990; L.Schandene et al., 1992].

Установлено, что пентоксифиллин существенно подавляет пролиферативный ответ Т-лимфоцитов при стимуляции их митогенами, ингибирует экспрессию ИЛ-2Р на мембране активированных Т-лимфоцитов, синтез ФНО-а Тh1-лимфоцитами и естественную киллерную активность [L.Schandene et al., 1992; K.Rao et al., 1991; J.Singer et al., 1992; L.Rosenthal et al., 1992; H.Tigl et al, 1993; W.Reed et al., 1992; S.Nataf et al., 1993].

Кроме того, он уменьшает индуцированную суперантигеном стафилококка пролиферацию и образование антителопродуцирующих клеток мышиной селезенки [L.Rosenthal et al., 1992]. Предполагается, что метаболиты пентоксифиллин а более активны, чем нативный препарат [J.Singer et al., 1992].

Противовоспалительное действие пентоксифиллина подтверждено и в исследованиях in vivo, где его основным эффектом также является подавление синтеза ФНО-а мононуклеарными клетками [P.Zabel et al., 1993; H.Harada et al., 1989; D.Van Leenen et al., 1993].

Введение пентоксифиллина снижает интенсивность ФНО-а-зависимых токсических реакций, иногда возникающих на фоне лечения моноклональными антителами к Т-лимфоцитам [G.Leimenstoll et al., 1993; F.Vincenti et al., 1993; M.Alegre et al., 1991].

Другими важными аспектами пентоксифиллина, имеющими отношение к фармакотерапии системных васкулитов, являются снижение нефротоксичности и потенцирование эффекта циклоспорина А (ЦсА), а также усиление противовоспалительного действия метотрексата [G.Berkenboom et al., 1991; M.Carrier et al., 1993].

В целом эти данные позволяют рассматривать назначение пентоксифиллина как важное дополнение к терапии глюкокортикоидами (ГК) и циклофосфаном (ЦФ) васкулитов. Более того, А.В.Мазурин и соавт. (1996) рассматривают его как базисный препарат для лечения геморрагического васкулита.

Лечение пентоксифиллином обычно начинают с внутривенных капельных инфузий по 200—300 мг/сутки в 200 мл физиологического раствора. Курс лечения состоит из 10—15 инъекций. Непосредственно после окончания инфузионной терапии переходят на пероральный приём препарата по 600—800 мг/сутки в течение 30— 40 дней с последующим снижением дозы до 200—300 мг/сутки и ее приемом в течение длительного времени (6—12 месяцев).

Нередко внутривенное введение пентоксифиллина сочетают с реополиглюкином, который снижает вязкость крови, уменьшает агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, а также обладает антитромботическим эффектом.

Е.Н.Семенкова и О.Г.Кривошеев (1995) при геморрагическом васкулите считают наиболее эффективным использование пентоксифиллина в дозе 1000—1200 мг/сутки в сочетании с дапсоном (100—200 мг/сутки).

Циклоспорин А

Циклоспорин — нейтральный, липофильный, циклический эндекапептид. Он впервые был выделен в 1970 году из двух штаммов грибков — Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocarpon lucidium — в процессе разработки новых противогрибковых препаратов.

При изучении биологических свойств веществ, которые синтезировались этими грибками, было установлено, что некоторые из них, обозначенные как циклоспорины А, С и G, обладают не противогрибковой, а иммунологической активностью.

К 1976 году были накоплены многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о выраженных специфических иммуносупрессивных эффектах циклоспорина А, что позволило в 1978 году применить его в трансплантологии, а затем и при заболеваниях, развитие которых связано с нарушениями в системе иммунитета [B.D.Kahan,1989]. В настоящее время ЦсА выпускается фирмой «Novartis» под названием сандиммун и сандиммуннеорал.

Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+ Т-лимфоциты, активация которых лежит в основе иммунного ответа. Он селективно блокирует ранние этапы кальцийзависимой Т-клеточной активации, опосредуемой комплексом рецепторов Т-клеток (ТКР), и тем самым прерывает процесс трансдукции активационного сигнала, не влияя на более поздние этапы дифференцировки клеток.

Циклоспорин А подавляет синтез ИЛ-2. Кроме того, ЦсА ингибирует экспрессию протоонкогенов (c-myc, srs), принимающих участие в ранней активации Т-лимфоцитов, и транскрипцию информационной рибонуклеиновой кислотой (РНК) некоторых цитокинов — ИЛ-3, ИЛ-4 и ИФ-у.

Важная точка приложения ЦсА — частичное блокирование экспрессии мембранных ИЛ-2Р на Т-лимфоцитах. Все это вместе взятое приводит к замедлению пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов, опосредуемому паракринными и аутокринными эффектами этих цитокинов.

Подавление синтеза цитокинов активированными CD4+ Т-лимфоцитами в свою очередь ведет к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной системы, принимающих участие в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, макрофагов и других антигенпрезентирующих клеток, тучных клеток, эозинофилов, естественных киллеров [A.Thompson & J.Duncan, 1989].


Установлено, что циклоспорин А может напрямую ингибировать активацию В-лимфоцитов, хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, выработку ФНО-а и в меньшей степени ИЛ-1 и, наконец, он способен подавлять экспрессию антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) на мембранах антигенпредставляющих клеток [A.W.Thompson, 1992].

Наряду с иммуносупрессивной активностью, ЦсА в фармакологических концентрациях проявляет определенные противовоспалительные эффекты, ингибируя высвобождение гнетамина, триптазы и синтез лейкотриенов базофилами и тучными клетками [G.Marone et al., 1996].

В начале лечения ЦсА назначают в дозе 2—3 мг/кг/сутки в 1 или 2 приема в течение 4—8 недель. При неэффективности препарата его дозу постепенно увеличивают на 0,5—1,0 мг/кг/сутки до максимальной — 5 мг/кг/сутки.

При стабилизации процесса в течение 3 месяцев рекомендуется очень медленное ее снижение (по 0,5 мг/кг за 1 месяц) до минимально эффективной. При отсутствии эффекта в течение 6 месяцев на фоне приема оптимально переносимой дозы препарата продолжение лечения нецелесообразно.

В процессе лечения особое внимание следует уделить динамике уровня креатинина в сыворотке, увеличение которого более чем на 30% от исходного диктует необходимость немедленного уменьшения дозы циклоспорина А. Препарат не следует назначать больным с нарушенной функцией почек, тяжелой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями и злокачественными новообразованиями.

По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами ЦсА в целом дает меньше как ранних, так и отдаленных побочных эффектов, в первую очередь — инфекционнных осложнений и злокачественных новообразований [P.T.Kurki, 1992].

Частота инфекций у больных, длительно леченных ЦсА, не отличается от таковой в группе пациентов, получавших плацебо. Среди 3700 больных различными аутоиммунными заболеваниями, получавших циклоспорин А, развитие лимфом описано в пяти случаях, в четырех из них, вероятно, не связанное с этим препаратом.

В то же время на фоне лечения ЦсА наблюдается развитие некоторых специфических осложнений, наиболее тяжелым из которых является поражение почек.

ЦсА вызывает так называемую функциональную нефротоксичость, приводящую к увеличению концентрации креатинина и мочевины. Она связана с вазоконстрикцией афферентных артериол клубочков, ведущей к снижению почечного кровотока, и четко коррелирует с дозой препарата, но обычно не сопровождается явными морфологическими нарушениями.

У 5—15% больных циклоспорин А вызывает зависимое от дозы повышение диастолического артериального давления в среднем на 2—3 мм рт.ст. при дозе 2,5 мг/кг/сутки и на 5 мм рт.ст. при — 5 мг/кг/сутки. После отмены препарата артериальное давление, как правило, быстро нормализуется. Препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии, вызванной ЦсА, являются антагонисты кальция, такие, как нифедипин или исрадипин, которые, в отличие от дилтиазема и верапамила, существенно не влияют на его фармакокинетику.

К другим побочным реакциям относят гипертрихоз, гиперплазию слизистой полости рта, парестезии, тремор, желудочно-кишечные расстройства, умеренную гипербилирубинемию, анемию. Обычно они развиваются через несколько дней после начала лечения ЦсА и затем исчезают, несмотря на его продолжение.

Случаи применения циклоспорина А для лечения системных васкулитов пока ограничены лишь теми, когда неэффективны другие виды терапии [D.Wendling et al., 1985; J.C.Borleffs et al., 1987; F.Gremmel et al., 1988; R.Numo, 1993].

Однако, по данным K.Masuda и соавт. (1989), ЦсА в начальной дозе 5 мг/кг/день с последующим снижением до 2 мг/кг/день эффективнее колхицина в отношении подавления прогрессирования увеита при болезни Бехчета. A.I.Binder и соавт. (1987) применили ЦсА для лечения увеита у 12 больных болезнью Бехчета.

Во всех случаях зарегистрирован благоприятный эффект в отношении признаков воспаления глаз и системных проявлений, однако отмена препарата сопровождалась обострением болезни. У большинства пациентов развились побочные реакции, однако это, вероятно, было связано с тем, что в исследовании использовались дозы препарата более высокие (10 мг/кг/сутки), чем принято в настоящее время. Полагают, что при синдроме Бехчета у больных с активным увеитом циклоспорина А в дозе 2,5 мг/кг/сутки более эффективен, чем пульс-терапия ЦФ [S.H.Assaad-khalil, 1991; Y.Ozyazgan et al, 1991].

Имеются сообщения об успешном применении ЦсА (5 мг/кг/сутки) в сочетании с ГК у двух больных гранулематозом Вегенера [F.Gremmel et а1.,1988]. Следует подчеркнуть, что оба пациента не реагировали на лечение высокими дозами циклофосфана и у обоих были признаки почечной недостаточности. N.Harley и B.Ihle (1990) при этом васкулите также отметили положительный эффект от назначения ЦсА.

Создается впечатление, что циклоспорин А в ряде случаев может быть альтернативой ЦФ, который, хотя и обладает высокой клинической эффективностью при гранулематозе Вегенера, нередко вызывает инфекционные осложнения.

Необходимо обратить внимание на то, что в основе развития некоторых характерных морфологических нарушений при этом заболевании, в частности гранулем, лежат иммунные реакции, связанные с активацией CD4+T-лимфоцитов и нейтрофилов, что также подтверждает патогенетическую обоснованность применения ЦсА при этой форме васкулита.

Имеется наблюдение успешного лечения некротизирующего ревматоидного васкулита этим препаратом в дозе 4 мг/кг/сутки на фоне применения преднизолона в комбинации с вазапро-станом в течение 16 недель [P.Peichl et al., 1995].

В ряде работ отмечается положительный эффект от назначения ЦсА при рецидивирующем полихондрите [K.Svenson et al., 1984; R.Priori et al., 1993], синдроме Вебера—Крисчена и гангренозной пиодермии [R.Curkey et al., 1985; M.L.Magid et al.,1989; G.Elgart et al., 1991; J.Hughes et al., 1994].

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
  • Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикоидов

    Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одн...

    Лекарства в ревматологии
  • Метотрексат

    Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синте...

    Лекарства в ревматологии
  • D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
  • Колхицин. Гормоны тимуса

    Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических ...

    Лекарства в ревматологии
  • Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты

    Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант"...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Категории