Раздел медицины:
Онкология

Хирургическое лечение и иммунотерапия немелкоклеточного рака легкого

1378 0
Рассматривая проблему комбинированного лечения рака легкого, нельзя не затронуть вопрос об иммунологических исследованиях, поскольку иммуностимуляция и иммунотерапия вскоре могут стать важными компонентами комплексного лечения.

К этому уже имеются серьезные предпосылки.

Иммунодепрессия у больных раком легкого

К настоящему времени доказана ассоциированная иммунодепрессия у больных раком легкого, получены данные о том, что показатели иммунной реактивности могут считаться достоверными факторами прогноза в отношении продолжительности жизни больных (Юдин М.Я., 1983).

Показано, что более 5 лет после радикальных операций прожили 21,1% больных со слабой исходной местной иммунной реактивностью, 48,9% — с умеренной и 62,5% — с выраженной (Di Paola М. et al., 1977).

Теоретической предпосылкой к использованию иммунологических воздействий в лечении больных раком легкого является угнетеннее всего клеточного иммунитета в дооперационном периоде. У больных раком легкого отмечаются Уменьшение количества Т-лимфоцитов и замедление кожных проб на гиперчувствительность.

Иммуносупрессия наиболее выражена у больных с распространенной опухолью. В любой стадии заболевания сохраненный иммунный ответ означает лучший прогноз для больного по сравнению с теми, у кого показатели иммунной реактивности низкие.

Хотя в настоящее время предложено много средств для повышения активности иммунитета больных раком легкого, они не дали ощутимого клинического эффекта.

Несмотря на иммунодепрессивное действие, которое оказывает операционная травма, удаление злокачественной опухоли легкого является единственным методом, при использовании которого можно надеяться на нормализацию иммунной реактивности в послеоперационном периоде. Имеются данные, что иммунотерапия может способствовать успеху в лечении, когда количество опухолевых клеток в организме не будет превышать 106 (Herberman R.B. et al., 1979).

В настоящее время иммунотерапия является актуальным разделом теоретической и клинической онкологии. От знаний о состоянии иммунных процессов при опухолевой болезни зависит возможность разработки методов современной коррекции предполагаемого дефекта иммунной системы организма.

Данные, полученные в экспериментах и клинике, свидетельствуют о важной роли иммунных процессов в противоопухолевой резистентности. Состояние иммунокомпетентности у больных раком легкого изучали на различных стадиях опухолевой прогрессии при разных методах лечения, а также выясняли важность учета иммунологических критериев для выработки индивидуального плана лечения и прогноза течения заболевания (Городилова В.В., 1973; Бабакова С.В. и др., 1981; Марьин Н.Д. и др., 1982).

Точно установлено, что при раке легкого значительно подавлен иммунный ответ организма (Holmes Е.С et al., 1986). Результаты проведенных исследований показывают, что у больных раком легкого в сыворотке имеются иммуносупрессивные факторы, подавляющие нормальную активность лимфоцитов. Поданным М. Nutsuma и соавт. (1981), активность лимфоцитов, находящихся внутри опухолевой ткани, также значительно снижена.

Эти сведения проливают свет на тот факт, что опухоль легкого с интенсивной инфильтрацией лимфоидных элементов увеличивается в размерах на фоне активных лимфоцитов в периферической крови. Точная причина снижения активности лимфоцитов, находящихся в опухоли, неясна.

Имеется множество данных, свидетельствующих о сложных, взаимообусловливающих иммунологических отношениях между опухолью и организмом. И до тех пор, пока они не будут достаточно четко определены, роль иммунотерапии будет экспериментальной.

Существует четкая взаимосвязь между иммунокомпетентностью организма и эффективностью проводимого лечения. Это обусловливает необходимость использования дополнительных методов воздействия с целью повышения обшей иммунной сопротивляемости. В эксперименте разработаны методы активной (специфической и неспецифической) и пассивной (фактор переноса, иммунная РНК) иммунотерапии.

В зависимости от методики введения иммуномоделируюших препаратов она может быть системной и локальной, а по задачам — иммунореабилитацией, иммунопрофилактикой рецидива и метастазов после хирургического или комбинированного лечения. Целью иммунотерапии всех видов при раке легкого является ликвидация иммунодепрессии и стимуляция механизмов иммунной системы (Т, В), участвующих в комплексном иммунном ответе на развитие опухолевого процесса.

Активную иммунотерапию осуществляют путем специфической иммунизации аутологичной или аллогенной опухолью, гомогенизированной с парным адьювантом Фрейнда, а также частицами или экстрактами клеток.

Неспецифическую иммунизацию проводят посредством различных иммуностимулирующих адъювантов микроорганизмов и их субклеточных фракций, бактериальных эндотоксинов, полисахаридных препаратов, химически синтезированных средств, вирусных вакцин и продуктов взаимодействия вирус — опухолевая клетка, иммуностимуляторов дрожжевого происхождения, гормональных суспензий или экстрактов и т.д. Пассивная иммунотерапия включает серотерапию и адаптивную иммунотерапию.

Последнюю осуществляют посредством как целых иммунокомпетентных лимфоцитов, так и веществ, выделенных из них. Имеет место также локальная, или регионарная, иммунотерапия, которую проводят при помощи неоклассических антигенов и различных адъювантов, вводимых в опухоль и лимфатические пути (Fon G. et al., 1981; Matthay R. et al., 1981).

Специфическая активная иммунотерапия рака легкого находится в состоянии научной разработки и пока не имеет практического значения (Souter R. et al., 1981; Hollinshead A. et al., 1981, 1987). Принцип этого метода заключается в том, что ткань удаленной опухоли обрабатывают различными физическими и химическими средствами с целью подавления способности клеток к делению с сохранением их антигенной активности. В дальнейшем приготовленную вакцину вводят пациенту.

В большинстве рандомизированных исследований было установлено, что дополнительная иммунотерапия аутологичными или аллогенными опухолевыми клетками не способствует увеличению продолжительности жизни оперированных больных немелкоклеточным раком легкого I-II стадии (Hollinshead A. et al., 1987; Schulof R.S. et al., 1988). Только в публикациях H. Takita и соавт. (1985, 1991) приведены лучшие отдаленные результаты: более 5 лет прожили 63% больных, в то время как в контрольной группе — 33%.

В неспецифической иммунотерапии, проводимой при ракелегкого, наиболее широко применяют различные штаммы вакцины БЦЖ. В рандомизированном исследовании М. McKneally и соавт. (1981) осуществляли внутриплевральное введение БЦЖ после операции.

Вакцину в количестве 0,1 мг (1*107 живых микробных тел) вводили внутриплеврально на 3-5-й день после операции. Через 2 нед назначали изониазид по 100 мг 3 раза в день в течение 12 нед. Накожно БЦЖ (2,5*108 живых микробных тел) применяли через 1,2,3,6,12,18 и 24 мес. Больные находились под наблюдением в течение 1-2 лет.


Результаты иммунологических исследований, периодически проводимых у этих больных, показали, что в послеоперационном периоде восстанавливается активность клеточных реакций иммунитета и одновременно снижается уровень циркулирующих антител к опухолевому антигену. В тех случаях, когда БЦЖ-терапия не имела успеха, развитие рецидива и метастазов сопровождалось значительным подъемом уровня циркулирующих антител к опухолевому антигену.

Выявлены несущественные различия в выживаемости больных, которым проводили вакцинацию, и тех, кому она не была проведена. Одногодичная выживаемость невакцинированных больных раком легкого II стадии после операции составила 85,1%, тогда как все вакцинированные больные пережили этот срок, более 2 лет прожили 72,8 и 90,1% больных соответственно.

При III стадии заболевания более 1 года прожили 64,2% невакцинированных и 77,8% вакцинированных больных, а более 2 лет — 55,5 и 35,4% соответственно. При сравнении отдаленных результатов существенных различий в показателях выживаемости не отмечено.

При проведении иммунотерапии БЦЖ наблюдались следующие побочные Реакции: у большинства пациентов после внутриплеврального введения вакцины повышалась температура тела, которая нормализовалась в течение 1 недели, они жаловались на снижение аппетита и общее недомогание. Эти явления обычно ликвидировали с помощью симптоматической терапии. В крови изменений не выявлено. Иммунотерапия не влияла на частоту развития и характер послеоперационных осложнений.

Аналогичные данные об увеличении 1- и 2-годичной выживаемости приводят Р. Pouillart и соавт. (1976), R. Oldham и соавт. (1982) и A. Little и соавт. (1986), обычно при немелкоклеточном раке легкого I стадии. Большинство же исследователей не подтвердили результаты М. McKneally об эффективности иммунотерапии с использованием вакцины БЦЖ.

Рандомизированные исследования

Заслуживают внимания результаты рандомизированных исследований клинических наблюдений (914 больных), проведенные Lung Cancer Study Group и Ludwig Lung Cancer Study Group, в которых лишь частично воспроизведены результаты, ранее полученные М. McKneally: внутриплевральное введение вакцины БЦЖ способствует снижению частоты развития рецидива заболевания или увеличению длительности безрецидивного периода, но не увеличивает продолжительность жизни больных (Mountain С.F. et al., 1981, 1986).

Трудности в интерпретации результатов иммунотерапии вакциной БЦЖ, проводимой в рамках комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого, во многом обусловлены использованием ее различных агентов (живой, лиофилизированной, белковых ее фракций, MER-фракций), а также различиями в разных методиках приготовления вакцины и способах введения (подкожное, внутриплевральное, внутриопухолевое). Во многих исследованиях применяли исторический контроль, а при оценке результатов не всегда учитывали основные прогностические факторы.

В литературе представлен также опыт применения Corynebacterium parvum при хирургическом и консервативном противоопухолевом лечении больных раком легкого. Препарат оказался эффективным при внутриплевральном введении больным со специфическим раковым плевритом (Bjornsson S. et al., 1978; Miller J.W. et al., 1979).

Однако в большом рандомизированном исследовании, проведенном Ludwig Lung Cancer Study Group (1985), не выявлено преимуществ внутриплеврального введения препарата после операции (475 больных немелкоклеточным раком легкого I-II стадии) по сравнению с только хирургическим лечением. Только в одной публикации представлены лучшие отдаленные результаты при внутриплевральном введении препарата у 49 больных: более 5 лет прожили 52%, в то время как при хирургическом лечении — 20% (Woodzuf F М. et al., 1983).

В качестве неспецифической иммунотерапии больных немелкоклеточным раком легкого используют иммуномодулирующие препараты: левамизол, декарис, эргомизол, гормоны вилочковой железы, которые увеличивают число Т-клеток и их субпопуляций, усиливают антителообразование и активизируют функцию макрофагов.

Первые публикации, посвященные применению левамизола после операций, произведенных по поводу немелкоклеточного рака легкого, показали одинаковые отдаленные результаты при использовании как этого препарата, так и плацебо (Wright P. et al., 1978; Amery W. et al., 1979).

В дальнейших публикациях описан даже негативный эффект при использовании левамизола в исследованиях, проведенных Lung Cancer Study Group (Holmes E.C. et al., 1985) и Veterans Administration Lung Cancer Study Group (Davis S. et al., 1982).

В публикации R. Matthay (1984) отмечена эффективность левамизола у больных раком легкого с метастатическим поражением лимфатических узлов корня легкого (N1) и после паллиативных операций.

Таким образом, специфическая и неспецифическая иммунотерапия, проводимая в рамках комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого, до сих пор остается недостаточно изученной областью и вопрос о цецесообразности ее применения пока не решен.

При анализе данных литературы и собственных материалов создается впечатление, что рациональное зерно этого вида комбинированного лечения — его использование у больных с ограниченным опухолевым процессом без регионарных метастазов, в связи с чем можно предположить, что иммунотерапия при местнораспространенном раке легкого не оправдана. По-видимому, наши возможности влиять на иммунный ответ организма при раке легкого до сих пор весьма ограниченны.

Пока можно признать, что при хирургическом лечении больных немелкоклеточным раком легкого II-III стадии предпочтительна неоадьювантная и(или) адъювантная лучевая и химиотерапия. Тем не менее иммунотерапия, хотя и имеет в настоящее время ограниченное терапевтическое значение при резектабельном раке легкого, является интересной областью научных исследований.

В обозримом будущем наиболее перспективно использование неспецифической иммунотерапии, направленной на активацию общих защитных сил организма, в том числе и для борьбы с опухолью.

В последние годы появились публикации, посвященные изучению эффективности иммунотерапии с использованием интерлейкина-2, интерферона (IFN-a, lFN-p, IFN-a-2a, lFN-a-2p), опухоленекротизирующего фактора (TNF), или в сочетании с химиотерапией при распространенных формах мелкоклеточного и немелкоклеточного рака легкого (Krigel R et al., 1991; Jansen R.L. et al., 1992; Ardizzoni A. et al., 1993; Kimura H. et al., 1994; Pass H., 1996).

Полученные данные неоднозначные, но обнадеживающие и позволяют считать целесообразным дальнейшее изучение возможностей этого вида иммунотерапии в плане комбинированного лечения.

Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И.
Похожие статьи
  • Классификация TNM рака легкого

    В настоящее время общепринята Международная классификация рака лёгкого по системе TNM (2002). Т — первичная опухоль: ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли, наличие которой доказано только на основании выявления клеток рака в мокроте или смыве из бронхов; рентгенологически и бро...

    Легкие - онкопульмонология
  • Периферический рак легкого

    Периферический рак лёгкого долгое время протекает без клинических симптомов и, как правило, распознаётся довольно поздно. Первые симптомы выявляют лишь тогда, когда опухоль начинает оказывать давление на рядом расположенные структуры и органы или прорастает их.

    Легкие - онкопульмонология
показать еще
 
Категории