Раздел медицины:
Онкология

Лучевая и химиолучевая терапия метастазов рака легкого в головной мозг

7726 0
Метастатическое поражение головного мозга — серьезное осложнение течения рака легкого.

Лучевая терапия (ЛТ)
широко используется при метастазах рака легкого в головной мозг или для их профилактики.

При мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) метастазы в головном мозгу обнаруживаются в большинстве случаев в течение первого-второго года заболевания.

За последние годы все больше появляется сообщений о росте частоты метастазов немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) в головной мозг, особенно в группах больных, у которых современными методами лечения удается увеличить продолжительность жизни.

Наиболее информативными методами диагностики внутримозговых метастазов являются магнитный резонанс (MP) и рентгеновская компьютерная томография. MP позволяет выявить метастатическое поражение задней черепной ямки и коры головного мозга, а компьютерная томография (КТ) информативна в определении острого кровоизлияния и изменений костной структуры черепа.

Лучевая терапия при лечении метастазов в головной мозг применяется более 40 лет. Значительный вклад в определение эффективности лучевого лечения внесли работы RTOG, проанализировавшие результаты 1812 больных, из которых у 1067 пациентов первичной локализацией был рак легкого.

Сравнивая эффективность 4 различных схем облучения — 30 Гр в 2-3 недели и 40 Гр в 3-4 недели, авторы не обнаружили существенных различий ни в частоте уменьшения неврологической симптоматики, ни в сроках наступления улучшения и степени выраженности.

Наибольшее число публикаций, свидетельствующих о высокой эффективности облучения при метастатическом поражении головного мозга, представлено при МРЛ.

Высокая чувствительность МРЛ к ионизирующему излучению, а также накопленный опыт по снижению частоты поражения головного мозга в 2,5-4 раза при использовании «профилактического» облучения головного мозга обусловили введение его во многие лечебные схемы.

При проведении профилактического облучения головного мозга (ПОГМ) многие авторы обычно применяют суммарные дозы 25-30 Гр за 10 фракций, но имеются работы, в которых указана необходимость подведения более высоких доз — до 40-45 Гр.

В результате рандомизированных испытаний создалось мнение, что ПОГМ уменьшало частоту метастазов в мозг, но не влияло на выживаемость и увеличивало число больных с серьезными неврологическими изменениями, которые связывали с лучевым методом. В течение последних лет роль и риск ПОГМ были частично разъяснены двумя крупномасштабными рандомизированными исследованиями и одним мета-анализом.

Эти исследования позволили сделать следующие комментарии:

• частота метастазов в мозг без профилактического облучения головного мозга увеличилась с увеличением времени наблюдения за больными и достигала 67 %;
• ПОГМ уменьшало частоту поражения мозга от 67 до 40 % при наблюдении за больными 2 года;
• за этот же срок не отмечено значительных неврологических повреждений от ПОГМ, оцененных по КТ или при неврологических исследованиях и наблюдении за больными;
• большинство больных имели неврологические нарушения перед началом профилактического облучения головного мозга;
• пациенты с полной регрессией первичной опухоли и ПОГМ имели увеличение выживаемости на 5,4 % при наблюдении 3 года.

Улучшение выживаемости отмечено у больных, у которых метастазы в мозг были единственным местом прогрессирования.

Несмотря на положительную оценку ПОГМ в настоящее время, ряд вопросов все еще остается нерешенным: оптимальный выбор времени проведения профилактического облучения головного мозга, суммарные дозы и возможные лучевые повреждения мозга через 5 лет.

Продолжаются поиски оптимальных режимов фракционирования и в лечении выявленных метастазов в головной мозг. Считается, что причинами недостаточной эффективности и рецидивов метастазов в большинстве случаев (50-75 %) являются низкие суммарные дозы, используемые при облучении всего головного мозга.

При анализе 631 больного МРЛ, которые лечились в Онкологическом научном центре с 1973 по 1987 гг., поражение головного мозга было отмечено у 171 больного (18 %).

Лучевая терапия была осуществлена у 96 (56 %) из 171 больного. Во всех случаях лечение начинали с облучения всего мозга до суммарных изоэффективных доз 36-40 Гр, в дальнейшем подводили дозы к отдельным очагам, не превышая 56-60 Гр. Средняя продолжительность жизни от дня установления метастазов у 96 пациентов с облучением головного мозга составила 30,3 нед, 6 мес прожили 45,0±4,5 %, год — 13,5 %.

Без облучения 75 больных жили в среднем 14 нед, 6 мес — 13,0±4,0 %, год — 4 % больных.

Впервые в нашей стране мы разработали и изучили эффективность ПОГМ, преимущественно у больных с локализованной стадией процесса и ответивших положительно на первичное лечение. Данный вид лечения был использован у 47 больных.

Проводилось облучение всего головного мозга с 2 встречных боковых полей, с экранировкой лицевой части черепа. Разовые дозы были 2-2,5-3 Гр, суммарные в пределах 36-40 Гр. ПОГМ достоверно уменьшило частоту интракраниальных метастазов в 2,5 раза.

Постлучевые реакции были изучены у 41 больного в сроки 6-312 недель, с медианой 52 недели. В указанные сроки у 7 (17 %) больных появились неврологические симптомы, которые после объективного обследования и исключения метастазов расценены как постлучевые энцефалопатии.

Основными симптомами были периодически возникающие головные боли, головокружение, шаткость походки, иногда нарушение сна, ухудшение памяти, аппетита, раздражительность. Очаговая симптоматика, как правило, отсутствовала.

Энцефалопатии возникали преимущественно после облучения мозга ежедневными дозами 3 Гр, 10 фракций.

В последние годы вопрос о совместном действии лекарственного и лучевого метода у больных мелкоклеточном ракок легкого решается не только для первичной опухоли, но и относительно отдаленных метастазов, особенно внутримозговых.

Первые имеющиеся сведения об эффективности одной химиотерапии (XT) были зачастую противоречивы. Использование винкристина, метотрексата, производных нитрозомочевины и препаратов платины способствовало достижению ремиссии у части больных.

К тому же такие препараты, как винбластин, фторурацил, циклофосфамид, блеомицин, цисплатин, митоксантрон и этопозид, обнаруживались в метастатической опухолевой ткани в достаточно высокой концентрации, тогда как их содержание в окружающих нормальных тканях было минимальным.

Этот факт позволил предположить, что опухоль каким-то образом позволяет «обходить» гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), возможно путем неоваскуляризации. При изучении конкретных препаратов стало ясно, что чувствительность опухоли к препарату так же важна, как и его способность проникать в ткани мозга.

Современные схемы лечения метастазов в головной мозг при раке легкого включают оба метода, т.к. показаны лучшая эффективность и годичная выживаемость как больных МРЛ, так и НМРЛ.

В настоящее время представлены обнадеживающие данные о совместном использовании облучения мозга и приема темодала при НМРЛ. В исследовании 103 пациента с немелкоклеточном раке легкого и метастазами в головной мозг были рандомизированы на 2 группы.

В первой 51 больной получили только ЛТ, во второй — 52 одновременно принимали темодал. Объективный эффект и медиана выживаемости составили 27,5 %, 4,3 мес и 48 %, 7,9 мес соответственно.

Одним из опасных симптомов при интракраниальных метастазах является выраженный отек вещества мозга, причина которого обусловлена повышением проницаемости сосудов с последующим выходом жидкости в межклеточное пространство белого вещества. Для восстановления тонуса сосудов головного мозга и уменьшения их проницаемости используются кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон.

Kofrnan с соавт. (1957) одним из первых описал благоприятный эффект кортикостероидов у 22 больных первичными и вторичными опухолями мозга при приеме внутрь или внутривенно с улучшением неврологической симптоматики у 14 (63,6 %).

В других исследованиях после приема кортикостероидов было получено быстрое уменьшение признаков повышенного внутричерепного давления у 70-80 % больных.

Эффект обычно проявлялся в течение 12-18 часов и достигал максимума в течение 4 дней. Симптоматическое улучшение сопровождалось увеличением церебрального кровотока и ангиографическими признаками снижения отека вокруг опухоли. Более выраженный эффект отмечался у больных с общемозговой симптоматикой при распространенном отеке мозга и признаках вклинения. При этом у таких больных кортикостероиды могут спасти жизнь.

Дексаметазон предпочтительнее преднизона и метилпреднизолона из-за его низкой минералкортикоидной активности, пролонгированного действия и быстрого эффекта.

На основании эмпирических данных чаще всего применяется дексаметазон в дозах 10-16 мг/день, но при отсутствии эффекта доза может быть повышена. В идеальном случае только больные, ответившие на кортикостероиды, могут продолжать их прием длительное время.

После исчезновения или смягчения клинических симптомов назначается поддерживающая доза дексаметазона 2-4 мг/сут. Важно поддерживать уровень доз по возможности наименьшим, т.к. потенциальными побочными эффектами являются инфекционные осложнения, гипергликемия, системные отеки, кушингоподобное состояние, диспепсия, увеличение веса, миопатия, остеопороз и различные неврологические симптомы.


Продолжительность жизни больных при использовании кортикостероидов увеличивается в среднем на один месяц.

После оценки эффекта кортикостероидов, общего состояния больного (индекс Карновского в процентах или в баллах ВОЗ) планируется лучевая или химиолучевая терапия головного мозга.

Мы продолжили исследования эффективности лечения метастаз головного мозга (МГМ) не только при мелкоклеточном раке легкого, но и при НМРЛ. Проведен детальный анализ 276 больных раком легкого, которым проводилось лечение МГМ в период с января 1980 по июнь 2003 г. 135 больных имели МРЛ, 141 — НМРЛ, медиана возраста в общей группе составила 56,3 года (33,3-84,8), мужчин было 239 (86,6 %), женщин — 37.

У всех больных МРЛ первичный диагноз был верифицирован морфологически. По гистологии первичной опухоли больных немелкоклеточным рака легкого распределились следующим образом: плоскоклеточный рак выявлен у 38 (26,8 %), аденокарцинома — у 58 (40,8 %), из них 21 женщина, недифференцированный рак — у 9 (6,3 %), прочие редкие формы рака — в 15 случаях (10,6 %), клетки рака — в 10 (7 %). У 13 (9,2 %) пациентов сведений о морфологии первичной опухоли не было получено, из них в 12 случаях первичное обследование проводилось в других учреждениях.

Состояние 185 больных на момент выявления метастаза головного мозга было оценено по шкале Карновского (КИ) показателями 70 % и выше, т.е. данные пациенты имели минимальные или умеренные симптомы заболевания, были активными или способными заботиться о себе.

У 89 (32,2 %) больных по КТ/МРТ головного мозга был один очаг, у 104 (37,7 %) — 2 или 3 и множественные очаги — у 82 (29,7 %).

Размеры метастазов были с медианой 3,2 см при НМРЛ и 2 см при МРЛ. Осложненные формы по КТ/МРТ отмечены в 59-51 % случаев (рис. 1, 2).

klrl_r10a.jpg
Рис. 1. Компьютерная томография (снимок) — одиночный метастаз в лобной доле головного мозга

klrl_r10b.jpg
Рис. 2. Компьютерная томография (снимок) — два метастаза, один в теменной доле, второй с распадом, в виде кисты, в височной доле головного мозга

Осложненными МГМ считали случаи с наличием распада в очагах, выраженного отека, смещения срединных структур, кровоизлияния.

Неврологические симптомы имели подавляющее число больных с меньшими показателями при мелкоклеточном раке легкого, что связано с более ранней, доклинической диагностикой метастазов.

На момент диагностики МГМ отмечены высокие цифры наличия первичной опухоли (без лечения, остаточная или рецидивная) как при мелкоклеточном раке легкого (76,3 %), так и при НМРЛ (81,6 %). Экстракраниальные метастазы (ЭМ) отмечены в 50-53 % случаев, с высокими показателями поражения висцеральных органов (61 % — при немелкоклеточном раке легкого и 78 % — при МРЛ).

К висцеральным отнесены метастазы в легкие, печень, надпочечники, прочие. По сочетанию показателей наличия или отсутствия первичной опухоли и ЭМ (активность опухолевого процесса) все больные с метастазом головного мозга распределились в 3 группы.

Активность опухолевого процесса является основой для определения прогностических классов, которые влияют на выбор тактики лечения и выживаемость больных с метастазами в головной мозг. Высокая активность опухоли (первичная опухоль есть, ЭМ есть) отмечалась у 43,3 % и 46,7 % больных НМРЛ и МРЛ, а низкая (первичная опухоль излечена, ЭМ нет) у 10 и 16,3% соответственно.

На момент диагностики МГМ 27 (9,4 %) больных с КИ>70 %, с излеченной первичной опухолью, без экстракраниальных метастазов отнесены к «хорошему» прогностическому классу (ПК I), 38 (13,7 %) пациентов с КИ 70 %, с неизлеченной первичной опухолью и другими ЭМ — к неблагоприятному (ПК III).

Остальные 211 (76,4 %) пациентов с различными сочетаниями этих признаков выделены в промежуточный класс (ПК II).

Все больные, имеющие неврологические симптомы, получали дегидратационную терапию (ДГТ), состоящую из глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон), мочегонных, осмодиуретиков, антиконвульсантов.

Ответ на ДГТ до начала лучевой или химиолучевой терапии был оценен у 206 больных раком легкого. Повторно динамику неврологических симптомов определяли в процессе или после окончания специфического лечения. Положительный ответ на ДГТ до лечения отмечался у 91 больного из 113 (80,5 %) при НМРЛ и у 62 из 93 (66,7 %) — при мелкоклеточном раке легкого.

Всем больным с МГМ планировалась лучевая терапия в самостоятельном варианте или в комбинации с другими методами (табл. 14). Как следует из таблицы, при МРЛ в 2 раза чаще использовалась химиолучевая терапия, чем при немелкоклеточном раке легкого (67 против 36 %), но практически не использовалось хирургическое удаление метастазов. При всех схемах лечения суммарные очаговые были аналогичны (медианы 40-45 Гр).

Однако колебания суммарной дозы радиации (СОД) показывают, что у части больных суммарные дозы были минимальными, т.е. лечение прекращалось раньше запланированного срока.

Причинами перерывов в лечении или его прекращения являлись смерть больных во время проведения лучевой или химиолучевой терапии, отказ больных или родственников от продолжения лечения, ухудшение общего состояния и/или неврологического статуса.

Таблица 14. Методы лечения метастаза головного мозга, СОД (колебания и медианы — Гр)

Группы больных Операция XT, ЛТ ХЛТ
Лучевая терапия
НМРЛ 10 (7,1%)
16-58 Гр
44,5 Гр

19 (13,5%)

3-58 Гр

42 Гр

32 (22,7%)
22-60 Гр
44 Гр

80 (57,4%)

4-76 Гр

40 Гр

МРЛ

2 (1,5%)

19 Гр

37 Гр

49 (36,3%)
14-76 Гр
38 Гр
42 (31,1%)
19-62 Гр
40 Гр

42 (31,1%)

6-67 Гр

42 Гр


Больным проводилось облучение всего головного мозга (рис. 3а, б) и при одиночных метастазах — локально очага (рис. 4а, б). Выбор полей для локального облучения осуществлялся на симуляторе с учетом диагностических КТ/МР-снимков, с последующим уточнением границ на компьютерном томографе. Особое внимание уделялось сохранению постоянного положения головы, в последние несколько лет для фиксации использовались специальные маски.

klrl_rch3.jpg
Рис. 3. Метод облучения всего головного мозга
а — распределение доз на поперечном срезе при лучевой терапии всего мозга (1' - метастаз); б — схема экранировки лицевой част и черепа при облучении всего головного мозга

klrl_rch4.jpg
Рис. 4. Локальное облучение метастаза
а — локальное облучение метастаза подвижным методом (поперечный срез на уровне метастаза); б — локальное облучение метастаза статическим методом, с двух полей под углом 90 (поперечный срез на уровне метастаза)

Эффект лечения определялся по динамике неврологических симптомов при контрольных КТ-исследованиях после окончания лечения и с учетом общей выживаемости.

На 01.12.2003 г. умерло 213 (79,8 %) человек. Медиана выживаемости во всей группе составила 6,6 мес, 1 год прожили 24,4 %, 2 года — 7,2 % больных. Высокодостоверные различия по выживаемости отмечены в группах прогноза. При ПК I (хороший класс) медиана была 10,5 мес, 1 год — 46,8 %, 2 года — 37,4 %, при ПК II — 7,1 мес, 24,3 % и 3,9 % и при ПК III (плохой класс) — 4,7 мес, 7,3% и 0%.

На основании представленного анализа можно сделать вывод, что выживаемость больных с метастазами рака легкого не отличается при различных морфологических формах. Тактика лечения больных с МГМ должна определяться и оцениваться с учетом групп прогноза.

В.A. Горбунова, А.Ф. Маренич, 3.П. Михина, О.В. Извекова
Похожие статьи
показать еще
 
Категории