Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Базисные антиревматоидные препараты

2309 0
К базисным (длительно действующим) препаратам для лечения больных ревматоидным артритом относится химически гетерогенная группа лекарств, имеющих перечисленные ниже общие терапевтические особенности. Эти особенности включают весьма медленное развитие лечебного действия, возможность выраженного подавления клинических и лабораторных (в том числе иммунологических) проявлений болезни, замедление темпов суставной деструкции, сохранение признаков улучшения и даже ремиссии в течение нескольких месяцев после отмены препарата.

Последнее свойство в основном связано с длительной (иногда многомесячной) кумуляцией лекарств в организме, которая повинна также в частых и серьезных побочных эффектах, свойственных базисным препаратам.

Своеобразием длительно действующих препаратов служит опосредованность их противовоспалительного эффекта. Прямого воздействия на воспалительный процесс большинство из них практически не оказывает. Поэтому можно полагать, что эти лекарства влияют в основном на патогенетические факторы иммунного воспаления, что в итоге приводит к его торможению. Общим показанием к их назначению является активный ревматоидный артрит, течение которого не контролируется нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

К рассматриваемой группе относятся препараты золота, D-пеницилламин, левамизол, хинолиновые производные, иммунодепрессанты и некоторые сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазопиридазин). Механизм из действия при воспалительных заболеваниях и, в частности, у больных ревматоидным артритом окончательно не выяснен. Интересно, что лечебный эффект при ревматоидном артрите для большинства этих лекарств был обнаружен случайно либо в результате назначения, базировавшегося на неверных предпосылках.

В начальный период лечения, когда эти лекарства лишь накапливаются в организме и еще не дают эффекта, их комбинируют с быстро действующими НПВП (ортофен, индометацин и т.д.), а при необходимости — с небольшими дозами преднизолона. Лечение всеми длительно действующими препаратами обычно начинают в стационаре, а далее проводят в амбулаторных условиях. Оно должно осуществляться под постоянным врачебным контролем с периодическими осмотрами больных и регулярными анализами крови (в том числе на содержание тромбоцитов) и мочи. Больного обязательно предупреждают, что при первом подозрении на побочное действие лекарства необходимо прекратить его прием и сразу же обратиться к врачу.

При непереносимости одного из рассматриваемых препаратов или установлении его неэффективности (на что обычно требуется 3—4 мес) препарат заменяют длительно действующим средством другого класса.

По выраженности лечебного эффекта при ревматоидном артрите на первом месте стоят препараты золота (кризанол) и иммунодепрессанты. D-пеницилламин и левамизол уступают им и оказывают более серьезное побочное влияние (особенно левамизол) .

Сульфаниламидные препараты по выраженности лечебного действия приблизительно равны D-пеницилламину или несколько превосходят его; кроме того, они лучше переносятся. Наименее эффективны при ревматоидном артрите, по-видимому, хинолиновые препараты.

Препараты золота

Препараты золота — лучшие из длительного действующих средств для лечения больных ревматоидным артритом. Их применение (ауротерапия) при отсутствии явных противопоказаний показано по существу каждому больному активным ревматоидным артритом, если предшествующая терапия нестероидными противовоспалительными препаратами не дала эффекта. Среди длительно действующих антиревматоидных средств золото является препаратом выбора, давая значительное улучшение или ремиссию не менее чем у 70—80% больных, которые хорошо переносят его.

Ауротерапия особенно показана больным с быстрым прогрессированием болезни, ранним развитием костных эрозий и высоким титром ревматоидного фактора (РФ). Хотя основным объектом действия золота считается активный синовит, оно оказывает лечебное действие и на внесуставные проявления, в частности уменьшает число и размеры ревматоидных узелков.

Клиническое улучшение наступает у больных ревматоидным артритом любого возраста (в том числе у детей) и при любой длительности и стадии болезни, хотя эффективность, естественно, выше при раннем назначении ауротерапии, поскольку на исходы воспалительного процесса (стойкие деформации, фиброзные контрактуры) она не оказывает влияния. Вопреки прежним сомнениям, препараты золота показаны также больным ревматоидным артритом, сочетающимся с синдромом Шегрена, и при синдроме Фелти.

Ауротерапия с успехом применяется также при псориатическом артрите и хроническом течении синдрома Рейтера, хотя при этих заболеваниях не проводилось столь строгих клинических исследований, как при классическом ревматоидном артрите.

Существует много препаратов золота с доказанной терапевтической эффективностью. В нашей стране используется кризанол — масляная суспензия кальция ауротиопропанолсульфоната. Он выпускается в ампулах по 2 мл 5% раствора, содержащих в 1 мл 17 мг чистого золота. За рубежом наиболее популярен миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты, выпускаемый в ампулах по 20 и 50 мг, в которых содержится соответственно 10 и 25 мг золота. Как кризанол, так и миокризин назначают внутримышечно, хотя миокризин, будучи истинным раствором, может вводиться и внутривенно (этот метод введения, практиковавшийся ранее, в настоящее время практически не применяется).

За последние годы в практику внедрен первый препарат золота для приема внутрь — ауранофин (триэтилфосфин золота), выпускаемый в таблетках по 3 мг. В отличие от ранее известных соединений золота, применявшихся в качестве лекарств, он способен всасываться из пищеварительного тракта.

Фармакокинетика препаратов золота изучена в основном на примере миокризина. Установлено, что золото длительно кумулируется в организме человека. Так, после однократного введения 50 мг миокризина (25 мг металлического золота) концентрация золота в плазме через 15—30 мин достигает 4—7 мкг/мл, через 36—48 ч снижается до 50% от этой величины и затем остается на одинаковом уровне в течение 7—10 дней, после чего постепенно снижается. При еженедельных повторных введениях той же дозы миокризина средний уровень золота в плазме после каждого из них повышается в сроки до 4—5 нед, после чего становится относительно стабильным (независимо от числа последующих инъекций) с индивидуальными колебаниями от 3 до 5 мкг/мл.

Золото накапливается в органах макрофагальной (ретикулоэндотелиальной) системы и в синовиальной оболочке суставов, где сохраняется длительное время. Даже через несколько месяцев после однократного введения золото может быть обнаружено в организме.

Несмотря на ряд попыток установить определенные клинико-фармакокинетические параллели при лечении препаратами золота, почти все исследователи пришли к выводу об отсутствии зависимости между концентрацией золота в плазме и его лечебным эффектом, так же как между концентрацией и побочным действием. Предсказать терапевтическое влияние или риск осложнений по концентрации золота невозможно. Золото выделяется с мочой и испражнениями.

Механизм действия препаратов золота до последнего времени считался неустановленным, и лишь недавно представления о нем начали складываться в относительно стройную систему. В экспериментальных исследованиях прежних лет имеются данные об угнетающем влиянии на активность комплемента, синтез простагландинов и ряда лизосомальных ферментов, фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов, что, казалось бы, могло приводить к антивоспалительному эффекту.

Однако в действительности непосредственного противовоспалительного действия препараты золота не оказывают, хотя могут, по-видимому, опосредованно влиять на клеточную фазу воспаления за счет торможения миграции клеток в воспалительный очаг. Кроме того, отмеченные выше механизмы, даже если они подтвердятся в клинических условиях, не могут объяснить ряд особенностей лечебного эффекта золота и прежде всего — медленное развитие улучшения. В эксперименте показано стабилизирующее влияние препаратов золота на коллаген, что теоретически могло бы приводить к повышению стойкости этого белка.

Поскольку ауротерапия при ревматоидном артрите, как и успешное назначение других базисных препаратов, часто приводит к снижению уровня РФ и различных классов иммуноглобулинов, постоянно обсуждался вопрос об иммунотропном влиянии препаратов золота в качестве основы их лечебного эффекта. В частности, высказывалось мнение об изменении препаратами золота структуры IgG таким образом, что он перестает индуцировать выработку соответствующего аутоантитела (т. е. ревматоидного фактора).

Полагали также, что применяемые в ревматологии соединения золота способны связываться с SH-группами белков, в том числе антител, делая их биологически неактивными. Ряд полученных в экспериментальных условиях сведений об иммунной активности противоречивы. Так, имеются данные о том, что золото дает положительный эффект при такой признанной модели иммунного воспаления, как адъювантный артрит у крыс. В то же время у морских свинок и крыс не отмечено влияния препаратов золота на иммунные реакции замедленного типа и продукцию антител.

Лишь за последние годы были получены серьезные доказательства влияния золота на иммунную систему. Большое значение в этом отношении имели работы, показавшие, что золото тормозит активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, вызванную влиянием антигенов и митогенов. В данной системе для активации Т-лимфоцитов требуются не только соответствующие антигены (либо митогены), но и моноциты (макрофаги), которые в отличие от лимфоцитов при этом не пролиферируют. Поэтому оказывается возможным раздельно оценить роль обоих видов клеток в реализации конечного эффекта этого взаимодействия, которое является моделью начального этапа иммунных реакций целостного организма.

Оказалось, что торможение пролиферации Т-лимфоцитов под воздействием препаратов золота вызвано только его тормозящим влиянием на функцию моноцитов. Жизнеспособность последних при этом не страдает. Какого-либо заметного влияния на функцию и тем более структуру собственно Т-лимфоцитов при этом не происходит.

Поскольку моноциты принимают активное участие не только в иммунных реакциях, приводящих к развитию воспаления, но и в собственно воспалительном процессе, то очень важно, что соответствующая функциональная активность этих клеток также подавляется золотом. Так, препараты золота угнетают фагоцитоз и пиноцитоз моноцитов, их хемотаксис и синтез ими второго компонента комплемента под влиянием лимфокинов. Важно отметить, что тормозящее действие на функцию моноцитов свойственно как препаратам, вводимым парентерально, так и ауранофину.

Такое влияние прослеживается не только в исследованиях invitro, но и как результат ауротерапии у животных и человека. В частности, у больных ревматоидным артритом после назначения препаратов золота снижается исходно повышенная фагоцитарная активность моноцитов периферической крови. То же наблюдается в результате применения золота крысам, у которых, кроме того, заметно ослабляется способность моноцитов мигрировать в очаг воспаления.

Особый тропизм золота именно к моноцитам подтверждается его преимущественным накоплением в органах, особенно богатых этими клетками. После ауротерапии больных ревматоидным артритом при электронно-микроскопическом анализе обнаруживают избирательную локализацию частиц золота в фаголизосомах («ауросомах») моноцитов (в частности, в воспаленной синовиальной оболочке). Примечательно, что при инкубации мононуклеаров периферической крови человека с препаратами золота аналогичные ауросомы развиваются только в моноцитах, но не в лимфоцитах.

Таким образом, весьма вероятно, что благодаря тормозящему влиянию на функцию моноцитов препараты золота угнетают иммунные реакции и хронический ревматоидный воспалительный процесс, т. е. дают иммунодепрессивный и опосредованный антивоспалительный эффект. Поскольку моноциты — долгоживущие клетки, изложенная концепция объясняет медленное развитие терапевтического эффекта золота.

Лечение начинают с одной или нескольких пробных инъекций небольших доз — 0,5—1 мл 5% раствора кризанола с интервалом 7 дней, а затем переходят на одно еженедельное введение 2 мл 5% раствора кризанола в течение 7—8 мес. После этого при хорошей переносимости и достижении убедительного улучшения интервалы между инъекциями увеличивают до 2 нед. Если в течение следующих 3—4 мес признаки улучшения или ремиссии сохраняются, интервалы между инъекциями можно увеличить до 3 нед. Более редкие инъекции, несмотря на имеющиеся рекомендации (1 раз в 4 нед и реже), по-видимому, нецелесообразны, так как при этом через 3—5 мес сравнительно часто наблюдаются рецидивы.

Поддерживающая терапия кризанолом с введением его 1 раз в 3 нед при хорошей переносимости проводится практически постоянно. Прежние соображения о рациональности курсового лечения (до получения больным 1—2 г чистого золота) оказались неправильными, поскольку после завершения курса закономерно возникали рецидивы (обычно через несколько месяцев, иногда через 1 год и позже). Это обстоятельство необходимо иметь в виду и потому, что при возобновлении ауротерапии в связи с рецидивами обычно наблюдаются худшие результаты, чем при первом назначении. Если в период поддерживающей терапии появляются первые признаки обострения, необходимо вновь перевести больного на более частые инъекции.

Миокризин назначают аналогичным образом: пробная доза обычно составляет 20 мг, лечебная — 50 мг. Считают, что при отсутствии эффекта в течение 4 мес целесообразно увеличить еженедельную дозу до 100 мг. Если такая доза через несколько недель не приведет к улучшению, миокризин следует отменить. Столь же длительно применяют и ауранофин в суточной дозе 6 мг.

Необходимо помнить, что первые признаки улучшения появляются поздно — иногда через 3—4 мес непрерывной ауротерапии. Поэтому больной должен быть настроен на очень медленное развитие эффекта и не прекращать лечение преждевременно. Улучшение у ряда больных достигает степени истинной ремиссии с исчезновением болей и других признаков артрита, нормализацией СОЭ, резким снижением титра РФ, возможностью отмены применявшихся ранее НПВП и преднизолона.

Терапевтический эффект ауранофина ниже, чем препаратов золота, применяемых парентерально. Поэтому при прочих равных условиях и доступности различных лекарств ауротерапия может быть начата с ауранофина, а при его неэффективности продолжена с помощью кризанола или миокризина. Очень важно, что длительное применение препаратов золота способно затормозить прогрессирование ревматоидного артрита, а в отдельных случаях при эрозивном процессе в костях приводит даже к восстановлению костной структуры.


Наиболее частые осложнения — аллергические зудящие сыпи, часто сочетающиеся с эозинофилией и нарастанием уровня IgE. «Золотой» дерматит чаще исчезает через несколько дней (особенно на фоне антигистаминных препаратов), но может длиться 1—2 мес, а иногда 1 год и более. Инсоляция способна усилить его проявления. К осложнениям относятся также стоматиты и конъюнктивиты.

Весьма редко встречаются алопеция, металлический привкус во рту и не имеющие клинического значения небольшие отложения золота в роговице и хрусталике.

Нередко лечение золотом приводит к протеинурии, которая при ее игнорировании и продолжении терапии может смениться явным нефротическим синдромом. Ауротерапию можно продолжать, если количество белка в моче не превышает 0,1 г/л, а эритроцитов — 5—10 в поле зрения.

При превышении этих показателей препарат временно отменяют, а после нормализации анализов мочи прием возобновляют в меньшей дозе либо с увеличенными интервалами. Если эти изменения возникают вновь, ауротерапию отменяют. При развитии нефротического синдрома или стойкой значительной протеинурии целесообразен прием преднизолона (начиная с 30—40 мг/сут), поскольку в основе таких почечных поражений, проявляющихся мембранозньш гломерулонефритом, предполагается отложение в клубочках комплемента и иммунных комплексов, в которых антигеном служит соединение золота с белком. Прогноз при этой почечной патологии хороший.

Редко встречаются тяжелые гематологические осложнения: тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия. Последняя развивается очень редко, но чрезвычайно опасна и у ряда больных приводит к смерти.

У некоторых больных после инъекций миокризина и очень редко кризанола развивается временное (в течение нескольких дней) усиление скованности, слабости, боли в суставах и мышцах и даже припухлости суставов. Возникающую после инъекций миокризина так называемую нитритоидную реакцию (покраснение лица, головокружение, снижение АД) связывают с влиянием не собственно препарата, а растворителя; у лиц пожилого возраста она может способствовать развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Прочие побочные явления описывались настолько редко, что их связь с ауротерапией не представлялась убедительной. К ним относятся симптомы тяжелого энтероколита, ирит, периферическая невропатия (которая при ревматоидном артрите может быть проявлением основного заболевания), энцефалит, почечный диабет, диффузный легочный фиброз. Гепатотоксичность препаратов золота, по-видимому, сильно преувеличена. Существуют редкие описания холестатической желтухи, которая быстро проходила после отмены препарата и назначения преднизолона.

Мы наблюдали 3 случая развития herpeszoster на фоне лечения кризанолом, что может рассматриваться как косвенное доказательство иммунодепрессивного эффекта ауротерапии.

Переносимость ауранофина по сравнению с препаратами, применяемыми парентерально, значительно лучше. Серьезные осложнения, в частности почечные, встречаются гораздо реже. Наиболее частые побочные эффекты при приеме ауранофина — диспепсические явления, диарея.

Для лечения осложнений ауротерапии показано применение донаторов сульфгидрильных групп, в частности унитиола по 5 мл 5% раствора внутримышечно, но их значение, по-видимому, сильно преувеличено. При развитии тяжелых аллергических синдромов типа распространенного дерматита с упорным зудом и высокой лихорадкой с успехом применяют преднизолон (от 15 до 60 мг/сут).

У отдельных больных с нетяжелыми аллергическими реакциями (легкие дерматит или стоматит) нам удавалось добиться хорошей последующей переносимости кризанола после возобновления его назначения по десенсибилизирующей схеме: в малых и постепенно нарастающих дозах (1 раз в неделю, начиная с 0,1— 0,2 мл 5% раствора).

Противопоказания к назначению ауротерапии: признаки поражения почек и паренхимы печени, выраженные гемоцитопении и беременность, хотя достоверных доказательств отрицательного влияния препаратов золота на плод нет. Во время лактации золото обнаруживается в молоке, но в очень незначительных количествах.

Необходимо иметь в виду, что при серонегативном ревматоидном артрите переносимость препаратов золота почти всегда плохая.

С определенной осторожностью (в частности, начиная с меньших доз — 0,5 мл 5% раствора) следует применять препараты золота у лиц, в прошлом склонных к выраженным аллергическим реакциям.

D-пеницилламин

D-пеницилламин (купренил, троловол, металкаптаза, дистамин и др.) представляет собой b,b-диметилцистеин и является одним из продуктов гидролиза пенициллина. Механизмы его терапевтического эффекта при ревматоидном артрите пока выяснены не полностью, хотя установленные в экспериментальных условиях биологические свойства D-пеницилламина весьма многообразны: торможение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных белковых комплексов, угнетение ряда ферментов, участие в реакциях сульфгидрильнодисульфидного обмена.

Препарат связывает ионы многих металлов (наиболее стойкие комплексы образуются с ионами ртути, свинца, никеля и меди). В соответствии с этим препарат успешно применяется при отравлениях ртутью и свинцом и у больных болезнью Вильсона—Коновалова, при которой основное значение приобретает связывание меди. С железом он образует менее стойкие комплексы и не уменьшает ни запасов железа в организме, ни уровень сывороточного железа. Кальций D-пеницилламином не связывается. Имеется ли связь перечисленных свойств препарата с его лечебным действием при ревматоидном артрите, остается неизвестным.

Непосредственного противовоспалительного действия он не оказывает.

Наблюдаемое уменьшение титра ревматоидного фактора после лечения D-пеницилламином и вызываемое последним снижение стабильности некоторых белковых молекул привело ряд авторов к предположению о том, что терапевтический эффект препарата зависит от прямого расщепления или торможения синтеза РФ. Это мнение, однако, опровергается тем, что терапевтические концентрации D-пеницилламина в биологических жидкостях в сотни раз меньше, чем необходимые для диссоциации ревматоидного фактора. Кроме того, титр РФ нередко остается сниженным в течение нескольких месяцев после отмены препарата, что исключает его прямое воздействие на молекулу иммуноглобулина и указывает на опосредованное влияние, отмечаемое только у больных с клиническим улучшением.

Ранние экспериментальные исследования влияния D-пеницилламина на иммунную систему были очень разноречивыми. По данным разных авторов, оказывалось, что препарат способен как повышать иммунные реакции, так и снижать их либо не оказывать заметного влияния. В качестве возможного доказательства иммуностимулирующего действия указывалось, что при длительном назначении препарата обезьянам у них наблюдалась гиперплазия лимфоидной системы, хотя в действительности это может быть результатом иммунизации животных веществом, обладающим гаптенными свойствами (подобно описываемым ниже иммунопатологическим синдромам у человека при лечении D-пеницилламином).

Некоторые экспериментальные работы довольно определенно указывают на его умеренное иммунодепрессивное действие. В частности, I. Hunneyball и соавт. (1978) показали, что длительное назначение D-пеницилламина кроликам приводит к значительному снижению гуморальных и клеточных иммунных реакций. Наиболее интересны исследования эффекта препарата на митогенную стимуляцию лимфоцитов, в которой участвуют как собственно Т-лимфоциты, так и моноциты. Было установлено, что D-пеницилламин тормозит эту реакцию за счет угнетающего влияния на Т-хелперы (в отличие от препаратов золота, оказывающих суммарный ингибирующий эффект благодаря избирательному влиянию на функцию моноцитов).

На функцию моноцитов и В-клеток он заметно не действует. Для реализации иммунодепрессивного эффекта D-пеницилламина в рассмотренной системе необходимо присутствие ионов меди. Препарат выпускается в виде таблеток или капсул по 150, 250 и 300 мг и назначается только внутрь (желательно после еды) в один или несколько приемов. Его фармакокинетика изучена сравнительно плохо. Считается, что из кишечника всасывается 60—70% принятого пеницилламина. Около 35% несвязанного препарата циркулирует в биологических жидкостях, причем часть его оказывается связанной с тканями, откуда постоянно пополняется содержание в сыворотке крови. Выделяется с калом (прежде всего невсосавшаяся часть) и с мочой в виде метаболитов и комплексов с цистеином и медью.

D-пеницилламин в ревматологии применяют в основном при активном ревматоидном артрите.

Дополнительными показаниями ряд исследователей считают наличие высокого титра ревматоидного фактора, ревматоидных узелков, васкулитов, синдрома Фелти, ревматоидного поражения легких.

Имеются сообщения о лечебном эффекте D-пеницилламина при ревматоидном артрите у детей. Сообщалось даже о возможности восстановления структуры кости у детей с серопозитивным вариантом заболевания.

Начальная суточная доза у больных ревматоидным артритом, как правило, составляет 300 мг. При отсутствии лечебного эффекта она каждый месяц повышается на 150 мг, составляя, таким образом, 450—600 мг. Если в период приема определенной дозы достигнуто клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг. Прежние схемы лечения с использованием больших доз (до 1200—2000 мг) теперь не используются, так как результаты длительного применения D-пеницилламина по 600 и 1200 мг/сут оказались одинаковыми, а число осложнений с увеличением дозы заметно возрастает. В последние годы появилась тенденция проводить терапию необычно малыми дозами — по 50—150 мг/сут.

В случае успешной терапии улучшение обычно наступает через 1—3 мес, реже — в более ранние сроки. Больным с явным лечебным эффектом и хорошей переносимостью D-пеницилламин следует назначать длительно, а при развитии устойчивой клинической ремиссии нужно попытаться уменьшить дозу. Отсутствие эффекта в течение 4—5 мес побуждает отменить препарат.

По частоте развития улучшения (и тем более ремиссии), его выраженности и длительности D-пеницилламин заметно уступает препаратам золота. Кроме того, D-пеницилламину нередко свойственна так называемая вторичная неэффективность: развившееся в первый период улучшение в последующем сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжающуюся терапию.

В связи с этим мы за последние годы сравнительно редко используем D-пеницилламин при ревматоидном артрите, назначая этот препарат только в тех случаях, когда невозможно применение кризанола.

Препарат с успехом применяют также для длительного лечения кожных поражений у больных системной склеродермией. По-видимому, единичные сообщения 50-х годов о лечебном эффекте пенициллина при склеродермии объясняются тем, что в действительности терапевтическое действие у соответствующих больных оказывал D-пеницилламин — один из метаболитов пенициллина. Склеродермические поражения внутренних органов поддаются терапии D-пеницилламином значительно хуже, а у ряда больных прогрессируют на фоне его назначения.

Побочные реакции терапии встречаются в 30—40% случаев и часто бывают серьезными. К ним относятся аллергические зудящие сыпи и поражения слизистых оболочек, тошнота, рвота, потеря аппетита, извращение вкусовых ощущений, признаки гиповитаминоза В6, холестатическая желтуха, симптомы поражения почек (прежде всего протеинурия, реже микрогематурия, у отдельных больных явный нефротический синдром), выраженные цитопении (до развития агранулоцитоза и аплазии костного мозга), редко алопеция и доброкачественное увеличение молочных желез. Имеются единичные наблюдения тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих ревматоидный артрит, СКВ, миастению, синдром Гудпасчера.

Вероятным механизмом их возникновения считают комплексирование D-пеницилламина в качестве гаптена с собственными компонентами — межэндотелиальным матриксом (при синдроме пемфигуса) и ацетилхолином (при миастении). Сочетание разных аутоиммунных синдромов у одного больного привело к предположению о возможном «срыве» иммунной толерантности под влиянием этого препарата. Описаны также единичные случаи смертельного облитерирующего бронхиолита. При первых признаках осложнений (кроме расстройств вкуса, которые иногда проходят спонтанно через 5—6 нед на фоне продолжающегося лечения) препарат необходимо отменить.

Отмечено, что у лиц старше 60 лет переносимость D-пеницилламина хуже: в частности, депрессия костного мозга развивается чаще. Частота и тяжесть побочных явлений при назначении этого препарата зависят не только от дозы, но и от заболевания, по поводу которого проводится терапия. Так, при ревматоидном артрите осложнения более часты и серьезны, чем при болезни Вильсона — Коновалова, хотя для лечения последней D-пеницилламин применяется дольше и в больших дозах. Особенно плохо он переносится при серонегативном ревматоидном артрите.

Противопоказаниями к назначению D-пеницилламина служат: заболевания почек, беременность и резко выраженные цитопении. Хотя существуют единичные описания врожденных дефектов, связываемых с лечением матерей в период беременности, тератогенный эффект препарата не является облигатным. Среди 27 женщин, принимавших его по поводу ревматоидного артрита при цистинурии в течение всей беременности или в первом триместре, у 26 родились нормальные дети, а у 1 новорожденного имелся небольшой дефект межжелудочковой перегородки. При болезни Вильсона—Коновалова больные вообще не прекращают лечения во время беременности и рожают нормальных детей; в этот период рекомендуется лишь дополнительный прием витамина.

Непереносимость пенициллина не является истинным противопоказанием к назначению D-пеницилламина, но в отношении таких больных следует проявлять большую настороженность.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Похожие статьи
  • Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикоидов

    Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одн...

    Лекарства в ревматологии
  • Метотрексат

    Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синте...

    Лекарства в ревматологии
  • D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
  • Колхицин. Гормоны тимуса

    Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических ...

    Лекарства в ревматологии
  • Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты

    Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант"...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Категории