Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Антиревматоидные препараты

3176 0

Хинолиновые препараты

Хинолиновые препараты (более точное название 4-аминохинолиновые препараты) включают хлорохин (делагил, хингамин, резохин) и плаквенил (гидроксихлорохин). Оба лекарственных средства практически тождественны по механизму действия и терапевтическому эффекту, но плаквенил обладает лучшей переносимостью.

Хинолиновые препараты дают очень мягкий иммунодепрессивный эффект, оказывающийся частным проявлением их более общего цитостатического действия. Последнее может отчасти объяснить также свойственное делагилу и плаквенилу слабое неспецифическое противовоспалительное влияние (торможение клеточной, пролиферативной фазы воспаления), отличающее их от остальных групп длительно действующих антиревматоидных средств.

Угнетение ими воспалительных реакций связывалось также со стабилизацией лизосомных мембран, конкуренцией с простагландинами за места связывания, связыванием свободных радикалов, взаимодействием с сульфгидрильными группами белков, торможением фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов, угнетением активности нейтральной протеазы и коллагеназы, содержащихся в ревматоидном паннусе. Эти свойства, однако, неадекватны крайне медленному развитию лечебного эффекта хлорохина и плаквенила. Цитостатический (и соответственно иммунодепрессивный) эффект хинолиновых средств зависит от нарушения ими нуклеинового обмена. Показано, что хлорохин активно связывается с ДНК и РНК, нарушая их метаболизм и приводя к гибели клетки.

Хинолиновые препараты очень хорошо всасываются из пищеварительного тракта, причем при неизменной суточной дозе их уровень в крови постепенно повышается до 10-го дня приема, а затем изменяется мало. Накопление происходит преимущественно в печени, селезенке, легких, ЦНС, лейкоцитах, где концентрация хлорохина за счет его связывания с нуклеиновыми кислотами может быть в сотни раз выше, чем в сыворотке. После прекращения терапии следы препарата в крови обнаруживают в течение нескольких месяцев.

Лечебный эффект при хинолиновой терапии развивается медленно, с этим связана необходимость многомесячного приема препарата. Первые признаки улучшения обычно появляются не ранее чем через 6—8 нед после начала лечения, а часто и позднее. Иногда максимальный эффект развивается лишь через 6—10 мес непрерывной терапии. По этой причине короткие курсы лечения хлорохином и плаквенилом нерациональны и при хорошей переносимости препараты принимают несколько лет.

Основные лечебные дозы — 0,25 г (1 таблетка) хлорохина и 0,2—0,3 г плаквенила, принимаемых после еды. При плохой переносимости или после достижения стойкого эффекта можно назначать меньшие дозы, например 0,125 г хлорохина ежедневно или 0,25 г через день и т. д.

В течение многих лет хинолиновые препараты считали одними из главных базисных средств в терапии больных ревматоидным артритом. В настоящее время, однако, стало очевидным, что среди длительно действующих лекарств для лечения этого заболевания хинолиновые препараты наиболее слабые (хотя и дают наименьшие побочные эффекты). Поэтому их можно использовать в основном при наиболее легких вариантах болезни и для профилактического назначения при подозрении на ревматоидный артрит.

Имеют неподтвержденные сведения о некоторой эффективности хинолиновых препаратов при длительном лечении вторичного амилоидоза, развившегося у больных ревматоидным артритом.

Несмотря на большую длительность приема хинолиновых препаратов, переносимость их хорошая. Наиболее частые побочные реакции при назначении терапевтических доз: гастралгии, тошнота и другие диспепсические явления, кожные сыпи, зуд, реже головокружение и головная боль, похудание, изменение цвета волос (депигментация), нарушение сна. В отдельных случаях отмечены признаки умеренного дистрофического влияния на миокард (небольшое снижение зубцов Т и интервала S—Т на ЭКГ). Развитие выраженной лейкопении или тромбоцитопении встречается крайне редко. Перечисленные побочные эффекты полностью исчезают при отмене препарата или уменьшении дозы.

Наиболее серьезными осложнениями являются редко встречающиеся отложения хлорохина в роговицу, исчезающие в течение нескольких месяцев после отмены препарата, и изменения сетчатки. Последние во многом зависят от повышенного связывания хинолиновых средств с меланином глаза, в связи с чем защитная функция этого пигмента оказывается недостаточной.

Ранними признаками хлорохиновой ретинопатии считаются макулярный отек, увеличение гранулярности, потеря фовеального рефлекса, сужение полей зрения. С целью профилактики подобных осложнений больные в процессе хинолиновой терапии должны консультироваться окулистом 1 раз в 3—4 мес; при первом появлении жалоб, связанных с нарушением зрения, препарат отменяют. Своевременная отмена хинолиновых средств приводит к обратному развитию изменений.

Рациональная тактика лечения хинолиновыми препаратами позволяет практически полностью избежать глазных осложнений, поскольку они развиваются почти исключительно у больных, принимающих сравнительно высокие дозы хлорохина (более 0,3 г/сут) и плаквенила (более 0,5 г/сут). Значение суточной дозы в этом отношении больше, чем общей (курсовой) дозы и длительности терапии. Поэтому среди больных, получающих хлорохин по 0,5 г/сут в течение 2 лет, осложнения встречаются гораздо чаще, чем у лечившихся этим препаратом 5 лет по 0,25 г/сут. Плаквенил переносится лучше, чем хлорохин. Больные, у которых хлорохин вызывает осложнения, могут длительно принимать плаквенил без каких-либо побочных эффектов.

Абсолютных противопоказаний к назначению хинолиновых средств нет. Относительными противопоказаниями считают заболевания сетчатки, поражения паренхимы печени, психозы, выраженные цитопении (не связанные с основным заболеванием, подлежащим лечению хлорохином).

Цитостатические иммунодепрессанты

Установление роли иммунных нарушений в патогенезе ревматоидного артрита и ряда других ревматических болезней побудило использовать в терапии этих заболеваний иммунодепрессивные препараты. Механизм лечебного действия таких классических противовоспалительных средств, как кортикостероиды, также во многом связан с угнетающим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, т. е. с их иммунодепрессивным свойством. Однако в современной медицине собственно иммунодепрессантами обычно считают синтетические химиотерапевтические препараты, оказывающие относительно быстрое и неспецифическое цитостатическое действие, особенно выраженное по отношению к быстропролиферирующим клеткам.

Таким образом, эти препараты оказывают ингибирующее влияние на разные виды клеток, но именно на уровне лимфоидных клеток цитостатический эффект становится иммунодепрессивным. Такому эффекту способствует то обстоятельство, что при заболеваниях с иммунным и аутоиммунным патогенезом воспаления лимфоидные клетки находятся в состоянии повышенной пролиферативной активности и поэтому особенно чувствительны к рассматриваемым цитостатическим препаратам. По этой же причине понятия «цитостатические препараты» и «иммунодепрессанты» (или «цитостатические иммунодепрессанты») употребляются как синонимы.

При ревматоидном артрите иммунодепрессанты являются высокоэффективными базисными средствами, по активности приблизительно равными препаратам золота. Поэтому они особенно показаны при тяжелых и быстропрогрессирующих вариантах заболевания с недостаточным эффектом обычной терапии, плохой переносимости глюкокортикоидов или необходимости назначения их слишком высоких поддерживающих доз (применение иммунодепрессантов, как и ауротерапии, позволяет в этих случаях уменьшить дозу гормональных препаратов или даже отменить их).

Однако ввиду описываемых ниже потенциальных побочных эффектов их традиционно назначают последними среди рассматриваемых лекарств после установления недостаточного эффекта или плохой переносимости иных базисных препаратов. Лечебный эффект иммунодепрессантов при иммуно-воспалительных заболеваниях (в том числе ревматоидном артрите) совершенно не параллелен действительной иммунодепрессии и, по-видимому, в не меньшей степени зависит от тормозящего влияния на клеточную фазу воспалительного процесса как такового. Отдельным иммунодепрессантам (в частности, циклофосфамиду) приписывается и собственно противовоспалительный эффект.

Переносимость иммунодепрессантов в целом может считаться удовлетворительной. Частота побочных эффектов этих препаратов меньше, чем большинства других медленно действующих антиревматоидных средств (исключение составляют лишь хинолиновые производные, оказывающие наименьшее лечебное действие). Тем не менее потенциальная опасность особо тяжелых осложнений, хотя и встречающихся сравнительно редко, является главным фактором, ограничивающим использование иммунодепрессантов и объясняющим взгляд на них в основном как на «препараты резерва», назначаемые в последнюю очередь.

Отдельные иммунодепрессанты дают характерные побочные эффекты, но большинство осложнений оказываются общими для всей группы. За исключением не имеющих существенного значения гастралгий, тошноты, кожных аллергических высыпаний, эти общие проявления побочных эффектов представлены в табл. 2.4.

Таблица 2.4. Побочные эффекты иммунодепрессантов

Побочный эффект Хлорбутин Циклофосфамид Азатиоприн Метотрексат
Нарушения менструального цикла + + 0 0
Азооспермия + + 0 о
Поражение печени
0 + ++
Угнетение функции костного мозга + + + +
Развитие инфекции + + + +
Хромосомные аберрации
++ + +
Тератогенность + + 0 ++
Канцерогенность ++ + + о

Нарушения менструального цикла и азооспермию (без уменьшения либидо и потенции) вызывают преимущественно алкилирующие агенты, а изменения печени — антиметаболиты. Угнетение функции костного мозга встречается редко и может относиться к любому из трех ростков кроветворения (чаще регистрируется умеренная лейкопения). После отмены препарата или уменьшения его дозы оно в большинстве случаев обратимо. Однако описаны случаи и необратимых костномозговых аплазий с летальным исходом.

Иммунодепрессанты при назначении в больших дозах способны уменьшить противоинфекционный и противоопухолевый иммунитет, что обусловливает особую настороженность врачей относительно соответствующих осложнений. Свойственная этим препаратам способность вызывать хромосомные аберрации и отмеченная в ряде случаев тератогенность, косвенно свидетельствующая о вероятности мутагенного эффекта у человека, усугубляет опасения относительно канцерогенного эффекта.

Тем не менее при современных тенденциях начинать лечение с небольших доз иммунодепрессантов и сравнительно быстро уменьшать их до поддерживающих риск развития инфекции и опухолей, хотя и должен приниматься во внимание, в действительности оказывается минимальным. Необходимо иметь в виду, что иммунодепрессанты часто назначают при особенно тяжелых вариантах ревматоидного артрита с быстрым прогрессированием, обездвиженностью из-за болей, стероидозависимостью и наличием угрожающих осложнении стероидной терапии.

Естественно, что риском отдаленных проблематичных осложнений в таких случаях приходится пренебрегать. Кроме того, приписываемые иммунодепрессантам инфекционные осложнения у некоторых больных ревматоидным артритом могут явиться следствием большей чувствительности к инфекциям, свойственной заболеванию как таковому, особенно при лечении большими дозами глюкокортикоидов.

При беременности назначение иммунодепрессантов нежелательно. Это в основном относится к метотрексату. Явной тератогенности азатиоприна не зарегистрировано даже при его назначении в первом триместре беременности.

Побочные реакции, свойственные конкретным представителям группы иммунодепрессантов, описываются ниже при рассмотрении отдельных препаратов.

Хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) до последнего времени применялся при резистентном ревматоидном артрите весьма часто, чему в значительной степени способствовала его хорошая переносимость. Препарат выпускается в таблетках по 2 и 5 мг. Начальные суточные дозы для взрослых 6—8 мг. После достижения клинического улучшения, начинающегося приблизительно через 1 мес и в дальнейшем нарастающего, они постепенно уменьшаются. Поддерживающие дозы составляют 2—4 мг/сут и даже менее (например, 2 мг 1 раз в 2—3 дня). Имеются сообщения о повышении эффективности хлорбутина при его назначении в «связанном» виде с антителами к той ткани, на которую предполагается преимущественное воздействие (в частности, с антителами к Т-лимфоцитам и т.д.).


Побочное действие хлорбутина наблюдается относительно редко и исчерпывается рассмотренными выше побочными эффектами, свойственными группе иммунодепрессантов в целом. Однако за последние годы накоплены материалы о сравнительно более частом развитии злокачественных заболеваний (в том числе острого лейкоза) у лиц, лечившихся этим препаратом, что делает сомнительным его дальнейшее широкое использование в ревматологии.

Циклофосфамид — эффективный, но в то же время и потенциально наиболее опасный среди иммунодепрессантов, в связи с чем при ревматоидном артрите применяется относительно редко. В ревматологии он оказался препаратом выбора у больных гранулематозом Вегенера, при котором в ряде случаев вызывает полную ремиссию. Эффективен и при других тяжелых системных артериитах, в том числе при узелковом периартериите, в случае неэффективности глюкокортикоидов и других лекарственных средств.

Начальные суточные дозы 100—150 мг. Как и у других иммунодепрессантов, первые признаки лечебного эффекта отмечаются через 3—4 нед; в дальнейшем симптомы клинического улучшения нарастают. После стабилизации клинической картины суточные дозы циклофосфамида постепенно уменьшаются и, наконец, становятся поддерживающими. Последние могут быть весьма малыми: 50—25 мг и даже 12 мг. При появлении явного эффекта и хорошей переносимости препарат (как и иммунодепрессанты вообще) в небольших дозах принимают длительно — до 1 года и более. Выпускается в таблетках по 50 мг и в ампулах по 200 мг, в связи с чем его при необходимости можно применять и внутримышечно (начиная со 100 мг ежедневно или 200 мг через день).

К побочным эффектам, свойственным именно циклофосфамиду и отличающим его от других иммунодепрессантов, относятся обратимое облысение, более частое развитие половой стерильности в период лечения и особенно возможное поражение мочевого пузыря (фиброз, тяжелый геморрагический цистит, рак).

Для предотвращения последних осложнений рекомендуется профилактический прием больших количеств жидкости (взрослым при отсутствии противопоказаний до 3—4 л/сут) и частое опорожнение мочевого пузыря во избежание длительного контакта его эпителия с препаратом. В случае приема больших доз циклофосфамида описано действие, подобное эффекту антидиуретического гормона: задержка в тканях жидкости и натрия, что иногда приводило к гипонатриемии и требовало дополнительного назначения раствора натрия хлорида.

Циклофосфамид активно выводится почками, поэтому при наличии почечной недостаточности может повыситься токсичность препарата и требуется уменьшение его суточной дозы.

Азатиоприн (имуран) среди иммунодепрессантов, используемых для лечения больных ревматоидным артритом, является весьма самым популярным.

Начальные суточные дозы ранее назначали из расчета 2— 5 мг/кг массы тела. В последние годы большие дозы (4—5 мг/кг) перестали применять и лечение обычно начинают со 150 мг/сут (реже 100 мг/сут). Лечебный эффект начинает проявляться после 3—4 нед применения. По достижении явного улучшения дозы уменьшают до поддерживающих — 75—25 мг/сут. Выпускается в таблетках по 50 мг.

Доза азатиопирина должна быть уменьшена (до 25% от обычной) при его сочетании с аллопуринолом, так как последний замедляет расщепление бмеркаптопурина — основного активного метаболита азатиоприна. Помимо рассмотренных выше общих побочных реакции иммунодепрессантов, при назначении азатиоприна могут развиться стоматит, тошнота, аллергические реакции, включающие кожные сыпи, и гепатит. Не исключено, что аллергической является и «гриппоподобная» реакция, проявляющаяся лихорадкой и болями в мышцах. Кроме умеренной лейко и тромбоцитопении, описана острая задержка созревания костномозговых элементов (даже после очень кратковременного приема).

Метотрексат

До недавнего времени основными показаниями к применению метотрексата в ревматологии являлись тяжелые прогрессирующие формы псориатического артрита и в несколько меньшей степени — дерматомиозит, резистентный к гормональной терапии. В последние годы стало очевидным, что препарат весьма эффективен также у многих больных ревматоидным артритом. При этом очень важно, что клиническое улучшение может быть достигнуто назначением малых доз метотрексата, почти не вызывающих серьезных осложнений. Поэтому в настоящее время препарат становится основным иммунодепрессантом для лечения больных с тяжелым и резистентным ревматоидным артритом.

Метотрексат выпускается в таблетках по 2,5 мг и в ампулах по 5 мг. В основном применяется внутрь. Наиболее популярна следующая методика приема метотрексата: по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 ч (например, в 8 и 20 ч в понедельник и в 8 ч во вторник; затем следует перерыв до 8 ч следующего понедельника и т. д.). При этой методике отмечены несомненный лечебный эффект препарата и почти полное отсутствие побочного действия.

Редкие побочные эффекты, отличающие метотрексат от других иммунодепрессантов, включают язвенный стоматит (при продолжении лечения язвы могут развиться и в других отделах пищеварительного тракта), депигментацию кожи, алопецию, мегалобластную анемию, фиброз печени. Описан своеобразный легочный синдром (возможно, иммунной природы), проявляющийся лихорадкой, кашлем, одышкой, эозинофилией, диффузной легочной инфильтрацией и иногда кровохарканьем.

Особенность этого синдрома — отсутствие склонности к рецидивированию и обратимость даже при продолжении лечения, хотя при развитии побочных явлений препарат следует отменить. Наличие почечной недостаточности увеличивает токсичность метотрексата. Преимуществом препарата является отсутствие канцерогенности.

Левамизол

Левамизол (декарис) представляет собой тетрагидробфенилимидазотиазол, впервые синтезированный в качестве противоглистного средства. В последующем были обнаружены иммуностимулирующие свойства левамизола, что явилось поводом для применения этого препарата не только при иммунодефицитах, некоторых инфекциях и опухолях, но и при ряде воспалительных заболеваний, в патогенезе которых важная роль отводится аутоиммунным нарушениям. В основе этого терапевтического эффекта лежит возможность левамизола активировать Т-лимфоциты со сниженной функцией, благодаря чему они восстанавливают способность уничтожать или подавлять патологические лимфоидные клетки, ответственные за развитие аутоимунных реакций.

Такие представления явились основанием для широкого применения левамизола при ревматоидном артрите. На первом этапе изучения препарата его оценки были весьма оптимистическими. В дальнейшем, однако, оказалось, что лечебный эффект левамизола весьма слабый, а переносимость плохая. Поэтому в настоящее время его применяют очень редко — лишь в тех случаях, когда использование других длительно действующих препаратов оказалось неэффективным или вызвало осложнения. Дополнительными показаниями к назначению препарата могут быть сопутствующие инфекции, опухоли (левамизол несколько повышает не только противоинфекционный, но и противоопухолевый иммунитет), глистные инвазии.

Левамизол выпускается в таблетках по 50 и 150 мг. При ревматоидном артрите апробированы различные схемы применения препарата. Результаты, достоверно превосходящие эффект плацебо, получены лишь при ежедневном назначении 150 мг препарата, что сопровождалось и максимальной частотой побочных явлений. Поскольку введенная доза препарата выводится из организма только через 2 сут, можно считать оправданным также назначение левамизола по 150 мг через день.

Улучшение, обычно весьма незначительное, развивается только у 30—40% больных в течение первых 1—3 мес терапии. Часто оно нестойкое и сменяется обострением болезни. Истинные ремиссии развиваются лишь в единичных случаях. Отсутствие эффекта после 3—4 мес лечения делает дальнейшее применение препарата нецелесообразным. Имелись отдельные малоубедительные сообщения о лечебном действии левамизола при синдроме Рейтера и псориатическом артрите.

Несколько более достоверными представляются данные о его эффективности при синдроме Бехчета, что привлекает внимание в связи с резистентностью этого заболевания. При болезни Бехтерева препарат неэффективен. У больных СКВ и другими диффузными болезнями соединительной ткани левамизол не давал лечебного эффекта, хотя при инфекционных осложнениях этих болезней его назначение оправдано (в сочетании с антибиотиками). При ревматоидном артрите у детей левамизол применять не следует, поскольку они переносят этот препарат особенно плохо.

В процессе лечения у 25—40% больных развиваются: тошнота, рвота, зудящие кожные сыпи, стоматит, «гриппоподобный синдром» с лихорадкой. К наиболее тяжелым осложнениям относятся агранулоцитоз, наблюдаемый сравнительной нередко и в нескольких случаях закончившийся летально, и энцефалопатия с резкой головной болью и нарушением ориентировки (вплоть до развития коматозного состояния, связанного, возможно, с преходящим отеком мозга).

При появлении первых признаков этих осложнений (кроме тошноты) немедленно отменяют препарат. Хотя исходных противопоказаий к назначению левамизола нет, потенциально он наиболее опасен среди длительно действующих антиревматоидных препаратов, поэтому его применение должно быть по возможности сокращено. Больной, принимающий левамизол, должен регулярно осматриваться врачом; обязательны еженедельные анализы крови (с определением лейкоцитарной формулы). Для широкого использования препарат не рекомендуется.

За последнее время появилось несколько сообщений о лечебном действии при ревматоидном артрите гормональных препаратов вилочковой железы, также являющихся иммуностимуляторами. Однако результаты этих исследований пока не могут считаться убедительными.

Сульфасалазин и салазопиридазин

За последние годы в ревматологии вновь возник интерес к некоторым сульфаниламидным препаратам, которые применялись для лечения больных ревматоидным артритом в 40х годах, но затем были оставлены. Не исключено, что отказ от них был вызван ожиданием быстрого эффекта, тогда как эти препараты должны быть отнесены к длительно действующим с медленным развитием улучшения.

Основной представитель этой группы — сульфасалазин (салазосульфапиридин), обладающий антибактериальной активностью. Препарат с успехом применяют при язвенном колите, нетяжелых формах болезни Крона. Выпускается в таблетках по 0,5 г.

У больных ревматоидным артритом препарат применяют длительно (до 1 года и более) по 0,5 г 3—4 раза в день после еды. Препарат проявил достоверный лечебный эффект не только в открытых, но и в двойных слепых испытаниях. Улучшение заметно приблизительно через 3 мес лечения и проявляется уменьшением как клинических, так и лабораторных показателей воспаления.

К побочным явлениям терапии относятся: тошнота, рвота, головная боль, головокружение, кожные аллергические сыпи, уменьшение числа лейкоцитов и тромбоцитов (в связи с чем необходимы регулярные анализы крови).

Нами для лечения больных ревматоидным артритом впервые применен отечественный препарат салазопиридазин, отличающийся от сульфасалазина наличием в его молекуле метоксипиридазина вместо пиридина. Его применяют так же и в таких же дозах, как сульфасалазин. По суммарному терапевтическому влиянию оба препарата не уступают D-пеницилламину.

Таким образом, группа базисных препаратов весьма многочисленна, что заметно расширяет возможности антиревматоидной терапии. Несмотря на малую изученность механизмов их лечебного действия, препараты могут быть четко охарактеризованы фармакодинамически и сопоставлены по клинической эффективности.

Так, на первом месте по терапевтическому эффекту находятся препараты золота и иммунодепрессанты, однако потенциальная онкогенность и цитотоксичность последних заставляют относиться к ним как к средствам резерва.

На второе место по эффективности могут быть поставлены сульфасалазин, салазопиридазин и D-пеницилламин, причем последний отличается от первых двух худшей переносимостью. Наиболее слабыми базисными средствами являются хинолиновые препараты. От назначения левамизола, несколько превосходящего их по выраженности клинического улучшения, в связи с реальным риском тяжелых осложнений следует воздержаться.

Базисная терапия имеет наибольшее значение в лечении больных ревматоидным артритом. По существу лишь она способна существенно и надолго изменить течение болезни и реабилитировать больного в медицинском и социальном отношении. Недостаточный эффект или непереносимость базисных препаратов могут рассматриваться поэтому как фактор, осложняющий прогноз заболевания.

В то же время базисное лечение до настоящего времени используется явно недостаточно, несмотря на то что при ревматоидном артрите это наиболее эффективный метод терапии, способный заметно уменьшить проявления болезни и увеличить трудоспособность. Более того, многие больные ревматоидным артритом вообще не лечились базисными препаратами либо лечились наиболее слабыми из них (хинолиновыми), причем нередко в течение столь короткого времени, за которое эффект их не мог проявиться.

В связи с этим активное применение базисных антиревматоидных средств и особенно лучших из них — препаратов золота и метотрексата — должно считаться актуальной задачей практической ревматологии.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.
Похожие статьи
показать еще