Раздел медицины:
Онкология

Роль лучевого метода в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого

1729 0
На протяжении последних двух десятилетий основным направлением научных исследований, проводимых с целью повышения эффективности лечения больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого, является проведение полихимиотерапии в сочетании с лучевым лечением.

В первые годы разработки метода химиолучевого лечения лучевую терапию сочетали с монохимиотерапией.

В дальнейшем во многих работах, посвященных оценке результатов химиолучевого лечения с применением полихимиотерапии, было доказано, что, несмотря на различные комбинации лекарственного компонента и облучения, последовательность их применения, уровни разовых и суммарных доз, химиолучевое лечение имеет преимущества перед только полихимиотерапией: лучевая терапия способствует увеличению процента полных ремиссий, уменьшению риска локорегионарного рецидивирования и достоверному увеличению показателей выживаемости больных (Переводчикова Н.И., Бычков М.Б., 1984; Payne D.G. et al., 1989; Pignon J.P. et al., 1992; Murray N. et al., 1993).

В 80-х годах дискутировался вопрос о показаниях к проведению облучения после полихимиотерапии: при полном и частичном эффекте (Lichfer A.S., 1986), только при полном (Сох J.D., 1987) или только при частичном эффекте (Giaccone G.L., 1985).

Проводили исследования по совершенствованию лекарственного компонента (подбор противоопухолевых агентов, схем и доз) химиолучевого лечения, но научной разработке методики лучевой терапии уделяли недостаточно внимания. Как правило, применяли классическое или укрупненное фракционирование в суммарной очаговой дозе (СОД) 30-40 Гр.

Лишь в ряде исследований использовали современные дозовременные параметры лучевой терапии с учетом биологических и радиобиологических особенностей мелкоклеточного рака легкого (Улицкий Н.И. 1990; Бойко А.В., 1991; Lassen U. et al., 1995).

Эффективность комбинированной химиолучевой терапии

Эффективность комбинированной химиолучевой терапии изучена в ОНЦ РАМН (Переводчикова Н.И., Бычков М.Б., 1984). Использованы пять режимов полихмиотерапии (циклофосфан+метотрексат+нитрозометилмочевина; циклофосфан + метотрексат + CCNU; адриамицин + винкристин + ДТИК; циклофосфан + адриамицин + метотрексат; циклофосфан + вепезид + адриамицин) в комбинации с облучением.

Лечение начинали с химиотерапии, на 4-й неделе присоединяли лучевое лечение, которое проводили в течение 4, 5, 6, 8 и 9 нед. Продолжительность курса лечения 10 нед (табл. 10.3).

Таблица 10.3. Интенсивная химиолучевая терапия мелкоклеточного рака легкого
onkop_t10.3.jpg
* 2 Гр ежедневно, недельная доза 10 гр, СОД 50 Гр.
** Суммарная доза 4-4,6 г, средняя — 3,7 г.
*** Суммарная доза 100-400 мг, средняя — 188 мг.
**** Суммарная доза 1,2-2,4 г, средняя — 2 г.

Дистанционную гамма-терапию проводили с двух встречных фигурных полей — переднего и заднего, облучали все средостение даже в отсутствие метастатического поражения лимфатических узлов. Независимо от состояния надключичных лимфатических узлов облучению подвергали обе надключичные области (СОД 30 Гр).

Поддерживающую химиотерапию начинали через 1 мес после окончания основного курса лечения и с интервалом в 1 мес проводили постоянно, пока сохранялся достигнутый эффект. Максимальная длительность поддерживающей терапии — 2 года.

Циклофосфан по 1 г и метотрексат по 20 мг вводили внутривенно 1 раз в 10 дней в течение 3 нед. CCNU в дозе 50 мг/м2 назначали внутрь 1 раз в 6 нед. Средняя продолжительность жизни больных равнялась 14,2 мес: при полной регрессии — 30,4 мес, при регрессии менее 50% — 10 мес, у больных с локализованным процессом — 16,3 мес, с распространенным — 8,3 мес. Таким образом, продолжительность жизни больных зависела в основном от выраженности непосредственного эффекта и была наибольшей при полной регрессии опухоли.

Сводные данные ОНЦ РАМН об эффективности сочетания различных схем полихимиотерапии с дистанционной гамма-терапией (табл. 10.4) свидетельствуют, что полной регрессии удается достичь в среднем у 40,6% больных, средняя продолжительность жизни которых составляет 12,6 мес. Более 2 лет прожили 19,4% больных, более 5 лет — 9,4%.

Таблица 10.4. Эффективность комбинированной химиолучевой терапии у больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого
onkop_t10.4.jpg

Некоторые ведущие специалисты начинают облучение одновременно с химиотерапией цисплатином и вепезидом, а в ОНЦ РАМН предпочтение отдают комбинации САМ с лучевой терапией, которую проводят после третьего цикла химиотерапии, т.е. начиная с 6-й недели лечения.

После применения такой методики химиолучевого лечения у 410 больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого полная клиническая ремиссия наступила у 60%, медиана выживаемости составила 21 мес. Более 2 лет прожили 18 больных, более 5 лет — 5% (Переводчикова Н.И., 1997).

Идентичные результаты химиолучевого лечения получены в Национальном раковом институте США и ряде крупных европейских центров (Johnson В.Е. et al., 1990; Souhami R.L. et al., 1990; Lassen U. et al., 1995).

До сих пор не получен однозначный ответ на вопрос о поддерживающей (длительность, количество курсов, схемы) химиотерапии. Существовавшее представление о необходимости ее проведения в течение 2 лет было опровергнуто на основании результатов ряда рандомизированных исследований, в которых показано, что увеличение продолжительности лечения приводит к некоторому увеличению периода до прогрессирования заболевания, но не влияет на выживаемость больных (Ettinger D.S. et al., 1990; Giacone G. et al., 1993; Sculier J.P. et al., 1995). Согласно решению

Международной консенсусной группы специалистов по мелкоклеточному раку легкого, наиболее приемлемым стандартом лечения является проведение 6 циклов активной химиотерапии, при использовании режима ЕР (этопозид и цисплатин) достаточно 4 циклов, эквивалентных 6 циклам при применении других комбинаций (Bunn Р.А. et al., 1992).

Классическая методика заключается во фракционировании СОД до 50 Гр. Вместе с тем при мелкоклеточном раке легкого, являющемся быстропролиферирующей опухолью с более выраженной тенденцией к восстановлению, чем у нормальных клеток, предпочтительнее использовать укрупненные фракции либо суперфракционирование (Бойко А.В. и др., 1989; Hodson D. et al., 1984).

Значительным опытом лучевого и химиолучевого лечения больных мелкоклеточным раком легкого располагает клиника лучевой терапии МНИОИ им. П.А. Герцена (Е.С. Киселева, А.В. Бойко). При подведении дозы 30-60 Гр с использованием методики классического фракционирования полной регрессии опухоли и регионарных метастазов удалось достичь примерно у 1/3 больных.

С учетом наличия радиорезистентных опухолевых клеток при мелкоклеточном раке легкого и особенностей его клеточной кинетики (большой пролиферативный пул, короткий период удвоения опухоли, высокая скорость репопуляции, наличие гипоксических клеток) признано целесообразным применять укрупненные фракции (3,6 Гр).

В связи с низкой толерантностью нормальной легочной ткани разработан метод расщепления ежедневной укрупненной дозы на три части по 1,2 Гр, которые подводят с интервалом 5 ч. При облучении в дозе 32,4 Гр (эквивалентно 44 Гр при классическом фракционировании) положительный объективный эффект достигнут у 100% больных, из них у 35% наступила полная резорбция опухоли.

При использовании такой методики у половины больных в сроки до 12 мес развился рецидив в зоне облучения, что послужило основанием для повышения СОД до 52,4 Гр.

Дополнительно 20 Гр (по 2 Гр 5 раз в неделю) подводили после 3-недельного курса химиотерапии. Это обеспечило достоверное увеличение частоты полной регрессии опухоли до 65,5%.

После химиолучевого лечения в течение 2 лет проводили поддерживающую полихимиотерапию циклофосфаном (400 мг/м2 внутривенно на 2, 9 и 16-й день), винкристином (2 мг/м2 внутривенно в 1-й, на 8-й и 15-йдень) и нитрозометилмочевиной (400 мг/м2 внутривенно на 5, 12 и 19-й день).

Продолжительность курса лечения 3 нед, интервал между курсами 2-3 мес. Средняя продолжительность жизни больных составила 15,8 мес, более 2 лет прожили 14% больных, а при полной регрессии опухоли около 50% (Бойко А.В. и др., 1991).

Наилучшие результаты достигнуты при проведении химиотерапии в сочетании с облучением по методике суперфракционирования (1,2 Гр 3 раза в день с интервалом 5 ч) и подведением 46,8 Гр по непрерывному курсу за 13-14 дней, что эквивалентно 62 Гр при классическом фракционировании. Более 2 лет прожили 23,5% больных, а при полной резорбции опухоли — 57,1%.

Профилактическое облучение

При химиолучевом лечении в объем облучения включают первичный очаг, регионарные зоны на стороне поражения, бифуркационные и контралатеральные паратрахеальные лимфатические узлы. Надключичные зоны облучают с обеих сторон в разовой дозе 2 Гр, СОД 30 Гр с профилактической целью и не менее 50 Гр при наличии метастазов.

Профилактическое облучение надключичных областей проводят на втором этапе лечения на фоне полихимиотерапии, а при наличии метастазов — одновременно с лучевым воздействием на основной очаг.

В МНИОИ им. П.А. Герцена проведено рандомизированное исследование, в котором проводили сравнительную оценку эффективности операции и лучевой терапии на первом этапе комбинированного лечения у 89 больных резектабельным мелкоклеточным раком легкого (Бойко А.В. и др., 1989; Трахтенберг А.Х. и др., 1992).

У 48 больных после операции и у 41 пациента после лучевого лечения проводили адъювантную полихимиотерапию (табл. 10.5).

Таблица 10.5. Результаты рандомизированного исследования по изучению эффективности операции или лучевой терапии на первом этапе комбинированного лечения с адъювантной химиотерапией
onkop_t10.5.jpg


В первой группе 5-летняя выживаемость составила 32,8%, а во второй, даже при полном непосредственном эффекте, — лишь 12,5%. Следовательно, при резектабельных формах мелкоклеточного рака легкого операция имеет преимущество перед лучевой терапией в качестве первого этапа комбинированного лечения.

Такую точку зрения подтверждает мировой опыт (Каггег К., 1989; Eberhardt W. et al., 1995; Feld R., Ginsberg R.J., 1995).

В МНИОИ им. П.А. Герцена разработаны и апробированы различные варианты химиолучевого лечения больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого с использованием новых режимов фракционирования дозы ионизирующего излучения и различных СОД: суперфракционирование (1,2 Гр 3 раза в день), укрупненное фракционирование (3,6 Гр) и динамическое фракционирование дозы при изоэффективном значении СОД 60 Гр (Бойко А.В., 1991).

Наиболее эффективной оказалась методика суперфракционирования (1,2 Гр 3 раза вдень, СОД 52,4 Гр) в сочетании с полихимиотерапией, при использовании которой у 53,8% достигнута полная резорбция, у 46,2% — частичная, а при классическом фракционировании дозы (60 Гр) — 27,3 и 36,3% соответственно. При полной резорбции опухоли ремиссия стойкая: более 3 лет прожили 27,2% больных, более 5 лет — 23,6%; при частичном эффекте ни один из пациентов не дожил до 3 лет.

Изолированный плевральный выпот даже при обнаружении в плевральной жидкости опухолевых клеток не должен служить противопоказанием к химиолучевому лечению по радикальной программе (Livingston R. et al., 1982). Из 56 больных более 2 лет прожили 22% больных, более 5 лет — 11,7%.

Метастазы в головном мозге во время установления диагноза мелкоклеточного рака легкого выявляют примерно у 10% больных, в процессе лечения и динамического наблюдения — у 20-40%, а на вскрытии — у 65%.

В ОНЦ РАМН проведен анализ историй болезни 631 больного с локализованной (387) и распространенной (244) формами мелкоклеточного рака легкого, из них метастазы в головном мозге выявлены у 20 и 33,6% соответственно (Михина З.П., 1997).

По материалам N. Murray и соавт. (1993), R. Komaki и соавт. (1993), химиолучевое лечение больных с локализованным процессом приводит к увеличению частоты развития интракраниальных метастазов в тех случаях, когда облучение проводят в более поздние сроки после начала химиотерапии, по сравнению с этим показателем при раннем облучении.

Аналогичные результаты приводит 3.П. Михина (1997): при раннем облучении грудной клетки (одновременная или перемежающаяся химиолучевая терапия) метастазы в головном мозге выявлены у 20,8% больных, при позднем начале лучевой терапии (последовательная) — у 37,8%. Из 171 больного с интракраниальными метастазами лучевая терапия осуществлена у 96. Разовая доза равнялась 3-4 Гр (у 72% больных), СОД — 30-40 Гр, но не превышала 56-60 Гр на отдельные очаги.

Облучение проводили на фоне дегидратационной терапии (глюкокортикоиды, мочегонные), которую начинали за 1-2 дня до лучевой терапии, продолжали в процессе ее проведения и в первые 2 мес после окончания. Объективный эффект в виде полной регрессии констатирован у 42,4% больных, частичной регрессии — у 41,4%, а по результатам компьютерной томографии — у 40 и 29,7% соответственно.

Средняя продолжительность жизни больных с 1-го дня после облучения головного мозга равнялась 30,3 нед, а без облучения (химиотерапия, симптоматическое лечение) — 14 нед: 6 мес прожили 45 и 13,0% больных соответственно, 1 год — 13,5 и 4%.

В последнее десятилетие много внимания уделяют разработке лекарственных методов лечения метастазов в центральной нервной системе (Kristensen С.А. et al., 1992; Kristjansen P.Е. et al., 1993; Morere J.F. et al., 1993; Postmus P.E. et al., 1995). После полихимиотерапии тенипозидом, цисплатином в сочетании с 5-фторурацилом, платиной с этопозидом объективный эффект отмечается до 84% больных, из них у 40% — полная регрессия.

У 30-65% больных мелкоклеточным раком легкого метастазы в головном мозге обнаруживают прижизненно.

Профилактическое облучение головного мозга

Н.Н. Hansen в 1973 г. предложил проводить профилактическое облучение головного мозга (ПОГМ) с целью предотвращения развития клинически и рентгенологически невыявляемых микрометастазов в центральной нервной системе.

Однако до сих пор вопрос о целесообразности проведения ПОГМ не решен окончательно. По мнению авторов многочисленных публикаций и обзоров, посвященных мелкоклеточному раку легких, профилактическое облучение головного мозга является обязательным компонентом лечебных программ, но при условии полной регрессии первичной опухоли и внутригрудных метастазов в результате проведения полихимиотерапии или химиолучевого лечения.

Облучение всего мозга обычно осуществляют с двух встречных полей: разовая доза 2-3 Гр при СОД 30-36 Гр по изоэффекту в течение 2-3 нед.

По материалам большинства исследователей, профилактическое облучение головного мозга приводит к снижению частоты развития метастазов мелкоклеточного рака легкого в головном мозге в 2-4 раза. З.П. Михина (1997) изучила эффективность ПОГМ у 44 больных с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого, у которых получен положительный ответ на первичное химиолучевое лечение (одновременно или последовательно).

Облучение головного мозга проводили в среднем на 15-й неделе основного лечения. Интракраниальные метастазы выявлены у 6 (13,6+5,2%) из 44 больных, а без профилактического облучения головного мозга — у 82 (33±3%) из 248. Следовательно, профилактическое облучение мозга приводит к достоверному снижению частоты развития метастазов в головном мозге примерно в 2,5 раза.

У больных, у которых произошла полная регрессия опухоли, одновременно установлены лучшие показатели 2-летней выживаемости после профилактического облучения головного мозга по сравнению с пациентами, которым облучение головного мозга не проводили, — 39,0±8,9 и 14±5,0% соответственно.

Положительное влияние ПОГМ на выживаемость больных преимущественно с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого отмечают большинство авторов (Alexopoulos С.G., 1993; Ohonoshi T. et al., 1993; Murray N. et al., 1994; Komaki R. et al., 1995). В единичных публикациях это мнение не подтверждается (Howard J. et al., 1981; Seydel Н. et al., 1983; Stiess J. et al., 1995).

Наконец, в рандомизированных исследованиях на больших группах больных, в которых суммированы данные многих центров, не выявлено улучшения или ухудшения выживаемости больных после профилактического облучения головного мозга (Kelly К. et al., 1993; Sloman B.J. et al., 1993; Veronesi A. et al., 1993; Arriagada R. et al., 1994; Shaw E.G. et al., 1994).

Продолжаются исследования с целью разработки оптимальных схем фракционирования дозы при облучении мозга с использованием СОД 30 Гр по изоэффекту, разовые дозы колеблются от 2 до 8 Гр, количество фракций — от 1 до 15, в одном из исследований использовали расщепленный курс (Maurer L.H. et al., 1993).

ПОГМ было ранним (10-15-я неделя) или отсроченным (24-40-я неделя) по отношению к 1-му дню лечения больных, в некоторых исследованиях профилактического облучения головного мозга проводили одновременно с облучением грудной клетки.

В последние годы большое внимание уделяют изучению поздних лучевых повреждений головного мозга — постлучевой энцефалопатии, основными неврологическими симптомами которой являются головная боль, головокружение, шаткость походки, нарушения сна, ухудшение памяти и аппетита, раздражительность (Михина З.П., 1997). Поданным автора, энцефалопатия развивается преимущественно после применения СОД 38 Гр по изоэффекту и разовых доз 3 Гр.

В публикациях, посвященных изучению состояния долгоживущих больных мелкоклеточным раком легкого, приводятся данные о 3-10% больных с серьезными неврологическими нарушениями, которые предположительно являются следствием профилактического облучения головного мозга (Albain K.S. et al., 1991; Turrisi A.T., 1992; Lassen U. et al., 1993; Belani C.P. et al., 1994).

Между тем изучение состояния больных до и в ближайший период после ПОГМ по психометрическим тестам показало, что до облучения более чем у 90% пациентов отмечались изменения этих тестов, а некоторое увеличение их числа после профилактического облучения головного мозга было недостоверным по сравнению с больными, которым не проводили облучение головного мозга (Ohonoshi Т. et al., 1993; Cull A. et al., 1994; Komaki R. et al., 1995).

Анализ современной отечественной и зарубежной литературы позволяет сделать заключение, что в схемы лечения больных с локализованными формами мелкоклеточного рака легкого нужно включать (в случаях полного или выраженного непосредственного объективного эффекта) профилактическое облучение головного мозга, предпочтительно в ближайшие сроки после диагностики заболевания и при согласии пациента.

Завершая изложение данных о современном состоянии консервативного противоопухолевого лечения больных с локализованными формами мелкоклеточного рака легкого, следует привести итоговые материалы, свидетельствующие о возможности излечения данного заболевания.

Так, по данным Национального ракового института США, после полихимиотерапии и химиолучевого лечения 886 больных более 2,5 года прожили 11%, более 5 лет — 2,3% (Johnston D.H., 1993). По сводным материалам Копенгагенского института онкологии, включающим данные о 1714 больных, проживших от 5 до 18 лет после лечения, 5-летняя выживаемость составляла 4,8%, 10-летняя — 1,8% (Lassen U. et al., 1995).

Аналогичные результаты получены в ОНЦ РАМН: из 410 больных мелкоклеточным раком легкого более 3 лет прожили 8,9%, 5 лет — 5%, 10 лет — 2,2% (Бычков М.Б., 1995).

Заслуживает внимания проведенный автором анализ группы больных (15 пациентов) с локализованной формой мелкоклеточного рака легкого, проживших более 5 лет (до 18) без рецидива и метастазов. Из них 3 проведена полихимиотерапия и 12 — химиолучевое лечение. Поддерживающую химиотерапию (2-16 курсов) получали 11, а ПОГМ проведено только 5 больным.

В последние годы появились публикации, в которых сообщается об отдельных случаях развития метахронных злокачественных опухолей (немелкоклеточный рак легкого, желудка, мочевого пузыря, лимфомы, острый лейкоз и др.) после излечения мелкоклеточного рака легкого (Трахтенберг А.Х. и др., 1993; Johnston D.H., 1993; Lassen U. et al., 1995).

Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории