Нестероидные противовоспалительные препараты. Клиническое применение

В ревматологии НПВС наиболее часто используются по следующим показаниям:

• РА
• Артрит и серозит при СКВ
• Артрит при ССД
• Артрит при синдроме Шегрена
• Артрит и серозит при смешанном заболевании соединительной ткани
• Остеоартрит
• Анкилозирующий спондилит
• Синдром Рейтера
• Псориатический артрит
• Микрокристаллический артрит
• Бурсит, тендинит, теносиновит
• Артрит при васкулитах
• Ювенильный хронический артрит

Кроме того, НПВС часто используют для уменьшения выраженности менструальных спастических реакций; они способствуют более быстрому закрытию ductus arteriosus; НПВС нашли применение при воспалительных офтальмологических заболеваниях, шоке, периодонтите, спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований. Имеются сообщение о антипролиферативном действии аспирина и НПВС на слизистую кишок, что позволило обсуждать потенциальную возможность их применения у больных со злокачественными новообразованиями толстой кишки (M. J. Thun и соавт., 1991; R. F. Logan и соавт., 1993).

По данным F. M. Giardello и соавт. (1993), сулиндак подавляет развитие аденоматозного полипоза кишечника. Недавно обнаружена клиническая эффективность индометацина при болезни Альцгеймера (J. Rogers и соавт., 1993). Особенно широко НПВС используются в лечении мигрени (K. M. A. Welch, 1993). Полагают, что они являются средством выбора у больных с умеренными или выраженными мигренозными атаками. Например, в двойном слепом контролируемом исследовании было показано, что напроксен достоверно уменьшает тяжесть и продолжительность головных болей и фотофобии, и что он более эффективен в этом отношении, чем эрготамин. Сходный эффект дает аспирин и другие НПВС.

Для достижения более выраженного действия в отношении тошноты и рвоты рекомендуется комбинировать НПВС с метоклопрамидом, который ускоряет абсорбцию препаратов. Для быстрого купирования мигренозных приступов рекомендуется использовать кеторолак, который можно вводить парентерально. Предполагается, что эффективность НПВС при мигрени связана с их способностью, ингибируя синтез ПГ, снижать интенсивность нейрогенного воспаления или, интерферируя с серотонином, уменьшать выраженность сосудистого спазма.

Несмотря на сходство химических свойств и основных фармакологических эффектов различных НПВС, у отдельных больных одним заболеванием (например РА) или при разных ревматических заболеваниях наблюдаются существенные колебания в "ответе" на тот или иной препарат (E. C. Huskisson и соавт., 1976). Действительно, на популяционном уровне достоверных различий между аспирином и другими НПВС при РА не выявлено (L. A. Heller и соавт., 1985), однако они становятся очевидными при анализе эффективности различных НПВС у отдельных больных (T. Pincus и соавт., 1989). Это диктует необходимость индивидуального подбора НПВС для каждого больного (Н. В. Бунчук, 1994).

Выбор НПВС является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного. Существует точка зрения о целесообразности в начале лечения использовать наименее токсичные препараты, к которым в первую очередь относятся производные пропионовой кислоты. Необходимо постепенно титровать дозу НПВС до эффективной, но не превышающей максимально допустимую, в течение 1-2 нед. и при отсутствии эффекта попытаться использовать другой или другие препараты. Назначение простых анальгетиков (парацетамола) позволяет уменьшить потребность в НПВС. Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВС представлены в таблице.

Рекомендуемые дозы НПВС при ревматических заболеваниях.

Препарат	Диапазон доз (мг/день)		Кратность приема в течение дня
Ацетилсалициловая кислота:
аспирин		1000-6000	2-4
холин салицилат магния		1500-4000	2-4
салсалат		1500-5000	2-4
дифлунизал		500-1500	2
меклофенамат натрия		200-400	4
Арилалкановая кислота:
ибупрофен		1200-3200	3-6
фенопрофен		1200-3200	3-4
кетопрофен		100-400	3-4
диклофенак		75-150	2-3
флурбипрофен		100-300	2-3
		250-1500	2
напроксен
Индол/инденуксусная кислота:
индометацин		50-200	2-4
сулиндак		300-400	2
этодолак		600-120	3-4
Гетероарилуксусная кислота:
толметин		800-1600	4-6
кеторолак		15-150	4
Эноликовая кислота:
фенилбутазон		200-800	1-4
пироксикам		20-40	1
Нафтилалканоны:
набуметон		1000-2000	1-2
Оксазолпропионовая кислота:
оксапрозин		600-1200	1

Особенно ярко различия между НПВС видны при сравнении их клинической эффективности у больных разными ревматическими заболеваниями. Например, при подагре все НПВС более эффективны, чем толметин, а при анкилозирующем спондилоартрите индометацин и другие НПВС более эффективны, чем аспирин.

Возможные причины, определяющие различную клиническую эффективность НПВС и спектр токсических реакций у отдельных больных и при разных ревматических заболеваниях, а также практические рекомендации по применению НПВС недавно суммированы в обзорах D. E. Furst (1994) и P. M. Brooks (1993).

Важной характеристикой НПВС является продолжительность полужизни в плазме.

Средний период полужизни различных НПВС (P. M. Brooks, 1993)

Препарат	Время полужизни, ч
Короткоживущие:
аспирин	0.25 (0.03)
диклофенак	1.1 (0.2)
этодолак	3.0; 6.5 (0.3)
фенопрофен	2.5 (0.5)
флуфенаминовая кислота	1.4; 9.0
флурбипрофен	3.8 (1.2)
ибупрофен	2.1 (0.3)
индометацин	4.6 (0.7)
кетопрофен	1.8 (0.4)
пирпрофен	3.8; 6.8
тиапрофеновая кислота	3.0 (0.2)
толметин	1.0 (0.3); 5.8 (1.5)
Длительноживущие:
азапропазон	15 (4)
дифлунизал	13 (2)
фенбуфен	11.0
набуметон	26 (5)
напроксен	14 (2)
оксапрозин	58 (10)
фенилбутазон	68 (25)
пироксикам	57 (22)
сулиндак	14 (8)
теноксикам	60 (11)
салицилаты	2-15

В зависимости от периода полужизни НПВС разделяются на две основные категории: короткоживущие, имеющие продолжительность полужизни не более 4 ч, и длительноживущие, у которых этот показатель составляет 12 ч и более. Однако необходимо иметь в виду, что кинетические параметры НПВС в синовиальной жидкости и ткани могут существенно отличаться от сывороточных, и в этом случае различия между НПВС по периоду полужизни в синовии становятся менее существенными, чем в кровяном русле.

При этом синовиальная концентрация длительноживущих препаратов коррелирует с уровнем в сыворотке, а при приеме короткоживущих препаратов она сначала низкая, но затем существенно нарастает и может превышать сывороточную концентрацию. Это позволяет объяснить длительно сохраняющуюся клиническую эффективность короткоживущих препаратов. Например, имеются данные о том, что при РА прием ибупрофена 2 раза в день столь же эффективен, как и прием 4 раза, несмотря на очень короткий период полужизни ибупрофена в плазме (2.1 ч).

Получены данные о различных фармакологических свойствах левовращающих (S) и правовращающих (R) изомеров НПВС. Например, ибупрофен является рацемической смесью лево- и правовращающих изомеров, причем R в основном и определяет анальгетический потенциал препарата. S флурбипрофена проявляет сильную анальгетическую активность, но слабо подавляет синтез ПГ, а R, напротив, обладает более высокой противовоспалительной активностью. Эти данные в будущем могут быть стимулом для создания более мощных и селективных НПВС, однако в настоящее время клиническое значение существования различных энантиомерных форм НПВС неясно.

Большее значение имеет белковосвязывающая способность НПВС. Известно, что все НПВС (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином. Клиническое значение этого свойства НПВС заключается в том, что развитие гипоальбуминемии, печеночной или почечной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препаратов.

В процессе лечения необходимо учитывать суточные колебания выраженности клинических симптомов и воспалительной активности болезни. Например, при РА максимальная интенсивность скованности, болей в суставах и снижение силы сжатия кисти наблюдаются в утренние часы, в то время как при остеоартрите симптомы усиливаются к вечеру. Имеются данные о том, что при РА прием флурбипрофена в ночное время дает более сильный обезболивающий эффект, чем в утреннее, дневное время или днем и вечером (R. Pownal и N. J. Pickvane, 1987). Больным остеоартритом, у которых выраженность болей максимальна вечером и ранним утром, предпочтительнее назначать пролонгированный индометацин перед сном.

Примечательно, что такой ритм приема приводил к существенному снижению частоты побочных эффектов. Таким образом, синхронизация назначения НПВС с ритмом клинической активности позволяет повысить эффективность лечения, особенно препаратами с коротким периодом полужизни. Последние следует назначать незадолго до максимального нарастания симптомов.

Е.Л. Насонов

Опубликовал Константин Моканов