Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Глюкокортикоиды в лечении системных васкулитов

2549 0
В течение уже более 40 лет глюкокортикоиды (ГК) являются самыми мощными из существующих в настоящее время противовоспалительных препаратов, которые используются для лечения заболеваний человека [L.Axelrod, 1993].

Впервые ГК для лечения васкулитов применили A.H.Baggenstoss и соавт. (1950).

В это время пятилетняя выживаемость у больных васкулитами составляла 10% [P.Frohnert & S.Sheps, 1967]. С внедрением в широкую клиническую практику терапии ГК этот показатель увеличился до 55% [P.Frohnet & S.Sneps, 1967; E.Leib et al., 1979; R.Cohen et al., 1980].

По данным G.Pickering и соавт. (1960), при узелковом полиартериите (УП) на фоне приема стероидов в течение первого года заболевания в живых оставалось более двух третей больных.

В настоящее время глюкокортикоиды широко используются для лечения васкулитов. Они назначаются практически при всех их формах.

Механизм действия

ГК оказывают мощное действие на иммунную систему. Увеличение их синтеза имеет фундаментальное значение для предотвращения ее гиперактивации в процессе развития иммунного ответа и воспаления [L.Laue et al., 1988].

В физиологических дозах ГК модулируют селекцию тимоцитов [M.Vacchio et al., 1994], регулируют иммунный ответ посредством изменения секреции цитокинов [V.Brinkman et al., 1995]. В фармакологических концентрациях глюкокортикоидов предотвращают или уменьшают воспаление и иммунологически опосредованные процессы путем подавления поступления лейкоцитов в зону повреждения; изменения их функциональной активности, а также лейкоцитов, эндотелиальных клеток (ЭК) и фибробластов; ингибиции синтеза и конечных эффектов гуморальных медиаторов воспаления [D.Boumpas et al., 1993].

Механизмы иммуномодулирующей и противовоспалительной активности ГК связаны с преимущественным снижением синтеза цитокинов, продуцирующихся Тh1 Т-лимфоцитами (интерлейкины (ИЛ)-2, ИФ-у), и «провоспалительных» цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО)-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ колониестимулирующий фактор (КСФ)).

Возможные механизмы действия ГК при васкулитах представлены в таблице 6.2.

Таблица 6.2. Механизмы противовоспалительного и иммуномодулирующего действия глюкокортикоидов

Регуляция секреции Тh1- и Тh2-цитокинов — подавление Тh1-типа иммунного ответа
Подавление поступления лейкоцитов в зону воспаления за счет снижения экспрессии
молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) на эндотелиальных клетках
Ингибиция транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-а, ИЛ-8)
Изменение функциональной активности лейкоцитов и эндотелия
Подавление активности фосфолипазы А2 и циклооксигеназы-2
Ингибиция синтеза и конечных эффектов медиаторов воспаления
Подавление активации, пролиферации и синтеза антител В-лимфоцитами
Стимуляция апоптоза Т- и В-лимфоцитов
Подавление индуцированного ИЛ-1 хемотаксиса нейтрофилов и выработки ими супероксидных радикалов, простагландииов и лейкотриенов

Монотерапия глюкокортикоидами

Монотерапия ГК является основным методом лечения гигантоклеточного артериита (ГКА), реже артериита Такаясу и некоторых некротизирующих васкулитов с локальным поражением сосудов и отсутствием признаков прогрессирования заболевания. Тяжёлые абдоминальные формы геморрагического васкулита служат показанием для назначения преднизолона [Е.Н.Семенкова и О.Г.Кривошеев, 1995].

Полагают, что при этом заболевании лечение ГК позволяет предотвратить последующее поражение почек [F.Molica et al., 1992]. Однако другие авторы не разделяют этого мнения [F.Saulsbury, 1993]. Глюкокортикоиды используются как системно, так и местно, в виде мазей и кремов для лечения язв полости рта и половых органов.

Обычно доза преднизолона при системных васкулитах колеблется от 20 др 60 мг/сутки (в среднем 0,75—1,0 мг/кг/ сутки). Более высокие дозировки препарата применяются при ГКА, синдроме Чарга—Стросса, классическом УП, чем при болезни Бехчета, артериите Такаясу, геморрагическом васкулите и гранулематозе Вегенера.

Длительность подавляющей терапии ГК составляет 3—4 недели, затем проводится постепенное (2—3 месяца) снижение их дозы до поддерживающей (0,15—0,2 мг/кг/сутки), которая назначается от одного года до трех — пяти лет.

Альтернирующая терапия

Альтернирующая терапия ГК — метод лечения, заключающийся в назначении глюкокортикоидов короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) однократно, утром (около 8 часов), каждые 48 часов. Целью альтернирующей терапии является уменьшение побочных реакций ГК при сохранении их терапевтической эффективности.

Полагают, что этот метод лечения показан больным, которые длительно (более нескольких недель) принимают ГК. Его не следует применять при кратковременном использовании этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания.

Однако при системных васкулитах такая тактика лечения, как правило, неэффективна. Полагают, что при этих заболеваниях альтернирующий прием глюкокортикоидов предпочтителен только для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления синдрома отторжения после пересадки почки путем внутривенного введения больным больших доз метилпреднизолона [P.R.F.Bell et al., 1971; N.J.Federska et al., 1972].

Этот метод получил название пульс-терапии. Под ним обычно подразумевают быстрое, в течение 30—60 минут, внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (около 1 г) 1 раз в день на протяжении трех суток.

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают E.S.Cathcart и соавт., которые в 1976 году использовали этот метод при волчаночном нефрите. По данным неконтролируемых исследований, на фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией. Ответ на пульс-терапию наблюдается у некоторых больных, резистентных к пероральному приему высоких доз ГК [М.М.Иванова и соавт., 1983].

В настоящее время при системных васкулитах подавление активности заболевания предусматривает более раннее назначение пульс-терапии. Полагают, что одним из преимуществ пульс-терапии при этих заболеваниях является возможность более быстрого перевода больного на поддерживающую дозу ГК.

Предварительные результаты свидетельствуют также о том, что повторные процедуры пульс-терапии (1—3 дня в месяц) являются альтернативой назначения цитостатиков.

Показания к проведению пульс-терапии при системных васкулитах суммированы в таблице 6.3.

Таблица 6.3. Показания к проведению пульс-терапии глюкокортикоидами при системных васкулитах

Заболевание Показания
Узелковый полиартериит* Периферическая гангрена, полинейропатия, поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обострения заболевания
Микроскопический полиангиит* Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, обостре­ния заболевания
Гранулематоз Вегенера* Поражение почек, легких, обострения заболевания
Синдром Чарга—Стросса* Обострения заболевания
Гигантоклеточный артериит Развитие офтальмологических осложнений
Артериит Такаясу* Период индукции ремиссии, обострения заболевания, предоперационная подготовка в активную фазу
Геморрагический васкулит* Поражение ЖКТ, почек, обострения заболевания
Эссенциальная криоглобулинемическая пурпура** Поражение почек, обострения заболевания
Облитерирующий тромбангиит* Период индукции ремиссии, развитие дистальной ган­грены конечности
Болезнь Бехчета Развитие офтальмологических осложнений
Ревматоидный артрит* Кожный васкулит, дистальная гангрена конечности, полинейропатия, дигитальный артериит
Болезнь Шегрена* Криоглобулинемический васкулит

Примечание. * — обычно в сочетании с циклофосфаном; ** — в сочетании с плазма-ферезом.

При гранулематозе Вегенера, микроскопическом полиангиите (МПА), узелковом полиартериите, системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном васкулите пульс-терапию проводят ежемесячно в течение девяти — двадцати четырех месяцев подряд [С.К.Соловьев, В.А.Насонова, 1997; M.Gordon et al., 1993; R.A.Luqmani et al., 1996].

В отечественной литературе первый опыт использования пульс-терапии циклофосфаном (ЦФ) и метилпреднизолоном при артериите Такаясу представили А.В.Покровский и соавт. (1990). Авторы проводили однократно курс такой терапии, обычно для предоперационной подготовки больных. Однако, по нашим данным, при этом заболевании предпочтительнее повторные курсы пульс-терапии 1 раз в месяц в сроки от 7 до 12 месяцев [А.А.Баранов и соавт., 1996].

Необходимо подчеркнуть, что у больных системными некротизирующими васкулитами введение высоких доз глюкокортикоидов обязательно должно сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь ЦФ, так как только такая комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.

Наиболее часто для проведения пульс-терапии используют метилпреднизолон в виде раствора гемисукцината натрия [Е.Л.Насонов и соавт., 1994]. Фармакологические свойства препарата, а также его минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии [I.Williams, 1984].

В последнее время с этой целью стали использовать дексаметазон, который в 7 раз активнее, чем преднизолон. Препарат оказывает выраженное противовоспалительное действие, не задерживает ионов Na+ в организме и слабо влияет на выделение ионов К+. Период его биологической полужизни составляет 36—54 часа, в то время как для метилпреднизолона он колеблется от 12 до 36 часов.

Имеются сообщения о высокой эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных резистентной тромбоцитопенической   пурпурой [J.C.Andersen, 1994].

Хороший клинико-лабораторный эффект был достигнут при назначении в качестве пульс-терапии для лечения СКВ и ревматоидного артрита (РА) препарата дексавен (Jelfa) — натриевой соли фосфата дексаметазона — в дозировке 2 мг/кг/сутки [Р.М.Балабанова и соавт., 1996; Н.И.Коршунов и соавт., 1998].

Мы также применяли дексавен (Jelfa) в виде пульс-терапии для лечения 11 больных (четверо мужчин и 7 женщин, средний возраст 37,3±5,7 лет), трое из которых страдали неспецифическим аортоартериитом, трое — системной красной волчанкой и по одному — геморрагическим васкулитом, облитерирующим тромбангиитом (ОТА), гигантоклеточным артериитом, ревматоидным васкулитом и болезнью Шегрена с криоглобулинемическим васкулитом [Н.П.Шилкина и соавт., 1998].

Дексавен вводили внутривенно в дозировке 2 мг/кг/сутки (в среднем 120—160 мг сутки) в течение трех дней подряд. У трех человек в первый день пульс-терапии введение дексавена сочетали с циклофосфаном (10 мг/кг).

Обследование больных проводилось до лечения, на 4-е и 20-е сутки от его начала. Для оценки эффективности терапии использовали подсчет активности процесса по шкале ECLAM для СКВ, а при васкулитах — индекс клинической активности васкулита (ИКАВ). Кроме того, исследовали концентрацию С-реактивного белка (СРБ), антигена фактора фон Виллебранда (ФВ:Аг), показатели коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, а также проводили ультразвуковое дуплексное сканирование сосудов.

Как при системной красной волчанке, так и при васкулитах уже на 4-е сутки после проведения пульс-терапии дексавеном имело место уменьшение активности воспаления. Противовоспалительный эффект препарата прослеживался и на 20-й день от начала лечения (рис. 6.1; 6.2).

vas6.1.jpg

Рис. 6.1. Динамика индекса ECLAM у больных СКВ на фоне пульс-терапии дексавеном (Jelfa)

vas6.2.jpg

Рис. 6.2. Динамика ИКАВ на фоне пульс-терапии дексавеном (Jelfa)

При системной красной волчанке отмечалось уменьшение выраженности геморрагических, высыпаний, суставного синдрома, явлений экссудативного перикардита, язвенно-некротических элементов, а также снижение СОЭ.

При системных васкулитах наблюдалась нормализация температуры, уменьшение общей слабости и размеров язвенно-некротических поражений кожи, исчезновение болей в мышцах и ишемизированных органах (верхние и нижние конечности, желудочно-кишечный тракт).

При первичном синдроме Шегрена исчез лихорадочный синдром, значительно уменьшились кожные геморрагические высыпания, а также выраженность полинейропатии и синдрома Рейно.

У всех больных с артериитом Такаясу и ГКА на 4-е сутки отмечалось снижение СОЭ. При этом на 20-й день у некоторых из них, несмотря на низкий клинический индекс активности васкулита, наблюдалось ее нарастание. Подобная закономерность прослежена и для СРБ.

Оценивая влияние пульс-терапии дексавеном на концентрацию ФВ:Аг, мы наблюдали значительное его снижение на 4-е и 20-е сутки от момента начала лечения у больной с первичным синдромом Шегрена. У больных неспецифическим аортоартериитом, гигантоклеточным артериитом и ОТА не прослеживалось такой четкой зависимости.

При неспецифическом аортоартериите выявлена положительная динамика при ультразвуковом дуплексном сканировании сосудов, в виде уменьшения толщины интимы в пораженных участках артерий и исчезновения двухконтурности их стенки.

После проведения пульс-терапии дексавеном у некоторых больных отмечалось значительное снижение спонтанной агрегации тромбоцитов (рис.6.3).

vas6.3.jpg

Рис. 6.3. Динамика спонтанной агрегации тромбоцитов у больного К. с ревматоидным васкулитом на фоне пульс-терапии дексавеном (Jelfa) и циклофосфаном

Показатели коагуляционного гемостаза имели выраженную тенденцию к нормализации. В частности, при геморрагическом васкулите и СКВ отмечалось удлинение времени АЧТВ-теста, уменьшение концентрации фибриногена и титра растворимых ибринмономерных комплексов и нормализация процесса ибринолиза.

Переносимость препарата была достаточно хорошей, что отмечают и другие исследователи [Р.М.Балабанова и соавт., 1996; Н.И.Коршунов и соавт., 1998]. Побочные явления включали умеренную тошноту, головную боль, боли в области сердца, нарушение сна. У двух больных отмечены эпизоды бессимптомной синусовой брадикардии. Задержки жидкости и подъёма артериального давления не отмечалось.

В целом препарат дексавен (Jelfa), применяемый в качестве пульс-терапии, обладает выраженным противовоспалительным действием. Он также эффективный корректор процессов гемостаза.

Последнее достигается, по-видимому, за счет подавления иммунопатологических процессов, инициирующих свертывание крови.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
  • Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикоидов

    Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одн...

    Лекарства в ревматологии
  • Метотрексат

    Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синте...

    Лекарства в ревматологии
  • D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
  • Колхицин. Гормоны тимуса

    Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических ...

    Лекарства в ревматологии
  • Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты

    Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант"...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Категории