Раздел медицины:
Клиническая фармакология

Аминохинолиновые препараты в лечении системных васкулитов

5875 0
В клинической практике наиболее часто используют два синтетических 4-аминохинолиновых аналога: хлорохин дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин сульфат (плаквенил).

Эти вещества имеют сходную структуру и отличаются заменой этиловой группы в боковой цепи молекулы хлорохина на гидроксиэтиловую группу в молекуле гидроксихлорохина.

Полагают, что оба препарата обладают примерно одинаковой клинической эффективностью, однако, по данным токсикологических исследований, хлорохин примерно в 2—3 раза токсичнее, чем гидроксихлорохин.

Эти препараты редко используются для лечения васкулитов. Они не относятся к препаратам первого ряда. Однако многочисленные противовоспалительные эффекты делагила и гидроксихлорохина позволяют рекомендовать их к включению в комбинированную терапию васкулитов (табл. 6.8).

Таблица 6.8. Основные эффекты антималярийных препаратов in vitro

Подавление процессинга и презентации антигенов
Ингибиция пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции их митогенами, по­давление активности естественных киллерных клеток
Подавление спонтанной и интерферон (ИФ)-у -индуцированной активности естественных киллеров (ЕК)-клеток
Подавление синтеза интерлейкинов (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли (ФНО)-а макрофагами
Подавление экспрессии рецепторов для интерлейкина-2 (ИЛ-2Р)
Посттранскрипционная блокада синтеза ИЛ-1 моноцитами и ИЛ-6 моноцитами и Т-клетками
Подавление синтеза ИФ-у активированными Т-лимфоцитами
Индукция апоптоза эндотелиальных клеток (ЭК) и лимфоцитов

В недавних исследованиях было показано, что гидроксихлорохин обладает определенной антивирусной активностью [W.Tsai et al., 1990; K.Sperber et al., 1993].

Аминохинолиновые препараты подавляют агрегацию и адгезию тромбоцитов, снижают вязкость крови и уменьшают размер тромба [M.Petri, 1996]. У больных системной красной волчанкой (СКВ), леченных гидроксихлорохином, частота тромбоэмболии значительно ниже, чем у пациентов, которые не принимали этот препарат [D.J.Walace, 1987]. Выявлен профилактический эффект гидроксихлорохина в отношении развития тромботических осложнений у больных СКВ с антифосфолипидным синдромом (АФС) [D.J.Wallace et al., 1993; M.Petri et al., 1994].

Антималярийные препараты обладают гиполипидемическим действием in vitro и in vivo [D.Wallace et al., 1993; H.M.Belmont et al., 1995]. M.Petri и соавт. (1994) на основании регрессионного анализа результатов обследования 264 больных системной красной волчанкой установили, что лечение гидроксихлорохином позволяет нивелировать гиперлипидемическое действие длительного приема 10 мг преднизолона.

Эти данные свидетельствуют о том, что, аминохинолиновые препараты следует включать в комбинированную терапию больных васкулитами с повышенным риском развития сердечнососудистых осложнений и, вероятно, длительно получающих глюкокортикоиды (ГК).

Обычно суточная доза гидроксихлорохина составляет 400 мг (6,5 мг/кг), а хлорохина — 250 мг (4,0 мг/кг). Препараты хорошо переносятся. Частым осложнением, приводящим к прерыванию лечения, является кожная сыпь, которая возникает с одинаковой частотой как на фоне гидроксихлорохина, так и хлорохина.

Наиболее грозным побочным эффектом аминохинолиновых препаратов является поражение глаз. К симптомам, характерным для антималярийной ретинопатии, относятся центральная скотома, сужение периферических полей зрения, позднее общее ухудшение зрения. Необходимо подчеркнуть, что гидроксихлорохин реже вызывает ретинопатию, чем хлорохин, причем в подавляющем большинстве случаев больные получали дозы препаратов, значительно более высокие, чем рекомендуемые.

Аспирин

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) является одним из основных фармакологических средств, применяющихся для терапии различных состояний с повышенной агрегацией тромбоцитов. После однократного его приема значительный дезагрегирующий эффект на тромбоциты длится в течение 4—7 дней.

Он обусловлен блокадой аспирином циклооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и более выражен в тромбоцитах, чем в эндотелии сосудов. Синтез простациклина эндотелиальными клетками, ингибирующийся аспирином, восстанавливается гораздо быстрее, чем продукция тромбоксана А2.

Применение аспирина при васкулитах связано со следующими его механизмами:

• дезагрегирующим действием на тромбоциты в результате подавления низкими (<100 мг/сутки) дозами этого препарата тромбоцитарной циклооксигеназы-1;
• противовоспалительным действием в результате ингибиции ИЛ-1-зависимой экспрессии циклооксигеназы-2 в культуре эндотелиальных клеток;
• иммуномодулирующим действием (?) через стимуляцию синтеза ИЛ-3.


В настоящее время при васкулитах этот препарат в дозе 3—5 мг/кг/сутки в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ) назначают в острую стадию болезни Кавасаки для профилактики тромбоза коронарных артерий. При этом заболевании монотерапия аспирином как в высоких, так и в низких дозах не предотвращает прогрессирова-ния поражения артерий.

Низкие дозы аспирина широко применяют для профилактики тромбозов при АФС.

Дипиридамол

Воздействие дипиридамола (курантила) на агрегацию тромбоцитов обусловлено несколькими механизмами. При его приеме происходит увеличение в тромбоцитах ц-АМФ, фосфориляция рецепторного белка с повышением связывания Са++.

При этом наблюдается уменьшение агрегационной и адгезивной способности этих клеток. Увеличение под влиянием дипиридамола поступления в клетку аденозина сопровождается повышением выработки эндотелием сосудов эйкозаноидов, включая простациклин.

Дипиридамол наиболее часто применяется в сочетании с аспирином, для увеличения эффекта последнего. Обычно дозировка препарата составляет 200—400 мг/сутки. Длительное применение дипиридамола в дозе 5 мг/кг/сутки показано при стенозе коронарных артерий при болезни Кавасаки.

Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме данного препарата — головные боли, головокружение, тошнота.

Тиклопидин (тиклид)

Тиклопидин (Sanofi) является дезагрегирующим препаратом. Его эффект обусловлен ингибицией АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, зависит от дозы препарата и наступает через 24—48 часов после его приема per os.

Среди побочных эффектов тиклопидина выделяют диарею, аллергические кожные реакции и нейтропению, которая считается наиболее неблагоприятным осложнением от терапии этим препаратом. Она встречается у 0,9% больных [W.K.Hass et al., 1989].

Средняя доза тиклопидина составляет 500 мг/сутки. Он применяется в лечении геморрагического васкулита [Н.П.Шилкина и соавт., 1998] и болезни Кавасаки.

Гепарин

При некоторых формах васкулитов коррекция нарушений микроциркуляции достигается назначением гепарина. Этот препарат особенно показан при геморрагическом васкулите. Его вводят в дозе 15000—20000 ЕД в сутки подкожно в течение трех недель при кожной пурпуре и не менее 4—6 недель при нефрите. При низком уровне антитромбина III гепарин назначают в сочетании со свежезамороженной или нативной плазмой.

В последнее время в терапии васкулитов используют фраксипарин (Sanofi) и другие низкомолекулярные гепарины.

Простациклин

M.Weber и H.Gerber (1994) при узелковом полиартериите (УП) после введения стабильного аналога простагландина I2 — илопроста — отмечали полное исчезновение дигитальных некрозов малых размеров без последующих дефектов мягких тканей.

Вазапростан (альпростадил, простагландин E1)

Вазапростан (Schwarz Pharma) — препарат, обладающий многочисленными биологическими свойствами. Он регулирует и модифицирует процессы синтеза других гормонов и медиаторов.

Существует несколько механизмов действия вазапростана:

• усиление кровотока путем прямого расширения кровеносных сосудов;
• активация фибринолиза через стимуляцию синтеза тканевого активатора плазминогена;
• блокада активации тромбоцитов, вызываемой аденозиндифосфорной кислотой (АДФ), тромбином или коллагеном, посредством уменьшения в них количества ионов свободного кальция;

• подавление агрегации тромбоцитов и их адгезии к субэндотелию, уменьшение выброса из них в-тромбоглобулина, серотонина и АДФ, торможение синтеза тромбоксана;
• подавление активации нейтрофилов, высвобождения ими супероксидных ионов, лейкотриена В4; торможение агрегации нейтрофилов, уменьшение их адгезии к эндотелию;
• повышение способности эритроцитов к изменению своей формы, уменьшение агрегации эритроцитов;

• восстановление нормального метаболизма в ишемизированных тканях путем улучшения утилизации кислорода и глюкозы (переход от анаэробного к аэробному клеточному дыханию);
• подавление митотической активности и пролиферации клеток гладкой мускулатуры.

Препарат вводится внутривенно или внутриартериально. При внутривенном введении его дозировка составляет 60—80 мкг/cутки, а при внутриартериальном — 20 мкг/сутки. Курс лечения длится не менее трех недель.

В настоящее время вазапростан широко применяется для лечения критических степеней ишемии при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей и диабетической ангиопатии. Имеются данные о его использовании в терапии облитерирующего тромбангиита (ОТА) [А.В.Покровский, А.В.Чупин, 1993; A.Pokrovsky et al., 1994]. При васкулитах его введение, по-видимому, необходимо сочетать с назначением ГК или циклофосфан (ЦФ).

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.
Похожие статьи
  • Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикоидов

    Кратковременный прием небольших доз ГК (менее 20 мг/сут) в течение 3 нед. позволяет быстро прекратить лечение без развития синдрома отмены (E. L. Hefler и L. I. Rose, 1989). Однако у больных, длительно принимающих ГК, отмена препарата является продолжительным и трудным процессом. Одн...

    Лекарства в ревматологии
  • Метотрексат

    Противоопухолевое, цитостатическое ЛС группы антиметаболитов, ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синте...

    Лекарства в ревматологии
  • D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
  • Колхицин. Гормоны тимуса

    Колхицин — алкалоид, выделенный из семян и корнеплодов Colchicum autamnale, принадлежащего к семейству Liliaceae. Этот алкалоид рассматривается как наиболее активное и специфическое противовоспалительное средство для лечения подагры, в настоящее время используется для лечения и других ревматических ...

    Лекарства в ревматологии
  • Цитотоксические препараты. Алкилирующие агенты

    Цитотоксические препараты отличаются от других лекарственных средств способностью вызывать необратимое повреждение клеток. Несмотря на то что цитотоксики, как правило, обладают и иммуносупрессивной активностью, термин "цитотоксик" не является синонимом термина "иммунодепрессант"...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Категории